本發(fā)明涉及s-奧拉西坦，具體涉及一種s-奧拉西坦晶型i的制備方法。

背景技術(shù)：

s-奧拉西坦(oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(lèi)(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類(lèi)似物，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。研究表明其左旋體的療效更好，s-奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：

為有效將s-奧拉西坦開(kāi)發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲(chǔ)存。對(duì)于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開(kāi)的s-奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型i具有較好的穩(wěn)定性。cn102249975a公開(kāi)了一種s-奧拉西坦晶型i及其制備方法，s-奧拉西坦經(jīng)過(guò)水與丙酮二次結(jié)晶后制得晶型i，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照該專(zhuān)利的制備方法得到的s-奧拉西坦i，晶型純度(化學(xué)純度)99.3％，但是其光學(xué)純度在98-99％左右。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開(kāi)發(fā)一種制備更高光學(xué)純度s-奧拉西坦i的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種s-奧拉西坦晶型i的制備方法，該方法制備工藝簡(jiǎn)單，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種s-奧拉西坦晶型i的制備方法，其特征在于：

用第一溶劑將s-奧拉西坦溶解，然后滴加第二溶劑，不斷攪拌析晶制得；所述第一溶劑為二甲基乙酰胺、甲醇、醋酸、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇；所述第二溶劑為乙醚。

為了提高s-奧拉西坦晶型i的收率與純度，優(yōu)選第一溶劑為二甲基乙酰胺、正丙醇或異丙醇。

本發(fā)明制備得到的s-奧拉西坦晶型i在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型一致。

本發(fā)明通過(guò)反溶劑滴加法，選擇特定的第一溶劑與第二溶劑的配合，成功制得s-奧拉西坦晶型i，大大的推動(dòng)了s-奧拉西坦晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。

在制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有時(shí)候制得的s-奧拉西坦晶型i難以分離，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，原料中某些量微但是難以分離的物質(zhì)如會(huì)影響晶型培養(yǎng)后產(chǎn)物的分離。

為了提高s-奧拉西坦晶型i的收率與純度，降低后處理的難度，優(yōu)選由以下方法制得的s-奧拉西坦為原料，然后通過(guò)上述反溶劑法制得s-奧拉西坦晶型i。

具體的說(shuō)，一種s-奧拉西坦晶型i的制備方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得s-奧拉西坦，然后通過(guò)反溶劑法制得晶型i：

；操作步驟為：

1)、先用環(huán)己醇將s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯溶解，然后加入疊氮化鈉在150～170℃下反應(yīng)1～2小時(shí)得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1.5～3；

2)用甲醇將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時(shí)間為10～12小時(shí)；

3)用甲醇將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應(yīng)5～6小時(shí)，反應(yīng)溫度40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用二甲苯將中間體ⅲ溶解，在140～150℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時(shí)間為5～7小時(shí)；

5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)11～15小時(shí)，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦用二甲基乙酰胺、正丙醇或異丙醇溶解，然后不斷向溶液中滴加乙醚，不斷攪拌析晶，過(guò)濾，真空干燥既得。

本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯和疊氮化鈉為起始原料制備s-奧拉西坦，線路簡(jiǎn)單，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制備過(guò)程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)制得的s-奧拉西坦產(chǎn)物純度經(jīng)高效液相檢測(cè)達(dá)到99.5％以上，該方法制得的s-奧拉西坦作為原料經(jīng)過(guò)特定溶劑的配合，制備得到s-奧拉西坦晶型i，光學(xué)純度在99.9％以上，大大的提高了s-奧拉西坦晶型i的產(chǎn)品質(zhì)量。

附圖說(shuō)明

圖1是s-奧拉西坦晶型i的粉末衍射圖；

圖2是s-奧拉西坦晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；

圖3是s-奧拉西坦晶型i的拉曼光譜圖；

圖4是s-奧拉西坦晶型i的熱重分析圖；

圖5是s-奧拉西坦晶型i的圓二色譜圖。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。本發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品。

實(shí)施例1

(l)中間體i的制備：

取原料s-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯5g，加入一單頸瓶中，加入環(huán)己醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，加完后在160℃左右反應(yīng)1小時(shí)，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):1.46-1.88(m,10h)2.76-2.67(absystem,m,3h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.98(m,1h),3.70(s,1h).中間體i為：

(2)中間體ii的制備

將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的甲醇中，冷卻至外溫5℃左右，加入10％鈀碳催化劑1.3g，通入氫氣下攪拌12小時(shí)，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體ii：1.46-1.88(m,8h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.98(m,1h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)中間體ii為

(3)中間體ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的甲醇中，在40℃左右加入碳酸鉀(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開(kāi)始滴加溴乙酸芐酯(2eq)，滴加過(guò)程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時(shí)左右，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.41-1.90(m,8h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h),5.30-5.32(m,2h),7.08-7.25(m,5h)

中間體ⅲ為

(4)中間體iv的制備

將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml二甲苯溶解，升溫至145℃左右反應(yīng)5小時(shí)，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過(guò)濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)，5.34(s,2h),7.05-7.26(m,5h)中間體iv：

(5)(s)-奧拉西坦的制備

將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫?cái)嚢?3小時(shí)，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾得到類(lèi)白色粗品22.3g，化學(xué)純度98.7％。(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時(shí)，過(guò)濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過(guò)夜，次日過(guò)濾得白色固體20.5g，化學(xué)純度99.5％，其中不含有經(jīng)核磁檢測(cè)，(s)-奧拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。

(s)-奧拉西坦結(jié)構(gòu)式如下：

(7)(s)-奧拉西坦晶型i的制備：用10ml的二甲基乙酰胺溶解步驟6)制得的左旋奧拉西坦1g，然后向?qū)⒊吻迦芤褐械渭右颐?，不斷攪?2h，過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型。

將得到的s-奧拉西坦晶型進(jìn)行粉末衍射發(fā)現(xiàn)，衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型i一致。

得到的s-奧拉西坦晶型i產(chǎn)生的紅外光譜在以下波數(shù)顯示出吸收峰：

羥基νo-h：(3403cm^-1)、酰胺νn-h(3355cm^-1、3184cm^-1)、亞甲基νc-h(2926cm^-1、2881cm^-1)、羰基νc＝o(1672cm^-1)、δch2(剪式)(1489cm^-1)、羥基δo-h(面內(nèi))(1399cm^-1)、伯酰胺δn-h(1307cm^-1)、δc-o(1082cm^-1)、伯酰胺δn-h(面外)(672cm^-1)。

將實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型i進(jìn)行光學(xué)純度測(cè)定：

取s-奧拉西坦晶型i，精密稱(chēng)取數(shù)量(相當(dāng)于含s-奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動(dòng)相超聲溶解并定容制成每1ml中含s-奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。

精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算未知雜質(zhì)的含量。

測(cè)定所用的色譜條件為：

儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；

工作站名稱(chēng)：lc-solutio；

色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流動(dòng)相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；

檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；

流速：1ml/min；

柱溫35℃；

計(jì)算公式如下：

公式中，ai為主藥活性成分s-奧拉西坦的峰面積；

σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積之和。

經(jīng)三次測(cè)量，取平均值，得實(shí)施例1的s-奧拉西坦晶型i的光學(xué)純度為99.92％。

對(duì)于使用反溶劑法進(jìn)行s-奧拉西坦的晶型培養(yǎng)而言，不同的溶劑與溶劑的配比，將可能得到完全不同的結(jié)果。以下對(duì)比試驗(yàn)均采用實(shí)施例1步驟6)制得的s-奧拉西坦為原料。

對(duì)比例1

用10ml的dmf溶解左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不斷攪拌12h，過(guò)濾，真空干燥，將得到的沉淀進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)得到的沉淀在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的s-奧拉西坦晶型ii一致。

對(duì)比例2

用10ml的二甲基乙酰胺溶解左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加石油醚，不斷攪拌24小時(shí)，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌12小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。

對(duì)比例3

用10ml的二甲基乙酰胺溶解左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加正己烷，不斷攪拌24小時(shí)，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌12小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。

對(duì)比例4

用10ml的二甲基乙酰胺溶解左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加四氫呋喃，不斷攪拌24小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥，將得到的沉淀進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)得到的沉淀與cn102558013a披露的s-奧拉西坦晶型ii一致。

進(jìn)一步，將對(duì)比例4的四氫呋喃換成二氯甲烷、丙酮以及乙酸乙酯，對(duì)得到的沉淀檢測(cè)，均與cn102558013a披露的s-奧拉西坦晶型ii一致。

對(duì)比例5

用10ml的乙醇溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到正己烷中，不斷攪拌4小時(shí)，靜置10小時(shí)，形成沉淀，過(guò)濾后真空干燥，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，為s-奧拉西坦晶型i和s-奧拉西坦晶型ii的混合物。

對(duì)比例6

用10ml的醋酸溶解左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加丙酮，不斷攪拌24小時(shí)，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌12小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。

進(jìn)一步，將對(duì)比例6中的醋酸換成正丙醇、異丙醇以及正丁醇，均無(wú)法形成沉淀。

試驗(yàn)表明，有的溶劑組合可以制得s-奧拉西坦晶型ii，有的溶劑組合可以制得s-奧拉西坦晶型i和s-奧拉西坦晶型ii的混合物，有的溶劑組合無(wú)法制得s-奧拉西坦晶型；綜上，通過(guò)良溶劑/不良溶劑的方式培養(yǎng)s-奧拉西坦晶型i，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導(dǎo)。

實(shí)施例2

用甲醇8ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不斷攪拌12h，過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型i相同。

實(shí)施例3

用醋酸10ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不斷攪拌12h，過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型i相同。

實(shí)施例4

用乙醇8ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不斷攪拌12h，過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型i相同。

實(shí)施例5

用正丙醇8ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后向澄清溶液中滴加乙醚，不斷攪拌12h，過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型i相同。

參照實(shí)施例1制得實(shí)施例6-8,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：

實(shí)施例6-8制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有常規(guī)純化(不經(jīng)過(guò)柱層析處理)即可實(shí)現(xiàn)化學(xué)純度99.5％以上，用作原料參照實(shí)施例1的晶型培養(yǎng)，成功制得(s)-奧拉西坦晶型i，且其光學(xué)純度大于99.90％。