一種基于取代脲基的取代苯甲酸甲基酯新化合物、制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為3-{5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲基酯，該化合物的分子量為612.9，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
一種基于取代脲基的取代苯甲酸甲基酯新化合物、制備方 法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種3-{5-[3-(2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙 氧基-苯甲?；被鶀-苯甲酸甲基酯新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途， 該化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（
〔)在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子)活性口袋結(jié)合時(shí)， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢基團(tuán)?；衔?3-{5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲?；被鶀-苯 甲酸甲基酯是含有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計(jì) 算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好的 結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為3-{5-[3_( 2, 5-二乙氧基-4-甲 磺?；?芐基)_脲基]-2-乙氧基-苯甲?；被鶀 _苯甲酸甲基酯(化合物1 )，該化合物 的分子量為628. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物3- {5- [3-( 2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙 氧基-苯甲?；被鶀-苯甲酸甲基酯的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng) 步驟g6、反應(yīng)步驟g6-l、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如 下共7個(gè)反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化 鈉與化合物H摩爾比范圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑 或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品 化合物I，收率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或 乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合， 反應(yīng)溫度為〇~80度，反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn) 品化合物1，收率范圍50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 :3-{5-[3-( 2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-苯 甲?；被鶀_苯甲酸甲基酯(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物3- {5- [3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰 基氨基}-苯甲酸甲基酯的合成路線(合成路線1)及具體制備方法如下：反應(yīng)步驟g6 (化 合物G1-6的制備）：將2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2. 18mmol)加入100ml茄 型瓶中，加入二氯甲燒完全溶解，再加入間氨基苯甲酸（303mg，2. 18mmol)，再加入三乙胺 (242mg，2. 40mmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束用10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃縮得 到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲烷洗脫，得到純品3- (2-乙氧基-5-硝基-苯甲 酰基氨基）-環(huán)己基-1，5-二烯羧酸（550mg，79. 9%);反應(yīng)步驟g6-l (化合物G1-6-1的制 備）:3_ (2-乙氧基-5-硝基-苯甲?；被?環(huán)己基-1，5-二烯羧酸（400mg，1. 21mmol) 加入100ml的茄形瓶中，加入20ml甲醇，再加入0. lml濃硫酸，加熱至80°C。反應(yīng)8h。反 應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，加入二氯甲烷溶解，用飽和的食鹽水洗滌3次。得到有機(jī)相，減壓濃縮 得到粗品，用柱層析法快速分離，用1:1的石油醚/二氯甲烷洗脫，得到純品N-(3-乙酰基 -苯基)-2_乙氧基-5-硝基-苯甲酰胺（320mg，產(chǎn)率76. 7%);反應(yīng)步驟g7 (化合物G1-7的 制備）：將N- (3-乙酰基-苯基）-2_乙氧基-5-硝基-苯甲酰胺（300mg，0. 87mmol)加入 100ml前型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（356mg，1. 50mmol)，完全溶解后，再加入硼 氫化鈉
(114mg，3. Ommol)，反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用 乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相， 減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純 品N-(3-乙?；?苯基)-5_氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（240mg，87. 6%);反應(yīng)步驟g8(化合物 G1-8的制備):將氯甲酸苯酯（110mg，0. 7mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲燒，再加 入5-氨基-2-乙氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺（220mg，0. 7mmol)和三乙胺（78mg， 0. 77mmol )，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品， 用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶可得到純品[3- (3-乙酰基苯基氨基甲酰基)-4_乙氧基苯基]-氨基甲 酸苯酯（240mg，產(chǎn)率78. 9%);反應(yīng)步驟g(化合物H的制備):將2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐 基胺（122mg，0. 51mmol)、[3-(3-乙?；交被柞；?-4_乙氧基苯基]-氨基甲酸苯酯 (220mg，0. 51mmol)和三乙胺（0? 52g，2. lmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至 60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品N- (3-乙 ?；?苯基)-5-[3-(2,5_二乙氧基-4-硝基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰胺（270mg， 產(chǎn)率91. 8%);反應(yīng)步驟h (化合物I的制備）:將N- (3-乙?；?苯基）-5-[3- (2, 5-二乙 氧基-4-硝基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰胺（250mg，0. 43mmol)加入100ml的茄 型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（176mg，0. 74mmol )，完全溶解后，再加入硼氫化鈉 (56. 2mg，1. 48mmol)，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液， 用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī) 相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到 純品5- [3-N- (3-乙?；?苯基)-5_ [3- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基)-脲基]-2-乙 氧基-苯甲酰胺（200mg，84. 4%);反應(yīng)步驟i (化合物1的制備):5- [3-N- (3-乙?；?苯 基)-5_ [3-( 4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-苯甲酰胺（180mg，0. 33mmol) 加入加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲燒，再加入吡啶（29. 0mg，0. 36mmol)，進(jìn)行氮?dú)獗?護(hù)，加入甲基磺酰氯（38. Omg，0. 33mmol )，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗 滌三次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲 醇為洗脫劑，得到純品N- (3-乙?；?苯基）-5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐 基)_脲基]-2-乙氧基-苯甲酰胺（170mg，85.0%)。4匪1? (400 MHz, DMS0) 8 10. 32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, / = 8.0 Hz, 1H), 7.72 -7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.07 (d, /=9. 2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (t, / = 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.35 (dt, J= 20.0, 6.8 Hz, 9H)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為3-{5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺 ?；?芐基)_脲基]-2-乙氧基-苯甲酰基氨基}-苯甲酸甲基酯(化合物1 )，該化合物的 分子量為628. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物3-{5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙 氧基-苯甲?；被鶀-苯甲酸甲基酯的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng) 步驟g6、反應(yīng)步驟g6-l、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如 下共7個(gè)反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收 率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1， 吡啶與化合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為 0~80度，反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1， 收率范圍50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】C07C303/38GK105820092SQ201510001351
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請人】齊魯工業(yè)大學(xué)