本發(fā)明涉及肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑。本發(fā)明更具體地涉及提供增強(qiáng)透皮滲透的肝素鹽的先進(jìn)的局部制劑。
背景技術(shù)：
：淺靜脈血栓性靜脈炎(SVT)是由損傷靜脈產(chǎn)生的在皮膚表面以下的靜脈中血栓形成所引起的靜脈炎的病癥。它也由于使用靜脈導(dǎo)管插入術(shù)或外科手術(shù)引起。輸液相關(guān)的淺靜脈血栓性靜脈炎(SVT)在接受靜脈治療的住院患者中是常見的。這種局部血栓性靜脈炎增加患者的疼痛和痛苦，導(dǎo)致由于靜脈導(dǎo)管行頻繁更換以及治療局部靜脈血栓性靜脈炎的并發(fā)癥而增加的治療成本。(ArunB和SharmilaV.預(yù)防性局部肝素可以預(yù)防或延緩靜脈插管引起的淺表血栓性靜脈炎(Prophylactictopicalheparincanpreventorpostponeintravenouscannulainducedsuperficialthrombophlebitis).醫(yī)學(xué)假說(MedHypotheses)2010；74:857-858)。淺靜脈血栓性靜脈炎也可使靜脈曲張復(fù)雜化。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，這種并發(fā)癥的發(fā)生率在5.6％至44％的范圍內(nèi)。(KatzenschlagerR,UgurluogluA,HirschM.在患有淺表靜脈血栓形成的患者中脂質(zhì)體肝素spraygel與皮下低分子量肝素比較(Liposomalheparin-spraygelincomparisonwithsubcutaneouslowmolecularweightheparininpatientswithsuperficialvenousthrombosis).Arandomized,controlled,openmulticentrestudy,JKardiol2003；10(9):375-378)。肝素在SVT的治療中局部以及全身使用。它屬于抑制凝血的化合物和/或抑制血小板聚集的化合物的組。局部使用此些化合物是比全身遞送更方便的選擇。除了避免因全身遞送進(jìn)一步的并發(fā)癥，局部作用的抗凝血劑/抗血栓劑對減少血栓(血塊)的大小和疼痛/發(fā)炎有積極效果。局部肝素制劑也用于由于各種類型的外部損傷、易燃浸潤和靜脈潰瘍的靜脈曲張瘀傷的治療。(BelcaroG,CesaroneM,DugallM,FeragalliB,IppolitoE,CorsiM等人，肝素的局部制劑有效降低淺表靜脈血栓的癥狀：單中心、盲人觀測的、安慰劑控制的隨機(jī)研究(Topicalformulationofhepariniseffectiveinreducingthesymptomsofsuperficialvenousthrombosis:amonocenter,observer-blind,placebo-controlledrandomizedstudy).PanminervaMed2011；53(增刊1至第三期(Suppl.1toNo.3)):3-11)。肝素或其藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑可用于治療血栓性靜脈炎。這些制劑以粘性凝膠、觸變可噴霧凝膠、軟膏、乳膏形式或以脂質(zhì)體制劑的形式使用，其中該藥物并入磷脂雙層中。與低劑量的制劑相比，較高劑量的局部肝素制劑具有有利的治療效果。盡管在從已知的局部制劑的藥物的制劑不足皮膚滲透中使用高濃度的肝素鹽導(dǎo)致低水平的治療效果。這是從消退如與血栓性靜脈炎相關(guān)的疼痛和炎癥的癥狀所需要的較長時間是明顯的。肝素或其具有不同分子量的變體(如依諾肝素)或肝素鹽(如肝素鈉、肝素鈣或類肝素)的劑量以國際單位(IU)的形式提及。推薦使用強(qiáng)度范圍為50IU/gm至2500IU/gm的肝素的局部制劑。當(dāng)通過局部給藥途徑使用時，肝素或其鹽旨在提供淺表皮膚層以下的作用。為了提供足夠的治療益處，這些制劑通過皮膚吸收良好是必要的。多數(shù)以霜劑/膏劑/凝膠/脂質(zhì)體的形式施加到皮膚上的局部制劑不以需要的濃度提供從皮膚角質(zhì)層屏障的需要的滲透，因此，不是提供所需的治療益處，它們僅僅幾乎與安慰劑一樣工作。含有各種成分(例如，觸變性誘導(dǎo)劑)的制劑盡管要求提供可噴灑的制劑，它們導(dǎo)致在患處的表面上片狀膜的形成，這使得這種制劑對于患者是不能接受的且是美容上不舒服的。用于提供肝素或其鹽的局部制劑的常規(guī)方法包含使用脂狀油膩成分或聚合物或使其變粘和/或本質(zhì)上凝膠狀(高粘性)的其它成分，因此，需要足夠壓力用于將其應(yīng)用到患處上和/或?qū)е略谄つw表面上形成薄片狀或凝膠狀膜。一些制劑也要求有效的/細(xì)胞毒性組分如DMSO可進(jìn)一步刺激目標(biāo)區(qū)域的皮膚導(dǎo)致患者的不適感。肝素或其鹽的所有這些局部制劑使用高比例的水作為主要載體，而不考慮此類主要含水制劑對肝素的透皮滲透的影響。已采用各種方法以提供增強(qiáng)的滲透的不同的藥物活性劑，特別是極性活性劑如藥學(xué)活性劑的鹽。其中之一是通過配制乳液/微乳液的方法在油相中的親脂性滲透增強(qiáng)劑的摻入和在水相中的藥物的摻入。此外，采用各種乳化劑/表面活性劑通過在含水系統(tǒng)中形成膠束或通過在水(o/w)乳劑中制備油溶解高度親脂性成分。然而，此些乳液制劑，除非很好地配制，否則在本質(zhì)上是高度不穩(wěn)定的并且由于在存儲時聚結(jié)脂質(zhì)球?qū)е轮苿┑姆蔷鶆虻膭┝糠植级鴥A向于乳膏化?？刂圃诖祟愔苿┲蟹稚⑾嗟那虻拇笮∫源_保劑量均勻性和穩(wěn)定性同樣是重要的。這些乳液可以以不透明霜劑、洗劑或半透明制劑的形式提供。另一種方法是在制劑中摻入磷脂組分作為吞噬在溶解狀態(tài)的藥物以形成填充有藥物的水溶液的媒介物(被稱為脂質(zhì)體)的必要成分。然而，除了固有的穩(wěn)定性問題，此類系統(tǒng)的制劑是復(fù)雜的、非常費時且非復(fù)制的。另外，對制劑還建議使用主要含水系統(tǒng)，其強(qiáng)制使用以聚合物或表面活性劑或一種或多種滲透增強(qiáng)劑的形式的特定賦形劑。這些中沒有集中在改進(jìn)的載體系統(tǒng)，該系統(tǒng)本身即使在不存在如表面活性劑的成分或使用高比例的滲透增強(qiáng)劑的情況下也能夠提供最佳的透皮滲透。因此，存在對于能夠以治療有效量提供肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定的局部制劑未滿足的需要，所述治療有效量提供藥物的增強(qiáng)的滲透且同時提供具有皮膚表面上令人愉悅的感覺優(yōu)良的患者順應(yīng)性以及減少的不良反應(yīng)。WO02083086A1公開了用于治療皮膚和/或粘膜損傷(更具體灼燒相關(guān)損傷)的局部藥物制劑。這些制劑包含用于至少一種滲透壓糾正劑。WO2011138262公開了肝素和至少一種在水中羥基脂肪酸的聚氧化烯酯以及至少少一種醇或其混合物的局部溶液。EP0733357B1公開了一種用含有膠體硅酸鹽作為可由機(jī)械泵噴霧的凝膠化劑的凝膠狀稠度的觸變性局部制劑。US5958379公開了局部施用物質(zhì)的藥物組合物，其當(dāng)噴霧時在患處上在皮膚/粘膜粘膜表面上形成濃縮凝膠狀制劑，其中所述組合物含有在5重量％至40重量％的范圍內(nèi)的(一或多種)易揮發(fā)醇和在50重量％至90重量％的范圍內(nèi)的水。US2002032171公開了在載體中治療劑的藥物組合物，其中載體由甘油三酯與至少兩種表面活性劑的組合形成，其中至少一種表面活性劑是親水的。當(dāng)用含水介質(zhì)稀釋時，這些制劑形成甘油三酯和表面活性劑的清晰的水性分散體。存在對于能夠使用最佳量的水對于需要量的藥物提供安全、穩(wěn)定、可重復(fù)的劑量形式的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑的需求，其同時提供增強(qiáng)透皮滲透并且易于施用導(dǎo)致更好地患者的依從性。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供當(dāng)在如淺靜脈血栓性靜脈炎(SVT)的病征中局部施用時具有優(yōu)良的透皮滲透性和增強(qiáng)的治療效果的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供以清晰的、非粘性的、可水洗的液體制劑形式的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定的局部制劑，其適于優(yōu)選以溶液或噴霧劑的形式施用并且其不會導(dǎo)致在施用于皮膚表面后形成片狀/凝膠狀膜。本發(fā)明的另一個目的是提供增強(qiáng)患者依從性和降低的不良影響的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑。本發(fā)明的另一目的是通過使用最佳量的水提供劑量范圍為50IU/ml至2500IU/ml的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的清晰的、透明的、可重復(fù)的局部制劑。本發(fā)明的均勻的局部制劑提供在均勻“易于吸收”組合物中的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽，其不要求從制劑的一個相位到其它相位的藥物分區(qū)，并提供該藥物通過皮膚的快速滲透。本發(fā)明提供了以清晰透明溶液的形式的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑，所述溶液不僅易于在患處施用，而且提供了藥物通過皮膚的快速和增強(qiáng)的滲透，而不在皮膚上留下任何粘性/凝膠狀或片狀的殘留物。技術(shù)實現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明的方面，提供肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑，其包含：50IU/ml至2500IU/ml的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽；小于或等于30％v/v的水；10％v/v至30％v/v的短鏈醇；以及水混溶性媒介物，所述水混溶性媒介物選自由丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇或其混合物組成的群組。附圖說明圖1：比較在第3天靜脈病變的長度圖2：在基線(a)和第3天(b)處靜脈病變的等級變化圖3：在第7天完全治愈的患者的比例圖4：患者(a)和醫(yī)師(b)對在本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)和市售肝素凝膠的整體評價具體實施方式本發(fā)明通過提供以具有先進(jìn)的載體系統(tǒng)的均勻的液體制劑的形式的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的局部制劑滿足上述和其它需要。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可能在先進(jìn)的載體系統(tǒng)中制備以50IU/ml至2500IU/ml量的肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的清晰透明制劑，其中藥物摻入包含最佳量的水與足夠量的水混溶性/非水性載體系統(tǒng)結(jié)合的制劑中且提供增強(qiáng)的藥物穿過皮膚的滲透。本發(fā)明的均勻制劑為清晰透明的溶液的形式，其與含有分散相諸如媒介物、膠束或觸變凝膠的具有乳油化或開裂的傾向的制劑相比在貯存時更穩(wěn)定。同時，本發(fā)明的制劑能夠提供需要劑量的藥物摻入制劑中的極好的滲透。按照本發(fā)明的制劑不但提供肝素鹽的穩(wěn)定的制劑，而且還出乎意料地導(dǎo)致了增強(qiáng)的透皮滲透，并由此提供藥物的治療效果的大幅改善。本發(fā)明的局部制劑以噴霧的形式使用的澄清均勻溶液的形式。在本發(fā)明的制劑中，藥物可以以均勻溶解狀態(tài)在均勻制劑中使用并且從制劑中吸收藥物是瞬時和可重復(fù)的。這些制劑有利地為清晰透明溶液的形式，其可易于應(yīng)用到患處，而不在皮膚表面上提供壓力或留下粘性/凝膠狀或片狀殘留物，并在同時導(dǎo)致當(dāng)與相對粘性的制劑如粘性凝膠、乳膏、軟膏等相比時提高的患者的順從性。在本發(fā)明中的制劑的需要的粘度不大于50mPa·s(當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時)。優(yōu)選地，本發(fā)明中的制劑的粘度在10mPa·s至50mPa·s的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，本發(fā)明的粘度是在25mPa·s至40mPa·s的范圍內(nèi)。出乎意料的是，本發(fā)明的制劑通過使用具有最佳量的水的先進(jìn)的載體系統(tǒng)和通過使用以當(dāng)局部應(yīng)用時安全的比例的成份的選擇提供上述和其它益處，并因此最小化不良反應(yīng)進(jìn)而是積極有利于患者的健康。根據(jù)本發(fā)明的制劑提供治療有效量的肝素鹽的劑量，所述治療有效量可引起期望的透皮滲透，并同時當(dāng)局部施用時是安全的。優(yōu)選地，肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的量為50IU/ml至2500IU/ml的范圍內(nèi)。最出人意料的是，本發(fā)明的制劑能夠通過使用最佳量的水與(一或多種)水混溶性載體組合做為主要媒介物提供量為50IU/ml至2500IU/ml的范圍內(nèi)的肝素鹽，另外提供增強(qiáng)的透皮滲透。按照本發(fā)明的制劑將最佳量的水與載體系統(tǒng)或增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮滲透的制劑的“基地”組合。優(yōu)選地，在本發(fā)明制劑中包含的水的量小于或等于30％v/v，并且更優(yōu)選地小于或等于25％v/v。在本發(fā)明的制劑中使用的水的量在制劑的2％v/v至30％v/v的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，在本發(fā)明的制劑中的水的量為制劑的2％v/v至25％v/v。在一個優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明的制劑中使用的水的量小于或等于制劑的10％v/v。根據(jù)本發(fā)明所使用的滲透增強(qiáng)劑是碳鏈長度范圍為C1至C5的短鏈醇或其混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑選自由乙醇、異丙醇及其類似物或其混合物組成的群組。本發(fā)明的制劑避免使用高比例的此類滲透增強(qiáng)劑，從而避免對皮膚的不良影響，如在醇的情況下皮膚脫水和刺激。本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑以制劑的10％v/v至30％v/v的范圍使用。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑以10％v/v至20％v/v的范圍使用。最優(yōu)選地，滲透增強(qiáng)劑以制劑的10％v/v的量使用。本發(fā)明的制劑使用一種或多種水混溶性媒介物作為局部制劑的主要媒介物。用于本發(fā)明的制劑的水混溶性媒介物可選自由丙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇、(例如PEG400、PEG600等)或其混合物組成的群組。對于本發(fā)明的局部制劑的所述媒介物以不小于制劑的45％v/v優(yōu)選不小于制劑的50％v/v的量包含。本發(fā)明的制劑使用的載體系統(tǒng)，其中所述水混溶性媒介物(可以是單組分或多組分的組合)的量以總是比在本發(fā)明的制劑中使用的水的比例更高的比率包含。在本發(fā)明的實施方案中的一個中，用于本發(fā)明的制劑的水混溶性媒介物是單獨的丙二醇或與甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇(例如PEG400、PEG600等)中的一種或多種的組合。優(yōu)選地，在本發(fā)明的制劑中使用的水混性媒介物包含丙二醇和甘油的組合。最優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑的水混溶性媒介物包括丙二醇和甘油的組合，其中甘油以制劑的10％v/v至20％v/v范圍的量使用。出乎意料地注意到，不同于本領(lǐng)域已知的制劑，使用此類載體系統(tǒng)與滲透增強(qiáng)劑的組合，本發(fā)明的制劑是高度穩(wěn)定的并且出乎意料地提供肝素鹽的增強(qiáng)的透皮滲透。本發(fā)明的制劑可進(jìn)一步包括附加的滲透增強(qiáng)劑。本發(fā)明制劑的附加的滲透增強(qiáng)劑可以選自本領(lǐng)域已知的滲透增強(qiáng)劑，如脂肪酸或脂肪酸衍生物、表面活性劑(陰離子、陽離子或非離子表面活性劑)、氮酮(如Lauracapram)、酰胺(如尿素和其衍生物)、酯(如醋酸乙酯、水楊酸辛酯)、醚(如二甲基異山梨酯)、膽鹽(如脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c或甘膽酸鈉)、多元醇或乙二醇衍生物(如二丙二醇，二甘醇的單乙醚)或絡(luò)合物形成劑(如環(huán)糊精或其衍生物)等的非限制性群組。所述附加的滲透增強(qiáng)劑可以以制劑的0％v/v至30％v/v的量使用。另外，本發(fā)明的制劑可以包含本領(lǐng)域中已知的成分以以進(jìn)一步改善或影響本發(fā)明的局部制劑的可接受性/穩(wěn)定性。本領(lǐng)域已知的此些成分可以選自(但不限于)包含防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、保濕劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或香料或其混合物的群組。據(jù)觀察，相比于包含相對較低量的水作為主要載體和非極性溶劑例如丙二醇的比較制劑，本發(fā)明的制劑提供肝素鹽的優(yōu)異滲透。另外，當(dāng)與可以在市場上獲得的制劑(凝膠200IU)相比時，本發(fā)明的制劑還提供肝素鹽的增強(qiáng)滲透。以清晰透明溶液的形式的本發(fā)明的制劑的非限制性實例如下文提供。實施例1成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10％v/v水3.5％v/v丙二醇Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為23mPa·s。實施例2成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10％v/v水3.5％v/vPEG40030％v/v丙二醇Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為35mPa·s。實施例3當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為30mPa·s。實施例4成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10.0％v/v水3.5％v/v甘油10％v/v丙二醇Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為32mPa·s。實施例5成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10.0％v/v水12.5％v/v甘油10％v/vPEG400Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為47.76mPa·s。實施例6成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10.0％v/v水20％v/v甘油10％v/vPEG400Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為37.45mPa·s。實施例7成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10.0％v/v水3.5％v/v甘油15％v/v丙二醇Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為35mPa·s。實施例8成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇12.5％v/v水16％v/v卡必醇3％甘油20％v/vPEG400Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為20mPa·s。實施例9成分量肝素鈉1000IU/ml乙醇10.0％v/v水25％v/v甘油10％v/vPEG400Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為34.3mPa·s。實施例10當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為27mPa·s。實施例11成分量肝素鈉2500IU/ml乙醇10.0％v/v水20.0％v/v吐溫800.5％v/v甘油20％v/v丙二醇Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為21mPa·s。實施例12成分量肝素鈉2500IU/ml乙醇15％v/v水25.0％v/v甘油15％v/vPEG40020％v/v四氫呋喃聚乙二醇醚Qs至100％當(dāng)通過使用奧斯特瓦爾德粘度計在25℃下測量時制劑的粘度為30mPa·s。本發(fā)明的制劑的粘度在10mPa·s至50mPa·s的所需范圍內(nèi)，并且制劑的pH被維持近中性類似于皮膚表面的生理pH(pH為6至7)，以避免對皮膚的任何刺激。若需要，為了保持制劑的pH在所需范圍內(nèi)，本領(lǐng)域已知的pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑也可以包含在制劑中。本發(fā)明的制劑被發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定儲存持續(xù)制劑的完整的保質(zhì)期的時間。上文詳述的本發(fā)明的非限制性實施例可以通過本領(lǐng)域已知的制劑方法制備。用來制備本發(fā)明的制劑的方法步驟的概要：1.所需量的肝素鹽和其它親水性賦形劑(若使用)溶解于水中。2.由步驟1得到的溶液與水混溶性載體系統(tǒng)的一部分混合。3.疏水組分如防腐劑等(若使用)被溶解于本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑中。4.由上述步驟2得到的溶液與由上述步驟3得到的溶液混合。5.輔助成分如pH調(diào)節(jié)劑(若存在)加入到在上述步驟4處獲得的混合物。6.制劑的最終體積使用足夠量的水混溶性載體系統(tǒng)制成。另外，為了研究在本發(fā)明的制劑中使用的水的比例的變化的影響，并將本發(fā)明的制劑與含有高于水混溶性媒介物的比例的水的制劑進(jìn)行比較，制備具有以下配方的制劑并且測試肝素鹽的體外透皮滲透。表1：用于體外透皮滲透研究的制劑：通過Franz-擴(kuò)散研究比較本發(fā)明的制劑(實施例13、實施例14、實施例15)與比較制劑(實施例16、實施例17、實施例18)以及在市場上可獲得的制劑(Thrombophob凝膠，Zydus)的肝素鹽的體外透皮滲透。裝置：Franz擴(kuò)散池組件(PermeGear，USA)，其包含六站插槽攪拌器和具有9mm內(nèi)徑的受體室、5ml容積的受體室和0.64cm2的膜表面積的規(guī)格的黑色陽極電鍍鋁池支架，用于本研究。滲透性研究：用置于Franz擴(kuò)散池的滲出和接收室之間的尼龍膜進(jìn)行滲透研究。HPLC級水填充在接收室中，并在整個實驗過程中使用內(nèi)置磁力攪拌器以500rpm連續(xù)攪拌。在接收室中HPLC級水的溫度通過在夾套中圍繞其的循環(huán)水保持在37℃。在接收室中的HPLC級水的溫度達(dá)到平衡狀態(tài)(37℃)之后，如下表給出的測定量的肝素制劑被重復(fù)安置在滲出室中。在高達(dá)6小時的預(yù)定間隔處將樣品(0.5ml等分試樣)從接收室的取樣口取回。緊接在采樣后，保持在37℃的相等體積的HPLC級水用來替換接收室的容積損失。通過HPLC在24小時內(nèi)分析采樣收集的樣品。結(jié)果：隨著時間測定在接收室中的肝素鹽的水平，平均值(n＝2)用來確定如下表(表2)中提到的通量、滲透系數(shù)及其它參數(shù)：表2：體外滲透性結(jié)果Franz擴(kuò)散研究的結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明的制劑與使用相對較高量的水的制劑(實施例16、實施例17、實施例18)相比，肝素鈉的滲透(通量)明顯更高。出乎意料的是，當(dāng)在肝素鈉的局部制劑中使用的水的量超范圍增加時，肝素鈉的滲透顯著減少。這從本發(fā)明的制劑(實施例13至15)的肝素鈉的滲透顯著高于使用水作為主要載體系統(tǒng)的市售的肝素鈉制劑(Thrombophob凝膠)的事實進(jìn)一步確定。為了驗證體外研究的上述結(jié)果，進(jìn)行隨機(jī)、開放標(biāo)記、比較臨床研究以比較本發(fā)明的局部溶液(實施例13)與可在市場上獲得的肝素凝膠制劑(Thrombophob凝膠)的安全性和的功效，用于后輸注淺血栓性靜脈炎的管理。這項前瞻性、隨機(jī)、兩臂、開放標(biāo)簽、主動控制的III期臨床研究在印度各地的六個不同的醫(yī)院進(jìn)行。年齡18歲至60歲性別不限，有根據(jù)按照由皇家護(hù)理學(xué)院第IV期治療論壇(2003年7月)(RoyalCollegeofNursingIVTherapyForumJuly2003)的“輸液治療標(biāo)準(zhǔn)(StandardsforInfusionTherapy)”的靜脈炎等級的早期2級至4級靜脈炎(淺表血栓性靜脈炎的中期或晚期)的患者被列入研究。共202例患者被登記并隨機(jī)分為接收本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)(n＝100)或肝素凝膠(n＝102)。該研究以足以每日3次(早上、中午和晚上)涂覆靜脈炎病變部位直到治愈或最多連續(xù)7天的量施用。主要療效終點為，在第3天靜脈病變的長度變化，在第3天病變的等級，在第3天以及第7天患者完全治愈的比例變化；而次要療效終點包括在第3天局部癥狀，并在研究結(jié)束時通過患者和研究者的整體評價。安全終點包括用研究治療的局部或全身不良事件的發(fā)生。使用預(yù)校準(zhǔn)不銹鋼尺在毫米水平上測量靜脈病變的長度，并且使用靜脈炎量表在研究開始之前(基線)和在治療開始之后第三天指出病變的等級。靜脈炎量表評估在如下詳述的5級等級：(見表3)表3：按照輸液治療標(biāo)準(zhǔn)的靜脈炎量表根據(jù)這個量表，在第3天和第7天指出完全治愈的患者的比例(按照靜脈炎量表為0級)。根據(jù)4點嚴(yán)重程度量表(0-無、1-輕微、2-中度、3-嚴(yán)重)分別在基線和第3天評價局部癥狀如疼痛、壓痛、紅腫、升高的局部溫度和靜脈硬結(jié)。從總共202例患者中獲得數(shù)據(jù)并且經(jīng)受統(tǒng)計分析?？稍趦蓚€處理組之間比較人口統(tǒng)計學(xué)(年齡、性別、身高和體重)和基線特征(平均靜脈病變的長度、局部癥狀和靜脈炎的等級)(表4)。所有參加試驗的患者對上肢上患有單邊淺血栓性靜脈炎。表4：人口統(tǒng)計和基線特征主要療效終點：1.靜脈病變的長度變化：與用肝素凝膠治療的患者相比，在用第3天在本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)治療的患者中觀察到從基線靜脈病變的長度顯著較高的減小比(p＝0.0144)。(見圖1)2.靜脈病變的等級變化：在基線處靜脈病變的等級在兩個治療組之間是可比的(p＝0.7634)，然而，與肝素凝膠相比，在用本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)治療的患者中報告了具有2級和3級的患者的百分比顯著降低(p＝0.0133)(見圖2(a)及圖2(b))。3.完全治愈的患者的比例：在本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)的治療組中，90％的患者在第7天實現(xiàn)了病變完整消失，這顯著高于用肝素凝膠治療的患者的65.7％。(p<0.00001)(圖3)次要療效終點：1.從基線的局部癥狀的變化：可在兩個治療組中在基線處比較局部癥狀。與肝素凝膠相比，在用本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)治療的患者中存在與基線相比壓痛的顯著下降和升高的局部溫度(表5)。表5：在局部癥狀的變化從基線得分在第3天2.患者和醫(yī)師的整體評價在大多數(shù)情況下，本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)被患者(P<0.00001)和醫(yī)師(P<0.00001)評為極好–好(參見圖4(a)和圖4(b))。安全端點：在研究期間沒有報告/觀察任何預(yù)期的或意外的局部以及全身不良反應(yīng)事件的情況。在研究期間沒有發(fā)現(xiàn)任何重要數(shù)據(jù)以及體檢異常的情況。討論：該研究顯示，本發(fā)明的制劑被發(fā)現(xiàn)當(dāng)所述制劑顯著減少靜脈病變的長度時比肝素凝膠更有效。本發(fā)明制劑還被發(fā)現(xiàn)在治愈方面有極好的臨床反應(yīng)，如與用肝素凝膠治療的患者的65.7％相比，高達(dá)90％的患者經(jīng)歷病癥和局部癥狀的完全消失。這些有利的結(jié)果可以歸因于通過本發(fā)明的制劑所取得的肝素通過皮膚的較高滲透。另外，與肝素凝膠相比，更多數(shù)目的用本發(fā)明的制劑治療的患者經(jīng)歷從基線靜脈炎關(guān)于靜脈病變的等級顯著更好的改善。在我們的研究中，沒有記錄任何不良事件的情況，這表明當(dāng)提高肝素通過本發(fā)明的快速滲透溶液的功效時，患者的安全性未被損壞。根據(jù)兩項研究藥物的總體療效和安全性，患者和研究者總體評價是朝著比肝素凝膠更為有利的本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)。此外，具有類似的安全性的肝素的效力更大的改善可促進(jìn)本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)的更高性能。結(jié)論：本發(fā)明的肝素制劑(實施例13)被發(fā)現(xiàn)比市售的肝素凝膠在治療具有類似的安全性的后輸注淺血栓性靜脈炎更有效。免提使用本發(fā)明的肝素制劑(例如13)將有利于應(yīng)用的方便性并且提高患者以及護(hù)理人員的依從性。因此，本發(fā)明的肝素制劑(例如13)可為在后輸注淺血栓性靜脈炎的管理中更好更方便的選擇。臨床研究的結(jié)果表明本發(fā)明的制劑通過角質(zhì)層提供快速且全面的滲透以在下層組織中輸送更高量肝素鈉。這些制劑實現(xiàn)以最小的全身性暴露的較高滲透。本發(fā)明的制劑對于輸液相關(guān)血栓性靜脈炎的管理是安全和有效的。本發(fā)明的制劑在患處提供更好改善的疼痛以及病癥大小和等級的減少。此外，該制劑可以提供在計量劑量噴霧容器中，這方便使用，從而進(jìn)一步改善了患者依從性。在上述公開內(nèi)容中，應(yīng)該理解，諸如“一(a)”、“一(an)”、“該(the)”等術(shù)語是方便使用的詞語，并不被理解為限制術(shù)語。雖然已經(jīng)相當(dāng)詳細(xì)地參照其某些優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明，但是其他形式也是可能的。此外，應(yīng)當(dāng)理解的是，圖示是用于描述本發(fā)明的示例性實施方案的目的且其不限制本發(fā)明的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3