本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種西洛他唑緩釋膠囊組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

西洛他唑是典型的細(xì)胞內(nèi)cAMPPDE(環(huán)AMP磷酸二酯酶)抑制劑，并且已經(jīng)公知其通過抑制PDE活性抑制血小板凝結(jié)并且擴(kuò)張動(dòng)脈，在血液凝固的抑制、中樞血液循環(huán)的促進(jìn)、抗炎和抗?jié)冏饔?、腦梗塞的預(yù)防和治療、以及腦循環(huán)的改善中起重要的作用。

西洛他唑具有差的水溶解性，以及已證明口服給藥西洛他唑主要在上胃腸道吸收并且其吸收在其移向下胃腸道時(shí)減少?，F(xiàn)行的西洛他唑制劑多為速釋片劑和膠囊劑的形式，當(dāng)患者口服給藥時(shí)這種西洛他唑速釋劑型可以導(dǎo)致血液中藥物濃度突然升高而頭疼的副作用，并且由于為了將其藥理活性維持在恒定水平，所述速釋劑型應(yīng)該以50至100mg的量每天兩次給藥，因此其劑量是不方便的。

為了克服這些缺陷，CN1168102A公開了一種能在一段長時(shí)間內(nèi)在體內(nèi)持續(xù)釋放出所需量的西洛他唑樹脂微粒，它主要采用熔融法制備，但是熔融法制備時(shí)需要用氯仿等有機(jī)溶劑，這些溶劑的殘留會(huì)對患者造成副作用；專利CN101340882B含有藥物的蠟基質(zhì)粒子的制造方法、用于該方法的擠出機(jī)及含有西洛他唑的緩釋制劑，該專利工藝復(fù)雜，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)；專利CN102548543A公開的西洛他唑緩釋片劑，規(guī)格為200mg/片，用羥丙甲纖維素和卡波姆為混合控釋物，卡波姆有特征性臭味且引濕性強(qiáng)；專利CN100551369C體外溶出試驗(yàn)溶出介質(zhì)為0.45％十二烷基硫酸鈉的水溶液，轉(zhuǎn)藍(lán)法，100轉(zhuǎn)/分，根據(jù)處方分析和多次試驗(yàn)，西洛他唑緩釋膠囊進(jìn)入溶出介質(zhì)半小時(shí)左右會(huì)分散成小顆粒沉積在溶出杯底部，用轉(zhuǎn)藍(lán)法測定數(shù)值與漿法75轉(zhuǎn)/分比較偏低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種西洛他唑緩釋膠囊組合物及其制備方法。本發(fā)明提出采用羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為骨架緩釋材料。羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯是羥丙甲纖維素(HPMC)與鄰苯二甲酸酐在醋酸中以醋酸鈉為催化劑的酯化反應(yīng)的產(chǎn)物，其分子中含有羧基堿性環(huán)境下羧基荷負(fù)電分子間斥力使纏繞的高分子舒展而溶解，故具有腸溶性，可減少西洛他唑在上消化道的吸收而增加其在下消化道的吸收，能克服藥物濃度突然升高引起的頭疼、頭重感、心動(dòng)過速等副作用。羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯與羥丙甲纖維素作骨架材料相比較釋藥更恒定、無引濕性、性能更優(yōu)良。

本發(fā)明的西洛他唑緩釋膠囊組合物，產(chǎn)品可控性強(qiáng)、儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。本發(fā)明制備工藝簡單，便于規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：一種西洛他唑緩釋膠囊組合物，包括藥用空心膠囊和設(shè)于所述藥用空心膠囊內(nèi)的內(nèi)容物；所述內(nèi)容物包括以下組分：西洛他唑，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料，阻滯劑，粘合劑，填充劑，抗粘劑，潤滑劑。

本發(fā)明提出采用羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為骨架緩釋材料。羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯是羥丙甲纖維素(HPMC)與鄰苯二甲酸酐在醋酸中以醋酸鈉為催化劑的酯化反應(yīng)的產(chǎn)物，其分子中含有羧基堿性環(huán)境下羧基荷負(fù)電分子間斥力使纏繞的高分子舒展而溶解，故具有腸溶性，可減少西洛他唑在上消化道的吸收而增加其在下消化道的吸收，能克服藥物濃度突然升高引起的頭疼、頭重感、心動(dòng)過速等副作用。羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯與羥丙甲纖維素作骨架材料相比較釋藥更恒定、無引濕性、性能更優(yōu)良。

但是，僅僅使用羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯作為緩釋骨架材料，其在進(jìn)入人體下消化道后，溶解速率仍舊偏快，不足以達(dá)到緩釋作用。為了克服這一缺陷，本發(fā)明采用阻滯劑配合羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，阻滯劑在水中溶解度較差，能夠減緩緩釋骨架材料在下消化道內(nèi)的溶解，且將緩釋骨架材料與阻滯劑配合使用后，能夠在不同pH環(huán)境下保持穩(wěn)定的緩釋效果。此外，本發(fā)明的膠囊組合物具有可控性強(qiáng)、儲(chǔ)存穩(wěn)定的特點(diǎn)。

作為優(yōu)選，所述阻滯劑為乙基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯樹脂II、聚丙烯樹脂III中的一種或幾種組合物。

作為優(yōu)選，所述內(nèi)容物包括以下質(zhì)量百分比的組分：西洛他唑37-58％，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料14-41％，阻滯劑7-21％，以及余量的粘合劑，填充劑，抗粘劑，潤滑劑。

作為優(yōu)選，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚丙烯樹脂II、聚丙烯樹脂III乙醇溶液中的一種或幾種。

作為優(yōu)選，所述填充劑為乳糖、淀粉、倍他環(huán)糊精、微晶纖維素、磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。

作為優(yōu)選，所述抗粘劑為微粉硅膠；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種。

作為優(yōu)選，所述藥用空心膠囊為明膠空心膠囊。

上述的西洛他唑緩釋膠囊組合物的制備方法，包括以下步驟：

將內(nèi)容物中各組分分別過篩；將處方量的西洛他唑、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料、阻滯劑、填充劑、抗粘劑混合均勻；將粘合劑用乙醇溶解；將混合均勻的原輔料用粘合劑制軟材，用16-24目篩制粒兩次；50-60℃干燥后，16-40目篩整粒，加入潤滑劑充分混勻、裝入藥用空心膠囊內(nèi)制得成品。

作為優(yōu)選，所述西洛他唑在混合前微粉化過200目篩；所述抗粘劑在混合前過200目篩；所述羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料、阻滯劑在混合前過80目篩；所述填充劑在混合前過100目篩；所述潤滑劑在混合前過100目篩。

與現(xiàn)有技術(shù)對比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)化；規(guī)格有100mg/粒和200mg/粒可滿足不同劑量需求的患者；本發(fā)明的緩釋膠囊劑具有較長的藥物釋放時(shí)間，一天僅需服用1次，并且將服用普通制劑引起的頭疼、頭重、心動(dòng)過速副作用降至最低。

本發(fā)明的西洛他唑緩釋膠囊組合物在人體消化道不同環(huán)境下均具緩釋效果，產(chǎn)品可控性強(qiáng)、儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1-6制備的緩釋膠囊劑與普通西洛他唑膠囊劑在pH1.2和pH6.8溶出介質(zhì)中的累計(jì)釋放曲線；

圖2為實(shí)施例7-11制備的緩釋膠囊劑、普通西洛他唑膠囊劑及對照例在pH1.2和pH6.8溶出介質(zhì)中的累計(jì)釋放曲線。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。

西洛他唑緩釋膠囊釋放度的測定方法。

模擬藥物在消化道停留吸收過程，按照《中華人民共和國藥典》2015年版溶出度與釋放度測定方法(通則0931第二法方法)測定。以0.5％十二烷基硫酸鈉0.1mol/L鹽酸溶液750ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml作為供試品溶液(1)；立即加入預(yù)熱至37±0.5℃的0.2mol/L磷酸鈉溶液250ml，混勻(必要時(shí)用2mol/L的氫氧化鈉溶液或2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至6.8)，轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)溶出2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、10小時(shí)、22小時(shí)取溶液10ml，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置25ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液(2)，另取西洛他唑?qū)φ掌芳s20mg,精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇15ml，超聲使溶解，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；取上述兩種供試品溶液與對照品溶液，照紫外-可見分光光度法(通則0401)在257nm的波長處測定吸光度，計(jì)算每粒在不同取樣時(shí)間點(diǎn)的釋放度。每次取樣后用同樣體積和溫度的溶出介質(zhì)補(bǔ)充取樣量。

實(shí)施例1-6

實(shí)施例1-6的西洛他唑緩釋膠囊(規(guī)格：100mg/粒)由下列重量配比的原輔料組成如表1所示。

表1

實(shí)施例7-11、對比例1

實(shí)施例7-11、對比例1的西洛他唑緩釋膠囊(規(guī)格：200mg/粒)由下列重量配比的原輔料組成如表2所示。

表2

實(shí)施例12

本實(shí)施例的西洛他唑緩釋膠囊制備方法如下：

所述西洛他唑在混合前微粉化過200目篩；所述抗粘劑在混合前過200目篩；所述羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料、阻滯劑在混合前過80目篩；所述填充劑在混合前過100目篩；所述潤滑劑在混合前過100目篩。

將處方量的西洛他唑、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料、阻滯劑、填充劑、抗粘劑混合均勻；將粘合劑用乙醇溶解；將混合均勻的西洛他唑、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯緩釋骨架材料、阻滯劑、填充劑、抗粘劑用粘合劑制軟材，用16-24目篩制粒兩次；55℃干燥后，16-24目篩整粒，加入潤滑劑充分混勻15min、裝入藥用空心膠囊內(nèi)制得成品。

普通西洛他唑膠囊和片劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出度如表3所示。

表3

實(shí)施例1-6的西洛他唑緩釋膠囊在0月與在高溫40℃，濕度75％±5％加速試驗(yàn)6個(gè)月不同溶出介質(zhì)中的累計(jì)釋放度如表4所示。實(shí)施例1-6及普通膠囊在pH1.2、pH6.8溶出介質(zhì)中的累計(jì)溶出曲線如圖1所示。

表4

從上述數(shù)據(jù)可以看出實(shí)施例1-6在pH1.2、pH6.8溶出介質(zhì)中釋放度：1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)分別為7-16％、28％-37％、45％-60％、63％-75％、≥80％，體現(xiàn)緩釋制劑產(chǎn)生持續(xù)藥效的特性。

實(shí)施例7-11的西洛他唑緩釋膠囊及對比例1西洛他唑緩釋膠囊的在0月與在高溫40℃，濕度75％±5％加速試驗(yàn)6個(gè)月不同溶出介質(zhì)中的釋放度如表5所示。實(shí)施例7-11、對比例1及普通膠囊在pH1.2、pH6.8溶出介質(zhì)中的累計(jì)溶出曲線如圖2所示。

表5

從上述數(shù)據(jù)可以看出實(shí)施例7-11在pH1.2、pH6.8溶出介質(zhì)中累計(jì)釋放度：1小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)分別為11％-26％、34％-44％、50％-63％、60％-75％、≥80，體現(xiàn)出緩釋制劑持續(xù)藥效的特性。另外從表2、表5可以看出實(shí)施例11與對比例1除骨架材料不同外其它輔料種類與用量均相同，但實(shí)施例11使用骨架材料羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯在人工胃液中累計(jì)釋放度遠(yuǎn)低于對比例1，對比例1因使用骨架材料羥丙甲纖維素在人工胃液中釋放過快。

含量測定方法

取內(nèi)容物，研細(xì)，混合均勻，精密稱取細(xì)分適量(約相當(dāng)于西洛他唑20mg),置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲10分鐘使西洛他唑溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml,置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取西洛他唑?qū)φ掌愤m量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10ug的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度計(jì)法，在257nm的波長處分別測定吸收度，計(jì)算，即得。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定含西洛他唑應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％--110.0％。

實(shí)施例1-11在0月及高溫40℃、濕度75％±5％加速試驗(yàn)6個(gè)月含量檢驗(yàn)結(jié)果如下：

表6

從上表數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的西洛他唑緩釋膠囊在加速試驗(yàn)過程中含量穩(wěn)定合格符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變化率范圍在-1.3％--+0.51％。

有關(guān)物質(zhì)測定方法

取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于西洛他唑12.5mg),精密稱定，置50ml量瓶中，加乙睛19ml,超聲10分鐘使西洛他唑溶解，加0.07mol/L磷酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至2.5)至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取1ml,置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法(附錄VD)試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.07mol/L磷酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至2.5)--乙睛(62:38)為流動(dòng)相；檢查波長為257nm.理論板數(shù)按西洛他唑峰計(jì)算不低于2000，西洛他唑峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對照溶液20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％。精密量取上述兩種溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜峰至主峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)。

實(shí)施例1-11在0月及在高溫40℃、濕度75％±5％加速試驗(yàn)6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果如下：

表7

從上表數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的西洛他唑緩釋膠囊經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)范圍在0.01％--0.12％，遠(yuǎn)小于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度(1.0％)，說明本發(fā)明的處方工藝適用于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定。

本發(fā)明中所用原料、設(shè)備，若無特別說明，均為本領(lǐng)域的常用原料、設(shè)備；本發(fā)明中所用方法，若無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明作任何限制，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、變更以及等效變換，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。