專利名稱：醋酸氫化可的松的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及醋酸氫化可的松的制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸氫化可的松主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘等。針劑用于結(jié)核性或化膿性腦膜炎、結(jié)核性胸膜炎、膿胸、關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、肌腱勞損、扭傷、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚等。滴眼劑用于各種眼炎。霜?jiǎng)┯糜谶^敏性或脂溢性皮炎、瘙癢癥等。是重要的皮質(zhì)激素類藥品。 醋酸氫化可的松主要由氫化可的松與醋酐反應(yīng)制備，傳統(tǒng)工藝多采用吡啶為溶劑兼催化劑進(jìn)行反應(yīng)制備醋酸氫化可的松。它的不足之處在于吡啶毒性較大，氣味難聞，對(duì)人體易造成傷害。另外廢液中含有吡啶很難回收，如不回收處理直接排放后則對(duì)環(huán)境造成很大的污染，最主要的是采用吡啶為溶劑兼催化劑進(jìn)行反應(yīng)制備醋酸氫化可的松產(chǎn)品收率較低，產(chǎn)品顏色偏黃且質(zhì)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本較高，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)專利公開了一種醋酸氫化可的松的制備工藝，公開號(hào)為CN1603333。它是采用C3-C5的脂肪酮作溶劑，加入一定量的醋酸鹽，由氫化可的松、醋酸、醋酐合成制得。雖然采用了丙酮，丁酮等低毒溶劑代替了吡啶，但該合成工藝較復(fù)雜，所用溶劑易燃易爆，安全性較差，大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)中存在安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于采用低毒溶劑替代吡啶，采用有機(jī)胺作為催化劑，將氫化可的松與醋酐反應(yīng)，制得了產(chǎn)品收率高，質(zhì)量穩(wěn)定的醋酸氫化可的松。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案 —種醋酸氫化可的松的制備方法，由氫化可的松，酸酐合成制備，其特征在于在偶極非質(zhì)子溶劑中，將氫化可的松與醋酐在有機(jī)胺催化劑的作用下反應(yīng)，制得醋酸氫化可的松；其中氫化可的松與醋酐的重量份數(shù)比為1 : 0. 4-1. 0份；所述的偶極非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。 本發(fā)明所述的制備方法，其中所述的氫化可的松與醋酐在有機(jī)胺催化劑的作用下反應(yīng)指的是在15-8(TC，反應(yīng)2-8小時(shí)。 本發(fā)明所述的制備方法，其特征在于，以3-20倍原料重量的偶極非質(zhì)子溶劑為溶劑，優(yōu)選3-15倍偶極非質(zhì)子溶劑為溶劑。0. 1-1. 5倍原料重量的有機(jī)胺為催化劑，將1倍(重量)氫化可的松與0. 4-1. 0倍(重量)酸酐在15-8(TC，反應(yīng)2-8小時(shí)，沖入水中，制得醋酸氫化可的松。 其中所述的有機(jī)胺催化劑為哌啶、乙二胺或三乙胺；其用量為原料重量的0. 1-1. 5倍。 本發(fā)明優(yōu)選醋酸氫化可的松的制備方法，它是以3-20倍(原料重量)的偶極非質(zhì)子溶劑為溶劑，O. 1-1. 5倍(原料重量) 機(jī)胺為催化劑，將1倍(重量)氫化可的松與0. 4-1. 0倍(原料重量)酸酐在15-8(TC，反應(yīng)2-8小時(shí)，倒入水中，制得醋酸氫化可的松。
本發(fā)明所述的偶極非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；用量為原料重量的 3-20倍。 本發(fā)明所述的有機(jī)胺催化劑為哌啶、乙二胺或三乙胺；用量為原料重量的 0. 1-1. 5倍。 本發(fā)明所公開的醋酸氫化可的松制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點(diǎn)在于
(1)本發(fā)明制備的醋酸氫化可的松質(zhì)量好且穩(wěn)定，外觀呈白色，符合藥典的要求。 其中單個(gè)最大雜質(zhì)《1.00%，總雜質(zhì)《2. 00%。
(2)醋酸氫化可的松產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率達(dá)到95%以上。 (3)本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，操作易于進(jìn)行，工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)少，對(duì)環(huán)境不會(huì)造成污染，同 時(shí)所得產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)成本較低，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了簡(jiǎn)單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的 細(xì)節(jié)影響對(duì)本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合較佳實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，其中的氫 化可的松為本企業(yè)生產(chǎn)，所用試劑均有市售。
實(shí)施例l將160ml匿S0投入三口瓶中，然后加入20g氫化可的松，10ml酸酐，再加入6ml 三乙胺，加熱，攪拌下升溫至60°C ，保溫4小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌， 降溫至1(TC，半小時(shí)后過濾，得20.4g醋酸氫化可的松。收率102%，其中單個(gè)最大雜質(zhì) 0. 82%，總雜質(zhì)1. 68%。 Mp218°C。
實(shí)施例2將200ml DMF投入三口瓶中，加入20g氫化可的松，12ml酸酐，再加入30ml哌啶， 加熱，攪拌下升溫至8(TC，保溫2小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫至 l(TC，半小時(shí)后過濾，得19. 8g醋酸氫化可的松。收率99%，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 85%，總 雜質(zhì)1. 76%。 Mp217。C。
實(shí)施例3將240ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，8ml酸酐，再加入20ml乙二 胺，加熱，攪拌下升溫至50°C ，保溫4小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫 至l(TC，半小時(shí)后過濾，得19.4g醋酸氫化可的松。收率97%，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 78%， 總雜質(zhì)1. 62%。 Mp218°C。
實(shí)施例4將300mlDMS0投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，20ml酸酐，加入10ml三乙胺， 加熱，攪拌下升溫至8(TC，保溫3小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫至 l(TC ， 二小時(shí)后過濾，得19. Og醋酸氫化可的松。收率95% ，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 78 % ，總 雜質(zhì)1. 58%。 Mp220。C。
實(shí)施例5 將120ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，8ml酸酐，加入20ml哌啶， 加熱，攪拌下升溫至5(TC，保溫3小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫至10°C ，半小時(shí)后過濾，得21. 2g醋酸氫化可的松。收率106% ，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 87% ，總雜質(zhì)1. 88%。 Mp216。C。
實(shí)施例6將120ml DMF投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，16ml酸酐，加入6ml三乙胺，加熱，攪拌下升溫至6(TC，保溫4小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫至l(TC ， 二小時(shí)后過濾，得21. 4g醋酸氫化可的松。收率107 % ，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 78 % ，總雜質(zhì)1. 78%。 Mp217°C。
實(shí)施例7將80ml DMSO投入三口瓶中，投入20g氫化可的松，12ml酸酐，加入2ml乙二胺，加熱，攪拌下升溫至8(TC，保溫6小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫至l(TC，半小時(shí)后過濾，得21. 6g醋酸氫化可的松。收率108%，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 85%，總雜質(zhì)1. 73%。 Mp216。C。
實(shí)施例8 將160ml DMSO投入三口瓶中，投入40g氫化可的松，25ml酸酐，加入4. 5ml乙三胺，加熱，攪拌下升溫至75°C ，保溫7小時(shí)，點(diǎn)板確定反應(yīng)完全，反應(yīng)液倒入水中，攪拌，降溫至1(TC，半小時(shí)后過濾，得43. 6g醋酸氫化可的松。收率104%，其中單個(gè)最大雜質(zhì)0. 81%，總雜質(zhì)1. 63%。 Mp217°C。 本發(fā)明在詳細(xì)說明的較佳實(shí)施例之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)人士可清楚地了解，在不脫離上述申請(qǐng)專利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本發(fā)明亦不受限于說明書中所舉實(shí)例的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
醋酸氫化可的松的制備方法，由氫化可的松，酸酐合成制備，其特征在于在偶極非質(zhì)子溶劑中，將氫化可的松與醋酐在有機(jī)胺催化劑的作用下反應(yīng)，制得醋酸氫化可的松；其中氫化可的松與醋酐的重量份數(shù)比為1∶0.4-1.0份；所述的偶極非質(zhì)子溶劑為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的氫化可的松與醋酐在有機(jī)胺催化劑的作用下反應(yīng)指的是在15-8(TC，反應(yīng)2-8小時(shí)。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，以3-20倍原料重量的偶極非質(zhì)子溶劑為溶劑，O. 1-1. 5倍原料重量的有機(jī)胺為催化劑，將1倍氫化可的松與0. 4-1. 0倍酸酐在15-8(TC，反應(yīng)2-8小時(shí)，沖入水中，制得醋酸氫化可的松。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述的偶極非質(zhì)子溶劑用量為原料重量的3-15倍。
5. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述的有機(jī)胺催化劑為哌啶、乙二胺或三乙胺；用量為原料重量的0. 1-1. 5倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及醋酸氫化可的松的制備方法。本發(fā)明是以3-20倍的偶極非質(zhì)子溶劑(包括但不僅限于二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)為溶劑，0.1-1.5倍廉價(jià)的有機(jī)胺(包括但不僅限于三乙胺、乙二胺或哌啶等)為催化劑，將1倍氫化可的松與0.4-1.0倍酸酐在15-80℃反應(yīng)2-8小時(shí)，沖入水中，制得醋酸氫化可的松。本發(fā)明采用低毒溶劑代替吡啶，減少了環(huán)境污染，同時(shí)提高了收率，醋酸氫化可的松的收率可達(dá)到95％以上，單個(gè)最大雜質(zhì)0.82％，總雜質(zhì)1.68％。穩(wěn)定了產(chǎn)品質(zhì)量，降低了成本，更適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J5/00GK101781349SQ201019102028
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者邵范武 申請(qǐng)人:天津市津津藥業(yè)有限公司