奧拉西坦的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及奧拉西坦的合成工藝，以乙酰乙酸乙酯和甘氨酸為原料，乙酰乙酸乙酯經(jīng)鹵代反應(yīng)為4?鹵代乙酰乙酸乙酯，與甘氨酸所形成的甘氨酸酯環(huán)合生成2,4?二氧?1?吡咯烷乙酸酯，經(jīng)水解與氨解得到4?羥基?2?氧代?1?吡咯烷乙酰胺。本發(fā)明涉及的原料簡(jiǎn)單易得，合成工藝簡(jiǎn)單，具有很好的工業(yè)化價(jià)值。
【專利說(shuō)明】
奧拉西坦的合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及奧拉西坦的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧拉西坦，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一種羥基氨基丁酸 (GAB0B)的環(huán)狀衍生物，為新一代腦代謝改善藥，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn) 腦代謝，透過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，改善智力和記憶，臨床上主要適 用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]目前已報(bào)道的奧拉西坦的合成路線中，專利CN1513836A以4-鹵代乙酰乙酸衍生物 為起始原料，與堿金屬或堿土金屬的疊氮化物進(jìn)行縮合反應(yīng)后再經(jīng)氫化、環(huán)合、氨化得到目 標(biāo)化合物。該路線采用疊氮化后再還原為氨基的方法中使用的原料疊氮化物價(jià)格較高、易 爆，在生產(chǎn)中存在較大的安全隱患，且成環(huán)后的中間體的羥基未經(jīng)羥基保護(hù)在與氯乙酸乙 酯反應(yīng)時(shí)會(huì)產(chǎn)生0-烴化副產(chǎn)物，使產(chǎn)率降低。其合成路線如下：
[0006]專利JP53101367以4-氨基-3羥基丁酸為起始原料，以氨基保護(hù)劑六甲基二硅氮進(jìn) 行羥基保護(hù)后進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，再與2-溴乙酸乙酯取代后經(jīng)脫保護(hù)、氨解反應(yīng)后得到目標(biāo)產(chǎn) 物。該路線中的一方面起始原料不易得，且所用的氨基保護(hù)劑價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本較高；另 一方面該路線增加的保護(hù)和脫保護(hù)的步驟，使收率降低。其合成路線如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)而提供一種奧拉西坦的制合成工藝， 針對(duì)原有制備的路線方法，提出了一個(gè)新的合成路線。
[0009] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：奧拉西坦的合成工藝，按照下述 工藝路線進(jìn)行：
[0010] 1)將乙酰乙酸乙酯III與有機(jī)溶劑混合均勻，加入鹵化試劑，低溫鹵代反應(yīng)2~8h， 通入干燥的氮?dú)?~2h，減壓濃縮至恒重后，經(jīng)減壓蒸餾得化合物IV;
[0011] 2)將烷基醇與?；噭┗旌暇鶆颍尤敫拾彼酙，加畢體系升溫至70± 5°C反應(yīng)5~ 7h，減壓濃縮除去多余的溶劑，殘余物再加入丙酮攪拌，過(guò)濾，濾餅真空干燥得化合物II; [0012] 3)將上一步所得化合物II溶解于有機(jī)溶劑中，控制溫度-5~5°C，加入縛酸劑攪拌 lh，加入化合物IV，升溫至60~120°C，控制pH為堿性，回流反應(yīng)6~12h，趁熱過(guò)濾，濾液減壓 旋干后加入二氯甲烷，用水洗滌數(shù)次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到化合物V;
[0013] 4)控制溫度-5~15°C，將上一步所得化合物V溶于醇中，加入氫化試劑后反應(yīng)3h， 反應(yīng)結(jié)束后用稀鹽酸調(diào)pH至中性，過(guò)濾，濾液濃縮后直接溶于甲醇中，控制溫度0~25°C，通 入氨氣后反應(yīng)4~5h，濃縮，殘留物用溶劑重結(jié)晶即得化合物VI;
[0014] 上述步驟1)-4)反應(yīng)方程式如下：
[0016] 式中，尺為&―4烷基，X為Cl或Br。
[0017] 按上述方案，步驟1)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、苯或石油醚 中的任意一種;所述的鹵化試劑為Cl2、溴素、NBS或NCS中的任意一種。
[0018] 按上述方案，步驟1)所述乙酰乙酸乙酯與鹵化試劑的摩爾比為1:1.1~1.2。
[0019] 按上述方案，步驟1)所述鹵代反應(yīng)控制溫度-5~5°C。
[0020] 按上述方案，步驟2)所述甘氨酸與?；噭┑哪柋葹?:3,所述酰化試劑與烷基 醇的質(zhì)量體積比為lg: 2.5~3ml。
[0021 ]按上述方案，步驟2)所述烷基醇與?；噭┗旌蠒r(shí)間為0.5~1.5h，控制溫度-5~ 5 °C，分2~4批加入甘氨酸;所述殘余物在丙酮中攪拌時(shí)間為5~8h。
[0022]按上述方案，步驟3)所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、DMF或乙腈中的任意 一種。
[0023] 按上述方案，步驟3)所述縛酸劑為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、甲醇鈉、氫氧化 鈉、三乙胺或吡啶中的一種或一種以上的混合;控制pH范圍為8-10。
[0024] 按上述方案，步驟3)所述化合物II與縛酸劑的摩爾比為1:1.2~2.2，所述化合物 II與化合物IV的摩爾比為1:1.2~1.5。
[0025] 按上述方案，步驟4)所述氫化試劑為堿金屬的硼氫化物或氫化鋁鋰。
[0026] 按上述方案，步驟4)所述重結(jié)晶溶劑為丙酮、乙醇水溶液或甲醇水溶液。
[0027]本發(fā)明的有益效果是：以乙酰乙酸乙酯和甘氨酸為原料，乙酰乙酸乙酯經(jīng)鹵代反 應(yīng)為4-鹵代乙酰乙酸乙酯，與甘氨酸所形成的甘氨酸酯環(huán)合生成2,4_二氧-1-吡咯烷乙酸 酯后經(jīng)水解與氨解得到4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其路線優(yōu)化了工藝條件，操作簡(jiǎn) 單，涉及的原料簡(jiǎn)單易得，成本較低，經(jīng)環(huán)合、水解及氨解最終得到4-羥基-2-氧代-1-吡咯 烷乙酰胺，具有很好的工業(yè)化價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
[0031] 1)4-溴乙酰乙酸乙酯的制備:控制溫度-5~5°C，將乙酰乙酸乙酯26.03g與二氯甲 烷15mL混合均勻，逐滴滴加溴素35.16g，保溫反應(yīng)2h，通入干燥的氮?dú)鈒h，減壓濃縮至恒重 后，經(jīng)油栗減壓蒸餾收集8 5 °C的餾分得透明油狀液體4 -溴乙酰乙酸乙酯3 8.6 9 g，收率 92.54% ；
[0032] 2)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備:控制溫度-5~5°C，將乙酰氯23.56g逐滴滴加至無(wú)水 甲醇60ml中，滴完后保溫反應(yīng)lh，分2批加入甘氨酸7.51g，加畢體系升溫至70 °C反應(yīng)5h，減 壓濃縮除去多余的溶劑，殘余物再加入丙酮30ml攪拌5h，過(guò)濾，濾餅真空干燥得甘氨酸甲酯 鹽酸鹽 11.39g，收率90.68%，熔點(diǎn) 174-176°C ;
[0033] 3)2,4_二氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的制備:控制溫度-5~5°C，將步驟2)所得化合 物甘氨酸甲酯鹽酸鹽7.54g溶于25mL甲醇中，加入干燥的碳酸鉀粉末9.97g，保溫反應(yīng)lh，滴 加步驟1)所得化合物4-溴代乙酰乙酸乙酯15.07g，控制pH 9，逐漸升溫至78 °C，回流反應(yīng) 8h，趁熱過(guò)濾，濾液減壓旋干后加入20mL二氯甲燒，用水(20mL*3)洗滌3次，有機(jī)相用無(wú)水硫 酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得2，4-二氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯7.38g，收率71.87% ;
[0034] 4)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備:控制溫度-5~5°C，將步驟3)所得化合 物2,4-二氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯6.858溶于1511^甲醇中，加入1.518硼氫化鈉后反應(yīng)311，反 應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH至中性，過(guò)濾，濾液濃縮后直接溶于15mL甲醇中，控制溫度20°C，通入氨氣至 飽和，反應(yīng)4h，濃縮除去溶劑，殘留物用丙酮重結(jié)晶即得化合物4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙 酰胺 4.55g，收率 71.92%，熔點(diǎn)166-168°(：。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
[0037] 1)4-溴乙酰乙酸乙酯的制備:控制溫度-5~5°C，將乙酰乙酸乙酯30.03g與二氯甲 烷15mL混合均勻，逐滴滴加溴素44.24g，保溫反應(yīng)2h，通入干燥的氮?dú)鈒h，減壓濃縮至恒重 后，經(jīng)油栗減壓蒸餾收集8 5 °C的餾分得透明油狀液體4 -溴乙酰乙酸乙酯3 8.6 9 g，收率 92.66%〇
[0038] 2)甘氨酸乙酯的制備：控制溫度-5~5 °C，將乙酰氯23.56g逐滴滴加至無(wú)水乙醇 70ml中，滴完后保溫反應(yīng)lh，分2批加入甘氨酸7.5lg，加畢體系升溫至70°C反應(yīng)5h，減壓濃 縮除去多余的溶劑，殘余物再加入丙酮40ml攪拌5h，過(guò)濾，濾餅真空干燥得甘氨酸乙酯鹽酸 鹽 12 ? 42g，收率88 ? 98 %，熔點(diǎn) 142-144 °C。
[0039] 3)2，4-二氧代-卜吡咯烷乙酸乙酯的制備:控制溫度0±5°C，將步驟2)所得化合物 甘氨酸乙酯鹽酸鹽8.27g與氫氧化鈉2.4g于甲醇溶液中混合攪拌lh，加入化合物4-溴乙酰 乙酸乙酯18.57g，加入新制的甲醇鈉3.79g，攪拌lh，升溫至60~120°C，回流反應(yīng)6~12h，趁 熱過(guò)濾，濾液減壓旋干后加入20mL乙酸乙酯，用水（20mL*3)洗滌3次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾，濃縮得到化合物2，4-二氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯7.6g，收率68.40%，熔點(diǎn)84-88 °C
[0040] 4)4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備:控制溫度-5~15°C，將步驟3)所得化 合物2,4-二氧代-1-吡咯燒乙酸乙酯7.4(^溶于1511^甲醇中，加入氫化鋁鋰1.528后反應(yīng)311， 反應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH至中性，過(guò)濾，濾液濃縮后直接溶于15mL甲醇中，控制溫度25°C，通入氨氣 后反應(yīng)4h，濃縮，殘留物用乙醇水溶液（乙醇:水= 8:1)溶液重結(jié)晶即得化合物4-羥基-2-氧 代-1-吡咯烷乙酰胺4.25g，收率67.18%，熔點(diǎn)164-167°(：。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 奧拉西坦的合成工藝，按照下述工藝路線進(jìn)行： 1) 將乙酰乙酸乙酯III與有機(jī)溶劑混合均勻，加入鹵化試劑，低溫鹵代反應(yīng)2~8h，通入 干燥的氮?dú)?~2h，減壓濃縮至恒重后，經(jīng)減壓蒸餾得化合物IV; 2) 將烷基醇與?；噭┗旌暇鶆颍尤敫拾彼酙，加畢體系升溫至70 ± 5°C反應(yīng)5~7h， 減壓濃縮除去多余的溶劑，殘余物再加入丙酮攪拌，過(guò)濾，濾餅真空干燥得化合物II; 3) 將上一步所得化合物II溶解于有機(jī)溶劑中，控制溫度_5~5°C，加入縛酸劑攪拌lh， 加入化合物IV，升溫至60~120°C，控制pH為堿性，回流反應(yīng)6~12h，趁熱過(guò)濾，濾液減壓旋 干后加入二氯甲烷，用水洗滌數(shù)次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到化合物V; 4) 控制溫度_5~15°C，將上一步所得化合物V溶于醇中，加入氫化試劑后反應(yīng)3h，反應(yīng) 結(jié)束后用稀鹽酸調(diào)pH至中性，過(guò)濾，濾液濃縮后直接溶于甲醇中，控制溫度0~25°C，通入氨 氣后反應(yīng)4~5h，濃縮，殘留物用溶劑重結(jié)晶即得化合物VI; 上述步驟1 )_4)反應(yīng)方程式如下：式中，尺為&―4烷基，X為C1或Br。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟1)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、乙醚、苯或石油醚中的任意一種;所述的鹵化試劑為Cl 2、溴素、NBS或NCS中的 任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟1)所述乙酰乙酸乙酯與鹵化試劑 的摩爾比為1:1.1~1.2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟1)所述鹵代反應(yīng)控制溫度-5~5 Γ。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟2)所述甘氨酸與?；噭┑哪?比為1:3，所述?；噭┡c烷基醇的質(zhì)量體積比為1 g: 2.5~3ml。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟2)所述烷基醇與酰化試劑混合時(shí) 間為0.5~1.5h，控制溫度-5~5°C，分2~4批加入甘氨酸;所述殘余物在丙酮中攪拌時(shí)間為 5 ~8h〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟3)所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙 酮、甲苯、DMF或乙腈中的任意一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟3)所述縛酸劑為堿金屬或堿土金 屬的碳酸鹽、甲醇鈉、氫氧化鈉、三乙胺或吡啶中的一種或一種以上的混合;控制P Η范圍為 8-10〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟3)所述化合物II與縛酸劑的摩爾 比為1:1.2~2.2，所述化合物II與化合物IV的摩爾比為1:1.2~1.5。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟4)所述氫化試劑為堿金屬的硼氫 化物或氫化錯(cuò)鋰。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟4)所述重結(jié)晶溶劑為丙酮、乙醇 水溶液或甲醇水溶液。
【文檔編號(hào)】C07D207/273GK105820102SQ201610303419
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】王凱, 孫新宇, 周霽, 蘇云霞, 侯敏, 楊芳, 吳風(fēng)收, 楊柯
【申請(qǐng)人】武漢工程大學(xué), 武漢凱脒醫(yī)藥化工技術(shù)有限公司