本發(fā)明主要涉及制藥
技術領域：
，具體涉及一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
：奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環(huán)狀衍生物，該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN103735545A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN103599101A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應?，F(xiàn)有奧拉西坦口服制劑主要存在釋放度不能較好控制，不能達到緩釋制劑的要求，制備過程中主藥含量均勻性較差，顆粒流動性不好，填充裝量過程裝量差異較大，影響用藥劑量等技術問題。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種釋放度好、含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術措施實現(xiàn)的：一種含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它包括左旋奧拉西坦、 緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑、粘合劑；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮乙醇溶液等中的任一種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇一定比例的乳糖和羥丙甲纖維素K4M組成的緩釋骨架材料，加入一定量的巴西棕櫚蠟、十八烷醇、硬脂酸鎂以及特定體積百分濃度的乙醇溶液，再配合特定工藝步驟，可顯著提高左旋奧拉西坦緩釋膠囊的含量均勻性，延長左旋奧拉西坦緩釋膠囊的釋放時間，并且顆粒流動性好，填充過程裝量差異更穩(wěn)定，上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.0份～1.8份，羥丙甲基纖維素K4M1.5份～2.5份，巴西棕櫚蠟0.5份～0.9份，十八烷醇0.03份～0.09份，硬脂酸鎂0.06～0.13份，體積分數(shù)為50％～80％的乙醇溶液1.5份～2.3份；將左旋奧拉西坦用3～7倍量的水溶解成溶液，備用；取處方量的緩釋骨架材料、阻滯劑，加入左旋奧拉西坦水溶液，攪拌混合10min～15min，置于鼓風干燥箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min。為了進一步提高顆粒流通性，使得填充過程裝量更穩(wěn)定，一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份，乳糖1.2份～1.5份，羥丙甲基纖維素K4M1.7份～2.2份，巴西棕櫚蠟0.6份～0.8份，十八烷醇0.05份～0.07份，硬脂酸鎂0.09～0.12份，體積分數(shù)為50％～60％的乙醇溶液1.7份～2.1份；將左旋奧拉西坦用3～7倍量的水溶解成溶液，備用；取處方量的緩釋骨架材料、阻滯劑，加入左旋奧拉西坦水溶液，攪拌混合10min～15min，置于鼓風干燥箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過24目篩)，備用；將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運 動混合機混合10min～20min。一種含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.原輔料前處理：將左旋奧拉西坦主藥用3～7倍量的水溶解成溶液，備用；取處方量的緩釋骨架材料、阻滯劑，加入左旋奧拉西坦水溶液，攪拌混合10min～15min，置于鼓風干燥箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過18目篩)，備用；3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；6.外包即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦緩釋膠囊具有顆粒流動性好，顆粒休止角小于36°，含量均勻性好，混合過程主藥含量的RSD小于1％，釋放速度慢，釋放周期長達12小時，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)，每天服用一次即可；同時，本品穩(wěn)定性好，貨架期長達24個月，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.2份羧丙甲基纖維素K4M1.7份巴西棕櫚蠟0.6份十八烷醇0.05份硬脂酸鎂0.09份60％乙醇溶液1.7份制成1000粒制劑工藝：1.原輔料前處理：將左旋奧拉西坦主藥用3～7倍量的水溶解成溶液，備用；取處方量的緩釋骨架材料、阻滯劑，加入左旋奧拉西坦水溶液，攪拌混合10min～15min，置于鼓風干燥箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩；2.制粒：加入粘合劑，用18目篩混合制粒，將制成的濕顆粒，置于熱風烘箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過18目篩)，備用；3.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運動混合機混合10min～20min；4.填充：用全自動膠囊填充劑填充，調(diào)節(jié)裝量0.5g/粒，整個填充過程需控制相對濕度在50％以下；5.鋁塑包裝：用鋁塑泡罩包裝機分裝，每板10粒，操作間相對濕度必須低于50％；6.外包即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。試驗一：顆粒流動性能測定1.試驗材料：實施例1制備過程中總混完成后樣品2.試驗方法：實施例1總混完成后，分別在三維運動混合機的上、中、下、各點分別取樣測定休止角，判定其流動性；3.試驗結果：4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，三次測量休止角均小于36°，表明顆粒流動性好。試驗二：含量均勻性測定4.試驗材料：實施例1制備過程中總混完成后樣品5.試驗方法：實施例1總混完成15分鐘后，分別在三維運動混合機的上、中、下、左、右各點分別取樣5g，照含量測定方法進行含量檢測，計算各取樣點的含量RSD，評價是否混合均勻；6.試驗結果：4.試驗結論：由上表試驗結果可看出，本品含量均勻性好，RSD小于1％試驗三：釋放度測定1.試驗材料：取實施例1試驗樣品2.試驗方法：取上述制得的緩釋膠囊作為樣品，照釋放度檢查法(中國藥典2010版二部附錄ⅩD第二法)，采用溶出度測定法第二法的裝置，以水900ml為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、12小時，取釋放溶液10ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并及時在操作容器中補充釋放介質10ml。另精密稱取左旋奧拉西坦對照品約10mg置25ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述對照品溶液和供試品溶液各20μl，照含量測定的色譜條件測定。計算出每粒的釋放度(指累積釋放度)。3.試驗結果：本發(fā)明緩釋膠囊樣品的釋放度的測定結果見下表4.試驗結論：左旋奧拉西坦緩釋膠囊主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求。試驗四：本發(fā)明一種含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊穩(wěn)定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦緩釋膠囊：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、水分、有關物質、釋放度、含量、微生物限度加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦緩釋膠囊按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣,對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月性狀、水分、有關物質、釋放度、含量、微生物限度長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、水分、有關物質、釋放度、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質量標準草案的各項相關規(guī)定。本品長期試驗24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實施例2一種含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.5份羧丙甲基纖維素K4M2.2份巴西棕櫚蠟0.8份十八烷醇0.07份硬脂酸鎂0.1250％乙醇溶液2.1份制成1000粒制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行休止角測定、含量均勻性、釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，休止角結果表明本品流動性好，休止角小于35°，含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，RSD小于1％，釋放度測定試驗結果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例3一種含量均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦1份乳糖1.3份羧丙甲基纖維素K4M1.9份巴西棕櫚蠟0.7份十八烷醇0.06份硬脂酸鎂0.11份70％乙醇溶液1.3份制成1000粒制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行休止角測定、含量均勻性、釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，休止角結果表明本品流動性好，休止角小于35°，含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，RSD小于1％，釋放度測定試驗結果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求，穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。實施例4-6：一種含量均允許好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行休止角測定、含量均勻性、釋放度測定以及樣品穩(wěn)定性試驗，實施例4、5、6休止角結果表明本品流動性好，休止角小于35°，實施例4、5、6含量均勻性試驗結果表明本品含量均勻性好，RSD小于1％，實施例4、5、6釋放度測定試驗結果表明左旋奧拉西坦呈緩慢釋放，釋放時間長達12小時，能滿足緩釋制劑的要求，實施例4、5、6穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月。當前第1頁1 2 3