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利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法

文檔序號(hào):3509607閱讀:412來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的降膽固醇藥物的方法,具體是一種是利 用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法。
背景技術(shù)
匹伐他汀鈣,是特開(kāi)平1-279866號(hào)公報(bào),EP304063,美國(guó)專(zhuān)利5011930中 公開(kāi)的作為降血脂藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑),匹伐他汀鈣是日本日產(chǎn)化學(xué)工 業(yè)株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā),并由日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社、興和株式會(huì)社和三共株式會(huì) 社,2003年7月在日本獲準(zhǔn)上市用于高膽固醇血癥的治療,商品名"LIVALOR", 制劑規(guī)格為1 mg和2 mg的薄膜包衣片。
匹伐他汀鈣是通過(guò)抑制膽固醇合成的限速酶即HMG-CoA還原酶,從而抑制肝 臟膽固醇的合成。匹伐他汀轉(zhuǎn)能促進(jìn)肝臟的LDL受體上調(diào),促進(jìn)LDL從血液攝入 到肝臟,導(dǎo)致血漿總膽固醇水平下降,同時(shí),通過(guò)持續(xù)地抑制在肝臟膽固醇的合 成,減少VLDL分泌到血液中,使血漿中甘油三酯水平下降。
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,匹伐他汀鈣具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 效應(yīng),作用與阿托伐他汀相似,而強(qiáng)于其他5種他汀類(lèi)藥物。匹他伐他汀鈣的安 全性和耐受性良好,該藥與AstraZeneca公司的另一種超級(jí)他汀——羅蘇伐他 汀將成為未來(lái)幾年內(nèi)引領(lǐng)他汀類(lèi)藥物市場(chǎng)的2種主要藥物,研制生產(chǎn)本品將帶來(lái) 顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
Murat Acemoglu等在Helvetica Chimica Acta, 2007, 90(6), 1069-1081 上發(fā)表的A New and Efficient Synthesis of the HMG-CoA Reductase Inhibitor Pravastatin (—種新型制備HMG-CoA還原酶抑制劑匹伐他汀鈣的有效方法),該 文中提出用3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酑與(-)-苯乙胺反應(yīng)制得手性試劑 (3S, 1, S)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-5-[(卜苯基乙基)氨基]-5-氧戊酸, 經(jīng)氯甲酸異丁酯活化羧酸,再引入韋伯胺,與甲基磷酸二甲酯縮合得到延長(zhǎng)碳鏈
的手性試劑,再與2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛縮合,酸性條件下脫除 羥基保護(hù)基,立體選擇性還原,氫氧化鈉水解,氯化鈣成鹽便得到單一對(duì)映體的 匹伐他汀鈣。該方法其不足在于手性拆分試劑較貴,而且手性拆分造成了另一 半構(gòu)型的浪費(fèi),從而導(dǎo)致合成匹伐他汀鈣的手性側(cè)鏈中間體價(jià)格昂貴,最終導(dǎo)致 產(chǎn)品成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供一種利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐 他汀l丐原料藥的方法,主要解決現(xiàn)有制備匹伐他汀鈣原料藥手性側(cè)鏈來(lái)源問(wèn)題。 在本發(fā)明中,使用催化量的手性催化劑(底物/催化劑最高可達(dá)到3000/1),通
過(guò)對(duì)非手性的酮進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化還原直接生成手性醇類(lèi)化合物(對(duì)映選擇性最
高可達(dá)到94.3%),實(shí)現(xiàn)了高效的手性增值。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的,本發(fā)明包括如下步驟
第一步,4-芐氧基乙酰乙酸乙酯I用手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化得到(3)-4-
芐氧基-3-羥基丁酸乙酯II。
所述手性催化劑,采用現(xiàn)有技術(shù)中的手性催化劑,比如Ru-SunPhos體系。 所述不對(duì)稱(chēng)氫化,其反應(yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、等醇類(lèi)溶劑,四氫呋
喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚等醚類(lèi)溶劑,乙酸乙酯、乙酸丁酯等
酯類(lèi)溶劑、苯、甲苯、正己垸、環(huán)己烷等烴類(lèi)溶劑。優(yōu)選甲醇、四氫呋喃或甲苯
中的一種。
所述不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中,手性催化劑的用量為0.01 0.03moP/。,反應(yīng)溫度 范圍為10 120 ° C。
第二步,(S)-4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯II經(jīng)Claisen酯縮合得到(S)-6-芐氧基-5-羥基-丁酰乙酸叔丁酯III;
所述的Claisen酯縮合是(S)-4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯II與013(!)01^在 堿的作用下發(fā)生的。
所述Claisen酯縮合所用的酯為CH3C00Me、 CH3C00Et、 CH3C00'Pr、 CHsCOO'Bu 、 CH3C00(Bu、 CH3C00C(CH3)2CH2Ph中的一種;所用到的堿為酰胺堿、烷基金屬或金 屬氫化物。例如,Na,S, KHMDS, LiHMDS, LDA, n-BuLi和NaH。反應(yīng)的溫度范
圍在-100 -20 ° C。
第三步,(S)-6-芐氧基-5-羥基-丁酰乙酸叔丁酯III經(jīng)1,3-不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)還 原反應(yīng)生成(3R, 5S)-6-節(jié)氧基-3, 5-二羥基己酸叔丁酯IV;
所述不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)還原反應(yīng)是在溶劑中和配體以及還原劑存在的條件下進(jìn)行 的。所用溶劑是一種醇和醚類(lèi)化和物按照體積比5%至99%的比例的混合溶劑。所 用的醇如甲醇、乙醇、丙醇,而所用的醚類(lèi)化和物包括但不限于乙醚、四氫呋喃、 丙醚、二氧六環(huán)等。所用配體為L(zhǎng)ewis酸,如ZnCl2、 ZnS04、 Ti(0R)4,或含硼化 和物,如BEt" BMe3、 BEt20Me、 B(0Me)3等。所有的還原劑為NaBH4或KBH4。
第四步,對(duì)(3R, 5S)-6-節(jié)氧基-3,5-二羥基己酸叔丁酯IV進(jìn)行羥基保護(hù)生 成(3R, 5S)-6-芐氧基-3, 5-二甲縮酮己酸叔丁酯V;
所述羥基保護(hù)用保護(hù)劑在鹵代垸烴溶劑中進(jìn)行,所用鹵代垸烴溶劑為 CH2C12、 CHC13或C1CH2CH2C1,所用保護(hù)劑為(CH3) 2C0(0Me) 2。
第五步,用金屬催化劑脫除(3R, 5S)-6-芐氧基-3,5-二甲縮酮己酸叔丁酯V 的芐基得到(3R, 5S) -6-羥基-3, 5-二甲縮酮己酸叔丁酯VI;
所述脫除用的金屬催化劑為質(zhì)量百分比為5%的Pd/C或10%的Pd/C,脫除在 溶劑中進(jìn)行,所用的溶劑是烷烴類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)或醇類(lèi),具體為正己垸、正戊烷、 石油醚、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一種或多種。
第六步,氧化(3R, 5S)-6-羥基-3, 5-二甲縮酮己酸叔丁酯VI得到2-[(4R, 6S)-6-甲?;?2, 2-二甲基-1, 3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯VII;
所述的氧化(3R, 5S)-6-羥基-3, 5-二甲縮酮己酸叔丁酯VI在氧化劑條件下 于溶劑中進(jìn)行反應(yīng),其中采用的氧化劑為PCC、 PDC、 Mn02、 KMn04、 NaI04、 Na2Cr207、 Se02、 Swern氧化試劑、Dess-Martin氧化試劑中的一種;采用的溶劑為鹵代烴、 醚類(lèi)或芳香族溶劑或其混合物,例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、 二甲氧基乙垸和甲苯,或其混合物;該反應(yīng)在-100 50 ° C溫度下進(jìn)行。
第七步,2-[(4R, 6S)-6-甲?;?2,2-二甲基-1,3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯 VII與氧化二苯基[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基]膦VIII反應(yīng)生成 2-K4R, 6S)-2, 2-二甲基-6-[(E)-2-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯 基)]-l, 3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX;
所述反應(yīng)使用的溶劑為乙腈、丙腈等腈類(lèi)溶劑,四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、 丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚醚類(lèi)溶劑,乙酸乙酯、乙酸叔丁酯等酯類(lèi)溶劑,苯、 甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷和石油醚等烴類(lèi)溶劑;該反應(yīng)在-90 40 ° C溫 度下進(jìn)行。
第八步,脫除2-{(4R, 6S)-2, 2-二甲基-6-[(E)-2-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯 基))-3-喹啉乙烯基)]-1, 3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX羥基保護(hù)成 (E)-7-[(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R, 5S)-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯 X;
第九步,將(E)-7-[(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R, 5S)-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯X用堿水解成鈣鹽,就得到匹伐他汀鈣XI。
本發(fā)明上述反應(yīng)的路線為:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Pravastatin Calcium
化學(xué)反應(yīng)式中R1、 R2為烷基或芐基,進(jìn)一步的,R1、 R2為C1 C8烷基或芐基。
本發(fā)明的有益效果是通過(guò)本發(fā)明的方法,可以有效解決原料藥匹伐他汀鈣 合成中的手性側(cè)鏈價(jià)格昂貴問(wèn)題,而且可以在相對(duì)比較溫和的條件下合成高光學(xué) 純度的匹伐他汀鈣(大于99%的非對(duì)映體過(guò)量)。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施,給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。
1. (S)-4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯以及手性催化劑的制備(以Su叩hos
為例,其它的可以類(lèi)似方法制備)。反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 9</formula>
操作步驟
Schlenk反應(yīng)管,抽烤三次,氮?dú)鈿夥障录尤隱RuCl2(p-Cymene)]2 (21.6mg, 35.3 umol, 1 eq)、 Su叩hos (56.1 mg, 77.0 umol, 2.2 eq),置換氮?dú)馊危?加入EtOH/CH2Cl2 (9 mL/3 tnU ,加熱至40 ° C反應(yīng)3. 5 h,抽干,得到橙色粉 末狀固體催化劑。
<formula>formula see original document page 9</formula>
150mL小燒杯中,氮?dú)鈿夥障录尤隝 (50.0g, 211.6畫(huà)1, leq)、 EtOH (80 mL)、 chiral catalyst (S/C = 3000),加入到高壓釜中,&置換三次,充上10 atm H2,加熱至80 ° C,反應(yīng)6 8 h。 TLC檢測(cè)(Rf 0. 5, PE/EA = 2/1)。反應(yīng) 結(jié)束,旋除EtOH,減壓蒸餾得到產(chǎn)品II (47 g, 93.2%),對(duì)映選擇性為94.3%。 NMR (CDC13, 400 MHz) S:丄26(t, ,7. 2Hz, 3H) , 2. 55(d, ,6.4 Hz, 2H), 2. 98(d, ,4. 4 Hz, 1H), 3. 47 3. 54 (m, 2H) , 4. 16(q,力7. 2 Hz, 2H) , 4. 21 4.28 (m, IH), 4.57(s, 2H) , 7. 29-7. 37 (m, 5H). 13C應(yīng)R (CDC13, 100 MHz) S: 172.3, 138.1, 128.7, 128.0, 127.9, 73.6, 73.4, 67.4, 60.9, 38.5, 14.4. 2. (S)-6-芐氧基-5-羥基-丁酰乙酸叔丁酯的制備
反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 10</formula>
操作步驟
250 mL三口燒瓶,抽烤三次,氮?dú)鈿夥障录尤際N(i-Pr)2 (16. 2 mL, 114.2 腿ol, 4eq)、 THF(60mL),冷卻至一IO ° C,滴力口 n—BuLi (45. 7 mL, 114.2,1, 4eq),滴畢,-10 0 ° C反應(yīng)20min。冷卻至-60 -50 ° C,滴加AcOBijt (15. 4 mL, 114. 2國(guó)1, 4eq)/THF (15mL),滴畢_60 -50° C反應(yīng)60min。在-78 ° C 下滴加II (6.8 g, 28.5 mmol, 1 eq)/THF (20 mL),滴畢_60 -50 ° C反應(yīng)2 h, -78 ° C下滴加AcOH (15 mL)/THF (15 mL)。加入^0 (50 mL),分液,旋除 THF,加入AcOEt (80 raL),分液,水層AcOEt (50 mLX2)萃取,合并有機(jī)層, 飽和NaCl洗滌,無(wú)水Na2S04干燥,旋干,柱層析,得產(chǎn)品III (8.0 g, 90%)。 'H NMR (CDCU 400 MHz) S: 1.46(s, 9H), 2. 80(AB—part of ABX system, 2H), 3.40(d, ,6Hz, 2H), 3.49( qui, 1H), 4.29(s, 1H) , 4.55(s, 2H), 7. 26-7. 35(m, 5H) 13C NMR (CDC13, 100 MHz) S : 203. 0, 166.2, 137.8, 128.4, 127.8, 127.7, 82.2, 73.4, 73.1, 66.7, 51.2, 46.1, 27.9.
3. (3R, 5S)-6-芐氧基-3, 5-二羥基己酸叔丁酯的制備
反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 10</formula>
操作步驟
250 mL三口燒瓶,抽烤三次,氮?dú)鈿夥障录尤隝II (7. 8 g, 25. 3咖ol, 1 eq)、 THF (120 mL) 、 MeOH (20 mL),冷卻至-40 ° C,滴加50% Et2BOMe/THF (10. 1 g, 506鵬o1, 2 eq),滴畢,-78 ° C反應(yīng)3 h, -40 ° C下加入NaBH4 (1.5 g, 40.5 mmol, 1.6 eq), -40 ° C反應(yīng)2 h, -78 ° C下滴加AcOH (20 mL)/THF (20 mL), 滴畢,溫度升至0 10。 C。旋除THF,加入MeOH (50mLX2)共沸,加入[120(80 mL)、 DCM (80 mL),分液,水層DCM (50 mLX2)萃取,合并有機(jī)層,飽和NaCl 洗滌,無(wú)水Na2S04干燥,旋干,得產(chǎn)品IV (6.0g, 76.4%)。 麗R (CDC13, 400
MHz) S : 1.46(s, 9H), 1.63(m, 2H), 2. 42(m, 2H), 3.27(d,月Hz, 1H), 3. 45(m, 2H),3. 77(d, ,3 Hz, 1H), 4.08( qui, IH), 4. 23( qui, 1H) , 4.56(s, 2H), 7. 26—7.38 (m, 5H). 13C NMR (CDC13, 100 MHz) S: 172.2, 138.2, 128.7, 128.0, 127. 9, 81. 6, 74. 3, 73. 6, 70. 7, 68. 5, 42, 7, 39, 1, 28. 3 4. (3R, 5S)-6-芐氧基-3, 5-二甲縮酮己酸叔丁酯的制備
反應(yīng)式
操作步驟
1000 mL三口燒瓶中,加入粗品IV (482. 0 g) , 2, 2-二甲氧基丙烷(500 mL), CSA (7.2 g, 1 mol%),室溫下反應(yīng)4 h, TLC跟蹤反應(yīng)。加入AcOEt (800 mL)、 NaHC03 (200 mL)攪拌30 min,分液,水層AcOEt (200 mLX2)萃取,合并有機(jī) 層,飽和食鹽水洗滌,無(wú)水Na2S(X干燥,旋干,得到粗產(chǎn)品V (530 g),硅膠吸 除原點(diǎn)雜質(zhì),得到產(chǎn)品V 309.0 g。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 : 1.25( qua, 1H), 1.38(s, 3H), L47(s, 9H) , L58(s, 3H), 1.62(dt, Hz, Jd=13 Hz,
1H), 2.30(dd, ,6Hz, 16 Hz, 1H), 2.43(dd,力7 Hz, 16 Hz, 1H), 3.37(dd, 月Hz, 15Hz, 1H), 3. 50(dd, ,6 Hz, 15 Hz, 1H), 4. 12(m, 1H), 4. 27(m, 1H), 4. 57(AB-system, 2H), 7. 26—7. 34(m, 5H). 13C NMR (CDC13, 100 MHz) 5:170.2, 138.2, 128.3, 127.7, 127.6, 98.8, 80.6' 73.4, 73.3, 68.4, 65.9' 42.7, 33.2 29.9, 28.0, 19.6.
5. (3R, 5S)-6-羥基-3, 5-二甲縮酮己酸叔丁酯的制備
反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 11</formula>
操作步驟
1 L高壓釜中,加入V (121. 0g, 347,1), AcOEt (250 mL)、腦Pd/C (11. 0 g),充入IO atm H2,室溫下反應(yīng)18 h。反應(yīng)結(jié)束后,過(guò)濾Pd/C,將溶劑旋干,
得產(chǎn)品VI (84. Og, 93%)。 'H麗R (CDC13, 400 MHz) 5: 1.29 (d,戶12Hz, 1H), 1.37(s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.50(s, 3H), 2. OO(dt, /^=3, Jd=12 Hz, 1H), 2.30(dd, ,6 Hz, 7 Hz, 1H), 2.44(dd,戶6 Hz, 15 Hz, 1H), 3.50 (dd, ,7 Hz, 15Hz, 1H), 3.60(dd, /t6 Hz, Jd=ll Hz, 1H), 4.01(ra, 1H), 4.29(m, 1H). 13C腿(CDC13, 100 MHz) S : 170. 2, 98. 9, 80. 7, 69. 5, 65. 9, 65. 7, 42. 6, 31.8, 29.9, 28.1, 19.8.
6. 2-[(4R,6S)-6-甲?;?2 , 2-二甲基-1 , 3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯 的制備反應(yīng)式:<formula>formula see original document page 12</formula>
100mL三口燒瓶,氮?dú)鈿夥障录尤?C0C1)2 (0.8 mL, 8. 0廳l, 1.1 eq)、 DCM (25 mL),冷卻升至-78 ° C,滴加DMSO (1.2 mL, 16.1 mmol, 2.2 eq)/DCM (10 mL)溶液,滴加時(shí)控制T〈-70 ° C,滴畢,-78 ° C反應(yīng)15 min, -78 ° C 下滴加VI (1.9 g, 7.3 mmol, 1 eq)/DCM (10 mL),滴畢_78 ° C反應(yīng)1 h。 -78 ° C下滴加Et3N (5. 1 mL, 36.5 mmol, 5 eq) , 30 min內(nèi)到0 ° C, 0 10 ° C 反應(yīng)20min,加入飽和NH4C1(1) (50mL)淬滅反應(yīng),分液,水層DCM (20mLX2) 萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水Na2S04干燥,旋除溶劑,得到黃色油狀液體,柱層析, 得到產(chǎn)品VII (980 mg, 73.5%)。 ^ NMR (CDC13, 400 MHz) S: 1.35 (q' ^ 12 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9 H), 1.49 (s, 3H), 1.84 (dt, ,12 Hz, 1 H), 2.35 (dd, ,6 Hz, 1 H), 2.36 (dd,戶6 Hz, 1 H), 4. 31 4.35 (m, 2 H), 9.59 (s, 1 H). 13C簡(jiǎn)R (CDC13, 100 MHz) S: 200.9, 169.7, 99.2, 80.8, 73.8, 65.6, 42.3, 30.5, 29.6, 28.0, 19.3.
7. 2-{(4R, 6S)-2, 2-二甲基-6-[(E)-2-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉 乙烯基)]-l, 3-二噁垸-4-基-)}乙酸叔丁酯的制備
反應(yīng)式:
操作步驟
100mL三口燒瓶,氮?dú)鈿夥障录尤隫III (2.6 g, 6. 3腿ol) 、 THF (30mL), 冷卻至-70 -60 。C,滴加2 M NaHMDS (3. 5 mL),滴畢-70 -60 。C反應(yīng)40 min,
-70 -60。C滴加VII (1.8 g, 6.9腿ol)/THF (15 mL),滴畢,自然升至室 溫反應(yīng)2 h。滴加AcOH (5 mL)/THF (15 mL),攪拌15 min,加入1120 (20 mL), 分液,旋除THF,水層AcOEt (20mLX2)萃取,合并有機(jī)層,飽和NaCl洗滌,無(wú) 水Na2S04干燥,旋干,柱層析,得產(chǎn)品IX (1.6g, 66.1%)。 麗R (CDC13, 400 MHz) S: 1,04 (dd'月.3, 8.1Hz, 2H), 1.25 1.31 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.35 1.40 (m,2H),1.46 (s,12H), 2.35 (dd, ,6.4, 15.6Hz'lH), 2.43 (m, 1H), 2.54 (dd, ,6.7, 15.6 Hz, 1H), 4.25 4.32 (m, 1H), 4.33 4.38 (m, 1H), 5.57 (dd, ^6.1, 16. 3Hz, 1H), 6.55 (dd, ,1.2, 16. 3 Hz, 1H) , 7. 15 7.37 (m, 6H), 7.58 (dd,凡6, 6.6 Hz, 1 H), 7.95 (d,月.4 Hz, 1H).
8. (E)-7-[ (2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R, 5S)-二羥基-6-庚烯酸 叔丁酯的制備
反應(yīng)式<formula>formula see original document page 13</formula>操作步驟
50 mL單口燒瓶中加入IX. (400 mg) 、 THF (20 mL) 、 37% HC1 (2 mL),室溫 下攪拌反應(yīng)2 3h。加入飽和Na2C03,調(diào)節(jié)pH至8 9, AcOEt萃取,飽和NaCl 溶液洗滌,無(wú)水Na2S04干燥,旋干,柱層析,得到產(chǎn)品X (340mg, 92.1%)。'IINMR
(CDC13, 400 MHz) s:1.03 (dd, ,2.4 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 1.25 1.34 (m, 4 H), 1.47 (s, 9H), 2. 34 2. 36 (m, 2H), 2. 38 2.44 (m, 1H), 3.45 (d,戶2 Hz, 1 H), 3.80 (d,戶2 Hz, 1 H), 4.05 4.11 (m, 1 H)' 4.36 4.41 (m' 1 H), 5.8 (dd, , 6 Hz, 16.2 Hz, 1 H), 6.63 (dd, ,5.2 Hz, 16.2 Hz, 1 H), 7. 11 7. 22 (m, 4H), 7. 27 7. 35 (m, 2 H), 7. 56 7.60 (m, 1 H), 7.95 (d, ,8 Hz, 1 H).
9. (+)-雙((3R, 5S, 6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥 基_6-庚烯酸}單鈣鹽的制備
反應(yīng)式
Pitavastatin Calcium
操作步驟
lOOmL單口燒瓶中加入X (390 mg, 773 p mol) 、 MeOH (15mL)、 5% NaOH (0.9 mL),室溫下攪拌4 h,旋除MeOH,加入H20 (20 mL),冷卻至5 °C滴加5% CaCl2 (2 mL),滴畢,攪拌30 min,將析出的白色的固體過(guò)濾,得到產(chǎn)品300 mg,收 率88.4%。 'H腿(DMSO, 400 MHz) s : 1. 01 (dd, , 4 Hz, 8. 2 Hz, 2H), 1. 05 1.11 (m, 1 H), 1.14 1.23 (m, 1H), 1.36 1.43 (m, 1 H), 1.94 (dd, ,8.4 Hz, 15.2 Hz,lH), 2.08 (dd, ,4 Hz, 15.2 Hz, 1 H), 2.46 2.48 (m, 1 H), 3. 61 3. 67 (m, 1H), 4. 10 4. 14 (m, 1H), 4.93 (bs, 1H), 5.57 (dd, ,6 Hz, 16 Hz, 1H), 5.78 (bs, 1H), 6.48 (d, ,16 Hz, 1H), 7.23 7.36 (m, 6H), 7.57 7.61 (m, 1 H), 7.83 (d' ,8.4 Hz, 1 H)。
權(quán)利要求
1、一種利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法,其特征在于包括如下步驟第一步,4-芐氧基乙酰乙酸乙酯I用手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化得到(S)-4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯II;第二步,(S)-4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯II經(jīng)Claisen酯縮合得到(S)-6-芐氧基-5-羥基-丁酰乙酸叔丁酯III;第三步,(S)-6-芐氧基-5-羥基-丁酰乙酸叔丁酯III經(jīng)1,3-不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)還原反應(yīng)生成(3R,5S)-6-芐氧基-3,5-二羥基己酸叔丁酯IV;第四步,對(duì)(3R,5S)-6-芐氧基-3,5-二羥基己酸叔丁酯IV進(jìn)行羥基保護(hù)生成(3R,5S)-6-芐氧基-3,5-二甲縮酮己酸叔丁酯V;第五步,用金屬催化劑脫除(3R,5S)-6-芐氧基-3,5-二甲縮酮己酸叔丁酯V的芐基得到(3R,5S)-6-羥基-3,5-二甲縮酮己酸叔丁酯VI;第六步,氧化(3R,5S)-6-羥基-3,5-二甲縮酮己酸叔丁酯VI得到2-[(4R,6S)-6-甲?;?2,2-二甲基-1,3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯VII;第七步,2-[(4R,6S)-6-甲?;?2,2-二甲基-1,3-二氧雜-4-基]乙酸叔丁酯VII與氧化二苯基[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基]膦VIII反應(yīng)生成2-{(4R,6S)-2,2-二甲基-6-[(E)-2-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1,3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX;第八步,脫除2-{(4R,6S)-2,2-二甲基-6-[(E)-2-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1,3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX羥基保護(hù)成(E)-7-[(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R,5S)-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯X;第九步,將(E)-7-[(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R,5S)-二羥基-6-庚烯酸叔丁酯X用堿水解成鈣鹽,就得到匹伐他汀鈣XI。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法, 其特征是,第一步中,所述不對(duì)稱(chēng)氫化,其反應(yīng)所使用的溶劑為甲醇、乙醇、四 氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方 法,其特征是,所述不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)中,手性催化劑的用量為0.01 0.03moiy。, 反應(yīng)溫度范圍為10 120 'C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法, 其特征是,第二步中,所述的Claisen酯縮合是(S)_4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯 II與CH3C00R2在堿的作用下發(fā)生的,其中所述Claisen酯縮合所用的酯為 CH3C00Me、 CH3C00Et、 COPr^ CftCOOBu1 、 CH^OOBu^ CH3C00C (CH3)線Ph中 的一種;所用到的堿為酰胺堿、垸基金屬或金屬氫化物中的一種,反應(yīng)的溫度范 圍在-100 -20 °C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法, 其特征是,第三步中,所述不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)還原反應(yīng)是在溶劑中和配體以及還原劑存 在的條件下進(jìn)行的,其中所用溶劑是一種醇和醚類(lèi)化和物按照體積比5%至99% 的比例的混合溶劑,所用配體為L(zhǎng)ewis酸,所用的還原劑為NaBH4或KBH4。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法, 其特征是,第四步中,所述羥基保護(hù)用保護(hù)劑在鹵代垸烴溶劑中進(jìn)行,所用鹵代 烷烴溶劑為CH2Cl2、 CHC13或C1CH2CH2C1,所用保護(hù)劑為(CH3) 2C0(0Me) 2。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法, 其特征是,第五步中,所述脫除用的金屬催化劑為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5y。Pd/C或10。/0 Pd/C,脫除在溶劑中進(jìn)行,所用的溶劑是正己烷、正戊垸、石油醚、四氫呋喃、 乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法, 其特征是,第六步中,所述的氧化(3R, 5S)-6-羥基-3,5-二甲縮酮己酸叔丁酯 VI在氧化劑條件下于溶劑中進(jìn)行反應(yīng),其中采用的氧化劑為PCC、 PDC、 Mn02、 KMn04、 NaI04、 Na2Cr207、 Se02、 Swern氧化試劑、Dess-Martin氧化試劑中的一種; 采用的溶劑為鹵代烴、醚類(lèi)或芳香族溶劑或其混合物,該反應(yīng)在-100 50 t:溫 度下進(jìn)行。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法,其特征是,第七步中,所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行,使用的溶劑為乙腈、丙腈、四氫 呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁 酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己垸或石油醚中一種,反應(yīng)溫度為-90 40 'C。
全文摘要
一種藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域的利用不對(duì)稱(chēng)氫化制備匹伐他汀鈣原料藥的方法,步驟為用手性催化劑催化氫化4-芐氧基乙酰乙酸乙酯I成(S)-4-芐氧基-3-羥基丁酸乙酯,然后通過(guò)Claisen縮合、還原、羥基保護(hù)、脫除芐基、氧化等一系列的反應(yīng)得到匹伐他汀鈣;在本發(fā)明中,使用催化量的手性催化劑(底物/催化劑最高可達(dá)到3000/1),通過(guò)對(duì)非手性的酮進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化還原直接生成手性醇類(lèi)化合物(對(duì)映選擇性最高可達(dá)到94.3%),實(shí)現(xiàn)了高效的手性增值。
文檔編號(hào)C07D215/00GK101386592SQ20081020192
公開(kāi)日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2008年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月30日
發(fā)明者孟慶華, 張兆國(guó), 范為正 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)
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