本發(fā)明涉及一種復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊及其制備方法
背景技術(shù)：
：早泄(PE)是最常見的男性性功能障礙之一，發(fā)病率為21-33％，抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑能有效的治療PE。達(dá)泊西汀是一種新型的5-羥色胺再攝取抑制劑，能延長PE患者的射精時(shí)間。達(dá)泊西汀英文名Dapoxetine，分子式為C21H23NO，化學(xué)名為(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：達(dá)泊西汀的Tmax為1h，半衰期為1.4h，早泄治療劑。該藥吸收快，能快速的達(dá)到血藥濃度。陽痿(ED)是常見危害成年男性身心健康的常見疾病之一，西地那非是應(yīng)用最廣泛的口服治療ED藥物。西地那非是一種選擇性的循環(huán)GMP特異的5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5)，通過提高一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管舒張的下游效應(yīng)來治療勃起功能性障礙。PDE5是在肺血管平滑肌和海綿體，以及在組織如血管和內(nèi)臟平滑肌和血小板中發(fā)現(xiàn)。PDE5能使cGMP水解為GMP，阻斷使陰莖勃起的NO-cGMP途徑。西地那非能夠防止cGMP的降解，從而加強(qiáng)性興奮的陰莖勃起反應(yīng)。西地那非，英文名Sildennafil，分子式為C22H30NO4S，化學(xué)名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3d]嘧啶-7-酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：西地那非的Tmax為1h，半衰期為3～4h。早泄治療劑達(dá)泊西汀和陽痿治療劑西地那非之間存在半衰期的差異，如果同時(shí)給藥，由于兩種藥物的Tmax相同，在服用初期的藥效發(fā)揮時(shí)間相同，但因?yàn)閮煞N藥物的半衰期不同，給藥后過一段時(shí)間藥效無法同時(shí)發(fā)揮，所以需要改進(jìn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊。復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊所述緩釋膠囊包含速釋顆粒和緩釋顆粒以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，緩釋顆粒包含藥理有效量的達(dá)泊西汀，速釋顆粒包含藥理有效量的西地那非，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括填充劑、粘合劑、崩解劑中一種或幾種。所述速釋顆粒含西地那非優(yōu)選為50mg。所述緩釋顆粒含達(dá)泊西汀優(yōu)選為60mg。所述填充劑優(yōu)選可壓性淀粉、糖醇類、微晶纖維素。所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、聚維酮。所述崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉。本發(fā)明的另一目的在于提供一種復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊的制備方法。本發(fā)明的復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊，由以下步驟制備得到：(1)西地那非速釋顆粒的制備：稱取處方量的西地那非和輔料分別粉碎過100目篩；混合均勻后，用10％的聚維酮溶液制成軟材，制粒，18目篩整粒，50～60℃干燥2～6小時(shí)，即得速釋顆粒備用。(2)達(dá)泊西汀緩釋顆粒制備：稱取處方量的達(dá)泊西汀和輔料分別粉碎過100目篩；混合均勻后，用10％的聚維酮溶液制成軟材，制粒，18目篩整粒，50～60℃干燥2～6小時(shí)，即得緩釋顆粒備用。(3)復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊的制備：分別測(cè)定西地那非速釋顆粒和達(dá)泊西汀緩釋顆粒中西地那非和達(dá)泊西汀的含量，按照每粒膠囊含西地那非50mg、達(dá)泊西汀60mg計(jì)算兩種顆粒在膠囊中的裝量和比例。按比例分別稱取兩種顆粒，置混合機(jī)中，混合均勻，按計(jì)算的裝量將混合顆粒轉(zhuǎn)入膠囊中，即得。按照本發(fā)明方法制成的復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊，其中達(dá)泊西汀有良好的緩釋效果；西地那非有良好的速釋效果。緩釋成分達(dá)泊西汀和速釋成分西地那非組成復(fù)方制劑，能夠有效的治療陽痿早泄。附圖說明圖1是根據(jù)表1中實(shí)施例1-3制造的膠囊中達(dá)泊西汀緩釋顆粒在0-380分鐘內(nèi)的釋放情況，通過曲線更加直觀地表現(xiàn)；圖2是根據(jù)表2中實(shí)施例1-3西地那非速釋顆粒在0-300分鐘內(nèi)的溶出情況，通過曲線更加直觀地表現(xiàn)。具體實(shí)施方式以下通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但是，這些實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制發(fā)明。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料和試驗(yàn)方法進(jìn)行具體描述。雖然試驗(yàn)中所用到的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此盡可能詳細(xì)描述。在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用的材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。實(shí)施例一：復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊的制備達(dá)泊西汀顆粒處方：鹽酸達(dá)泊西汀67.16g羥丙基甲基纖維素100g微晶纖維素30g乳糖37.84g聚維酮(10％的溶液)5g西地那非顆粒處方：枸櫞酸西地那非56.2g干淀粉15g微晶纖維素83.8g聚維酮(10％的溶液)5ga.達(dá)泊西汀緩釋顆粒的制備：稱取處方量的達(dá)泊西汀和輔料分別粉碎過100目篩；混合均勻后，用10％的聚維酮溶液制成軟材，制粒，18目篩整粒，50～60℃干燥2～6小時(shí)，即得緩釋顆粒備用。b.西地那非速釋顆粒的制備：稱取處方量的西地那非和輔料分別粉碎過100目篩；混合均勻后，用10％的聚維酮溶液制成軟材，制粒，18目篩整粒，50～60℃干燥2～6小時(shí)，即得速釋顆粒備用。c.膠囊填充復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊的制備：分別測(cè)定西地那非速釋顆粒和達(dá)泊西汀緩釋顆粒中西地那非和達(dá)泊西汀的含量，按照每粒膠囊含西地那非50mg、達(dá)泊西汀60mg計(jì)算兩種顆粒在膠囊中的裝量和比例。按比例分別稱取兩種顆粒，置混合機(jī)中，混合均勻，按計(jì)算的裝量將混合顆粒轉(zhuǎn)入膠囊中，即得。實(shí)施例二：復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊的制備達(dá)泊西汀顆粒處方：鹽酸達(dá)泊西汀67.16g羥丙基甲基纖維素80g乙基纖維素20g微晶纖維素30g乳糖37.84g聚維酮(10％的溶液)5g西地那非顆粒處方：枸櫞酸西地那非56.2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g微晶纖維素83.8g聚維酮(10％的溶液)5g參照本發(fā)明實(shí)施例1的配方和方法，不同的僅是改變了輔料的種類和含量。所得復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊中，每粒膠囊含西地那非50mg和達(dá)泊西汀60mg。實(shí)施例三：復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊的制備達(dá)泊西汀顆粒處方：鹽酸達(dá)泊西汀67.16g羥丙基甲基纖維素100g乙基纖維素20g微晶纖維素10g乳糖37.84g聚維酮(10％的溶液)5g西地那非顆粒處方：枸櫞酸西地那非56.2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g羧甲基淀粉鈉5g微晶纖維素83.8g聚維酮(10％的溶液)5g參照本發(fā)明實(shí)施例1的配方和方法，不同的僅是改變了輔料的種類和含量。所得復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊中，每粒膠囊含西地那非50mg和達(dá)泊西汀60mg。對(duì)各個(gè)實(shí)例制造的膠囊用轉(zhuǎn)籃法在0.1M鹽酸900ml內(nèi)旋轉(zhuǎn)50rpm進(jìn)行溶解。將各個(gè)時(shí)刻采集液用0.45μm薄膜濾器過濾后按照液相色譜法試驗(yàn)確認(rèn)各時(shí)刻的達(dá)泊西汀濃度后，用圖表顯示各個(gè)時(shí)刻的達(dá)泊西汀和西地那非的累計(jì)溶解量。實(shí)踐證明，本發(fā)明的復(fù)方西地那非達(dá)泊西汀緩釋膠囊，其中達(dá)泊西汀具有良好的緩釋效果；西地那非有良好的速釋效果。表1實(shí)施例1-3達(dá)泊西汀緩釋顆粒釋放度考察表時(shí)間(min)實(shí)施例1釋放度實(shí)施例2釋放度實(shí)施例3釋放度0000101087202218153039332845736858608481751009087831409390871809592892809896943801009997表2實(shí)施例1-3西地那非速釋顆粒溶出度考察表當(dāng)前第1頁1 2 3