本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經(jīng)細胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進作用。奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有奧拉西坦口服制劑主要存在釋放度不能較好控制，不能達到緩釋制劑的要求，同批產(chǎn)品中不同樣品的釋放度差異較大，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量差異較大等技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑和粘合劑制得；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮乙醇溶液中的任一種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M與乳糖共同組成復(fù)合緩釋骨架材料，加入巴西棕櫚蠟、十八烷醇和特定濃度的乙醇溶液，再配合特定的原輔料前處理方法，可使得上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊釋放時間長達12小時，并且同批產(chǎn)品不同樣品之間的釋放均勻性好，上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.5份～1.9份，羥丙甲基纖維素K4M1.2份～1.8份，羥丙甲基纖維素K15M0.9份～1.8份，巴西棕櫚蠟0.5份～0.9份，十八烷醇0.1份～0.2份，體積分數(shù)為50％～80％的乙醇溶液1.8份～2.5份；取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min。進一步的，為了使得左旋奧拉西坦緩釋膠囊不同樣品間釋放均勻性更好，上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.6份～1.8份，羥丙甲基纖維素K4M1.3份～1.6份，羥丙甲基纖維素K15M1.1份～1.5份，巴西棕櫚蠟0.6份～0.8份，十八烷醇0.12份～0.16份，體積分數(shù)為50％～70％的乙醇溶液2.0份～2.3份；取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過 24目篩)，備用；將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；6.外包即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦緩釋膠囊具有釋放均勻性好，不同樣品之間各時間點釋放度RSD均小于5％，釋放速度慢，釋放周期長達12小時，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)，每天服用一次即可；同時，本品穩(wěn)定性好，貨架期長達24個月，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.6份羥丙甲基纖維素K4M1.3份羥丙甲基纖維素K15M1.1份巴西棕櫚蠟0.6份十八烷醇0.12份60％乙醇溶液2.0份制成1000粒制劑工藝：1.原輔料前處理：取處方量的主藥、緩釋骨架材料以及阻滯劑置混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；6.外包即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。試驗一：釋放度測定1.試驗材料：取實施例1試驗樣品2.試驗方法：取上述制得的緩釋膠囊作為樣品，照釋放度檢查法(中國藥典2010版二部附錄XD第二法)，采用溶出度測定法第二法的裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、12小時，取釋放溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并及時在操作容器中補充釋放介質(zhì)10ml。另精密稱取左旋奧拉西坦對照品約10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述對照品溶液和供試品溶液各20μl，照含量測定的色譜條件測定。計算出每粒的釋放度(指累積釋放度)。3.試驗結(jié)果：本發(fā)明緩釋膠囊樣品的釋放度的測定結(jié)果見下表3.試驗結(jié)論：左旋奧拉西坦緩釋膠囊主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同樣品間釋放行為相當(dāng)，釋放度各時間點RSD均小于5％。試驗二：本發(fā)明一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊穩(wěn)定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦緩釋膠囊：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、水分、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實施例2一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.8份羧丙甲基纖維素K4M1.6份羧丙甲基纖維素K15M1.5份巴西棕櫚蠟0.8份十八烷醇0.16份70％乙醇溶液2.3份制成1000粒制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，釋放度測定試驗結(jié)果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同時間點各樣品的釋放度RSD均小于5％，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例3一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.7份羧丙甲基纖維素K4M1.5份羧丙甲基纖維素K15M1.3份巴西棕櫚蠟0.7份十八烷醇0.13份60％乙醇溶液2.1份制成1000粒制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，釋放度測定試驗結(jié)果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同時間點各樣品的釋放度RSD均小于5％，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例4-6：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，實施例4、5、6釋放度測定試驗結(jié)果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，不同時間點各樣品的釋放度RSD均小于5％，實施例4、5、6穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。當(dāng)前第1頁1 2 3