專利名稱：含撲熱息痛的吞咽片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含N-乙?；?對氨基酚的藥物組合物，N-乙?；?對氨基酚的通用名為撲熱息痛、對乙酰氨基酚和APAP(以后稱為撲熱息痛)。具體地講，本發(fā)明涉及吞咽片劑或膠囊形式的、作用迅速的撲熱息痛制劑，在患者攝入后，其吸收速率大大改善。
撲熱息痛是解熱止痛劑，廣泛用于處方和非處方藥物，經常與其它生物活性化合物合用。已發(fā)現以固體形式如片劑或膠囊攝入后，吸收速率及藥物活性起效隨患者的不同而變化，而且有時非常緩慢。
為改善活性起效的速率已進行了多種嘗試，例如，通過制備泡騰制劑來加速片劑的崩解。
英國專利公開GB2103087(Bristol-Myers)描述了一種止痛組合物，其中含有吸收速率加大的撲熱息痛。GB2103087參考了文獻(J.Wojcicki等，Zbl.Pharm.，118，(1979)，Vol 2-3)，該文獻描述了對撲熱息痛藥代動力學的研究，其中單位口服劑量1000mg的撲熱息痛與4000mg抗酸劑碳酸鈣一起用藥。按照GB2103087中的參考文獻，發(fā)現與單獨給用撲熱息痛(1000mg)的吸收速率相比，該聯合用藥形式降低了撲熱息痛的吸收速率。
按照GB2103087，通過共同使用一種治療藥物，其中含有約150mg至2000mg撲熱息痛和約60mg至約1200mg的抗酸劑，使吸收速率得到改善。此出版物聲明可使用通常用于中和胃酸的任何抗酸劑或其結合形式。GB2103087確定特別有利的抗酸劑為碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈣和碳酸鎂的結合形式、碳酸氫鈉和氫氧化鎂。GB2103087列舉了一些組合物，其中含有撲熱息痛與碳酸鈣、與碳酸鈣和碳酸鎂混合物、與碳酸氫鈉的組合。
GB2103087的實施例包括兩種含有撲熱息痛和碳酸氫鈉的片劑；一種含有325mg的撲熱息痛和225mg的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉與撲熱息痛的重量比為0.69∶1，第二種制劑含有500mg撲熱息痛和225mg碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉與撲熱息痛的重量比為0.4∶1。當用GB2103087中列舉的不同制劑對健康自愿者用藥時，發(fā)現對所有的受試制劑來說，與常規(guī)撲熱息痛片劑相比，其吸收速率快速升高了7至31％。
現在意外地發(fā)現，通過選擇碳酸氫鈉并將其與撲熱息痛在片劑或膠囊中組合，其存在量至少為300mg每片，且碳酸氫鹽與撲熱息痛的重量比至少為0.74∶1，可制備吞咽片劑或膠囊，其與商購的、不含碳酸氫鈉的撲熱息痛片劑相比吸收速率方面得到了具有統計學意義的改善。當相當量的其它抗酸劑如碳酸鈣與撲熱息痛在固體劑型中組合時，沒有觀察到這種改善。更令人驚奇的是，含撲熱息痛和碳酸氫鈉的該固體劑型口服后，較市售的含撲熱息痛和碳酸氫鈉的水溶性產物的水溶液口服后，其吸收速率也有所改善。在本文中，當與其它撲熱息痛組合物相比時，吸收速率的升高可以表示為Cmax的升高，其中Cmax是血清中撲熱息痛的最大濃度，或者通過測量在給藥后頭20分鐘濃度對時間曲線下的面積(AUC0-20)表示。
本發(fā)明提供了吞咽片劑和膠囊，其中含有300mg至600mg的撲熱息痛和300mg至1200mg的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉與撲熱息痛的重量比至少為0.74∶1。
為了避免懷疑，吞咽片劑是用來整個吞咽的片劑，而不是給藥前溶解或懸浮于水中的那種，例如含有效量的泡騰對的片劑。
本發(fā)明的片劑或膠囊優(yōu)選含有325mg或500mg的撲熱息痛。在該制劑中存在的碳酸氫鈉的量優(yōu)選至少370mg，例如至少400mg或500mg，并適于不超過1000mg，優(yōu)選不大于800mg并更優(yōu)選不大于700mg。碳酸氫鈉與撲熱息痛的重量比有利地至少為0.8∶1，優(yōu)選至少為1∶1，并優(yōu)選至少1.25∶1。
本發(fā)明的制劑一般含有至少一種片劑和/或膠囊領域常規(guī)使用的藥物賦形劑?？梢該饺氲倪m宜的賦形劑包括潤滑劑，如硬脂酸鎂和硬脂酸；崩解劑，如纖維素衍生物；淀粉；粘合劑，例如改性淀粉和纖維素衍生物；助流劑，如膠體二氧化硅；壓片助劑，如纖維素衍生物；及防腐劑、懸浮劑、濕潤劑、芳味劑、填充劑、粘合劑、著色劑、適當形式的甜味劑。
除撲熱息痛、碳酸氫鈉和藥用賦形劑外，本發(fā)明的制劑還可含有其它藥物活性試劑，例如其它止痛劑、抗炎止痛劑、減充血劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑等。這些制劑還可含有藥用止痛輔劑，例如咖啡因。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明片劑或膠囊的方法，該方法包括將撲熱息痛和碳酸氫鈉與任何藥用賦形劑、其它藥用活性試劑或輔劑一起混合。因此，撲熱息痛和碳酸氫鈉可以與一種或多種粘合劑一起混合并用水制粒。然后將所得顆粒干燥、過篩并與其它賦形劑如潤滑劑和崩解劑在壓片前混合?；蛘撸谥屏２襟E中可不加碳酸氫鈉，并隨后與其它賦形劑一起加入。在另一種方法中，用直接壓片級的撲熱息痛可制備片劑，該撲熱息痛包括不需要制粒步驟的商購形式。還可通過其它本領域已知的方法制備片劑，例如通過將擠出混合物成形。對于膠囊的制備，可如片劑的制備，將撲熱息痛和碳酸氫鈉混合并制粒，并將需要的量填充入適當型號的膠囊殼中。
如上所述，與其它撲熱息痛組合物相比，本發(fā)明的制劑具有升高的Cmax，其中Cmax是血清中撲熱息痛的最大濃度。對比試驗表明，與只含撲熱息痛或撲熱息痛加碳酸鈣的吞咽片劑，或與專賣的水溶性撲熱息痛制劑相比，Cmax都升高。此外，本發(fā)明的該制劑具有升高的(AUC0-20)，這表明與常規(guī)撲熱息痛吞咽片劑相比時，其撲熱息痛的吸收速率升高。
確實，本發(fā)明的撲熱息痛制劑的血漿性質與撲熱息痛靜脈給藥的效果相當。(Seymor R A，歐洲臨床藥理學雜志(European J.Clin.Pharmacol.)，20，215-218，(1981)，證明1000mg撲熱息痛靜脈給藥后血漿濃度為23.7mg/升)。為了達到通過口服給藥不能達到的最大治療作用，通常建議靜脈給藥。但是，靜脈給藥疼痛且不便。此外，因為如撲熱息痛這樣的藥物溶解性差，一般不提供靜脈制劑，本發(fā)明提供了相當實用的效益。
此外，以本發(fā)明的重量比加入碳酸氫鈉可能具有其它附加優(yōu)點，即可降低患者發(fā)生撲熱息痛過量使用而產生副作用的可能性，此副作用可能產生致命的后果，至少會導致不可逆的肝損傷。攝入含500mg撲熱息痛的撲熱息痛片劑約40片通常引起嚴重的肝損傷，有時是致命的。對于大多數患者來說，在吞咽本發(fā)明的片劑后，恰在撲熱息痛達到致命濃度前，會達到碳酸氫鈉的催吐劑量。
本發(fā)明制劑的另一個潛在的優(yōu)點存在于偏頭痛的治療中。減輕偏頭痛的含有撲熱息痛的專賣產品，還含有如metaclopramide等組分，該組分用來克服伴隨偏頭痛的胃郁積并為了增加撲熱息痛的血漿濃度而加速胃排空。這些組分可導致不需要的副作用。本發(fā)明的制劑具有意外升高的吸收速率，并因此排除了其它組分帶來的副作用，因此它具有明顯的優(yōu)點。
下列實施例(1至10)是對本發(fā)明的舉例說明。對比實施例A不在本發(fā)明的范圍內，但是用來進一步說明本發(fā)明的優(yōu)點。
實施例1由下列組分制備適于壓片的顆粒。組分 mg/片批量(g)1.撲熱息痛(細粉)500.009000.002.碳酸氫鈉(細粉)630.0011340.003.淀粉(玉米)11.40 205.204.淀粉(預凝膠化)50.00 900.005.聚維酮K25 2.00 36.006.山梨酸鉀 0.60 10.80將組分1-6用16號篩篩入適宜的混合器中，并用適量的去離子水制粒成中/重顆粒。在適宜的烘箱中在45將此顆粒干燥，至含水量＜1％。然后將所得干燥顆粒通過12號篩，得到白色顆粒(產量20.250kg)。
實施例2用下列組分制備片劑組分 mg/片批量(g)1.實施例1的顆粒 1194.00 19104.00g2.淀粉(玉米)10.00 160.003.滑石 15.00 240.004.硬脂酸5.00 80.005.內交聯羧甲基纖維素鈉 36.70 587.20總量1260.70 20171.20將組分1-5通過16號篩篩入適宜的混合器中，并混合。然后用適宜的膠囊形狀的工具將所得混合物壓片得到膠囊形狀的片劑(目標重量1260.7mg)，此最終片劑組成如下組分mg/片1.撲熱息痛(細粉)500.002.碳酸氫鈉(細粉)630.003.淀粉(玉米)21.404.淀粉(預凝膠化)50.005.聚維酮K25 2.006.山梨酸鉀 0.607.滑石 15.008.硬脂酸5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉 36.70總量1260.70每片含有撲熱息痛500mg和碳酸氫鈉630mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為1.26∶1。
實施例3按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量1023.82mg)，其最終組成如下組分mg/片1.撲熱息痛(細粉)500.002.碳酸氫鈉(細粉)400.003.淀粉(玉米)21.404.淀粉(預凝膠化)50.005.聚維酮K25 2.006.山梨酸鉀 0.607.滑石 15.008.硬脂酸5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉 29.82總量1023.82
每片含有撲熱息痛500mg和碳酸氫鈉400mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為0.8∶1。
實施例4按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量993.82mg)，其最終組成如下組分 mg/片1.撲熱息痛(細粉) 500.002.碳酸氫鈉(細粉) 370.003.淀粉(玉米) 21.404.淀粉(預凝膠化) 50.005.聚維酮K25 2.006.山梨酸鉀0.607.滑石15.008.硬脂酸 5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉29.82總量 993.82每片含有撲熱息痛500mg和碳酸氫鈉370mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為0.74∶1。
實施例5按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量1430.7mg)，其最終組成如下組分 mg/片1.撲熱息痛(細粉) 500.002.碳酸氫鈉(細粉) 800.003.淀粉(玉米) 21.404.淀粉(預凝膠化) 50.005.聚維酮K252.006.山梨酸鉀 0.607.滑石 15.008.硬脂酸 5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉 36.70總量 1430.70每片含有撲熱息痛500mg和碳酸氫鈉800mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為1.6∶1。
實施例6按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量923.82mg)，其最終組成如下組分mg/片1.撲熱息痛(細粉) 400.002.碳酸氫鈉(細粉) 400.003.淀粉(玉米) 21.404.淀粉(預凝膠化) 50.005.聚維酮K252.006.山梨酸鉀 0.607.滑石 15.008.硬脂酸 5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉 29.82總量923.82每片含有撲熱息痛400mg和碳酸氫鈉400mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為1∶1。
實施例7按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量1223.82mg)，其最終組成如下組分mg/片1.撲熱息痛(細粉)600.002.碳酸氫鈉(細粉)500.003.淀粉(玉米)21.404.淀粉(預凝膠化)50.005.聚維酮K25 2.006.山梨酸鉀 0.607.滑石 15.008.硬脂酸5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉 29.82總量1223.82每片含有撲熱息痛600mg和碳酸氫鈉500mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為0.83∶1。
實施例8按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量819.46mg)，其最終組成如下組分 mg/片1.撲熱息痛(細粉) 325.002.碳酸氫鈉(細粉) 409.503.淀粉(玉米) 13.914.淀粉(預凝膠化) 32.505.聚維酮K251.306.山梨酸鉀 0.397.滑石 9.758.硬脂酸 3.259.內交聯羧甲基纖維素鈉 23.86總量 819.46
每片含有撲熱息痛325mg和碳酸氫鈉409.5mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為1.26∶1。
實施例9將組分1至7混合并用適宜的壓片機壓制，制備了片劑(目標重量1291.56mg)組分 mg/片1.直接壓片級撲熱息痛(90％) 555.562.碳酸氫鈉 630.003.微晶纖維素50.004.Explotab(淀粉甘醇酸鈉)25.005.交聯聚維酮XL 10 25.006.十二烷基硫酸鈉3.007.硬脂酸鎂 3.00總量1291.56每片含有撲熱息痛500mg和碳酸氫鈉630mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為1.26∶1。
實施例10膠囊制備如下重復實施例1和2的制粒、過篩和混合步驟。將所得粉末填入明膠膠囊，目標填入重量為819.46mg，于是最后組成如下組分 mg/片1.撲熱息痛(細粉) 325.002.碳酸氫鈉(細粉) 409.503.淀粉(玉米) 13.914.淀粉(預凝膠化) 32.505.聚維酮K251.306.山梨酸鉀 0.397.滑石 9.75
8.硬脂酸3.259.內交聯羧甲基纖維素鈉 23.86總量819.46每膠囊含有撲熱息痛325mg和碳酸氫鈉409.5mg，其中碳酸氫鈉∶撲熱息痛的比例為1.26∶1。
對比實施例A按照與實施例1和2相似的方法，使用不同重量各組分制備片劑(目標重量988.23mg)，并用碳酸鈣代替碳酸氫鈉，其最終組成如下組分mg/片1.撲熱息痛(細粉) 500.002.碳酸鈣 375.003.淀粉(玉米) 21.404.淀粉(預凝膠化) 50.005.聚維酮K252.006.山梨酸鉀 0.607.滑石 15.008.硬脂酸 5.009.內交聯羧甲基纖維素鈉 19.23總量 988.23每片含有撲熱息痛500mg和碳酸鈣375mg，其中碳酸鈣∶撲熱息痛的比例為0.75∶1。
生物研究用15位禁食的健康人自愿者以5種形式進行交叉藥代動力學比較研究下述產物試驗制劑A 實施例2的片劑試驗制劑B 實施例3的片劑試驗制劑C 對比實施例A的片劑試驗制劑D 商購吞咽片劑，其中含有撲熱息痛(500mg)，不含碳酸氫鈉試驗制劑E 商購溶解性片劑，其中含有撲熱息痛(500mg)和碳酸氫鈉(1342mg)每個自愿者吞咽2片上述一種制劑，隨后在至少48小時內分5個時間間隔分別飲用共100ml水。對于試驗制劑E，吞咽前將2片溶解于100ml水中。在給藥后5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、75、90、120、180、240、360、480和720分鐘采集血樣。
用HPLC測定撲熱息痛的血清濃度，并給每個自愿者做出撲熱息痛血清濃度對時間曲線。任何制劑的血清濃度對時間曲線下的面積(AUC0-∞)無顯著性差異。
給藥后血清中撲熱息痛的最大濃度(Cmax)如下試驗制劑A 30mg/L試驗制劑B 26mg/L試驗制劑C 15mg/L試驗制劑D 17mg/L試驗制劑E 20mg/L制劑A的Cmax顯著高于制劑C(p＜0.0002)、D(p＜0.002)和E(p＜0.02)。制劑A和B的Cmax之間無顯著性差異。制劑B的Cmax顯著高于制劑C(p＜0.01)和制劑D(p＜0.02)。
計算出給藥后0至20分鐘血清濃度對時間曲線下的平均面積(AUC0-20)，結果如下試驗制劑A 245mg.min/L試驗制劑B 177mg.min/L試驗制劑C 76.0mg.min/L試驗制劑D 69.7mg.min/L試驗制劑E 199mg.min/L制劑A的(AUC0-20)比制劑D的大3.5倍，制劑B(AUC0-20)比制劑D的大2.5倍，這些差異具有統計學顯著性，說明本發(fā)明的撲熱息痛的吸收比常規(guī)吞咽片劑最多升高了250％倍。
權利要求
1.一種吞咽片劑或膠囊制劑，其中含有300mg至600mg的撲熱息痛和300mg至1200mg的碳酸氫鈉及至少一種藥用賦形劑，其中碳酸氫鈉與撲熱息痛的重量比至少為0.74∶1。
2.權利要求1所述的制劑，其中含有至少370mg的碳酸氫鈉。
3.權利要求1或2所述的制劑，其中含有不超過1000mg的碳酸氫鈉。
4.權利要求1至3任一項所述的制劑，其中含有500mg的撲熱息痛。
5.權利要求1至3任一項所述的制劑，其中含有325mg的撲熱息痛。
6.權利要求1至5任一項所述的制劑，其中碳酸氫鈉與撲熱息痛的重量比至少為0.8∶1。
7.制備權利要求1至6任一項所述的吞咽片劑或膠囊制劑的方法，該方法包括將撲熱息痛和碳酸氫鈉與任何藥用賦形劑、其它藥用活性試劑或輔劑一起混合。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種吞咽片劑或膠囊制劑,其中含有撲熱息痛、碳酸氫鈉和至少一種藥用賦形劑。
文檔編號A61P25/00GK1253497SQ98804550
公開日2000年5月17日 申請日期1998年2月27日 優(yōu)先權日1997年3月5日
發(fā)明者T·J·格拉頓 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司