一種磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：所述化合物由三類基團(tuán)一體化而成，在體內(nèi)被吸收后能夠釋放出半胱氨酸和磷酸核糖。半胱氨酸能提高細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH)濃度,增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，從內(nèi)至外提高人體自身的消炎解毒能力。磷酸核糖在快速有效的提高組織中ATP水平的同時(shí)，補(bǔ)充因創(chuàng)傷或劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的能量流失。羧酸、磷酸基團(tuán)與不同微量元素的組合，更能達(dá)到健身、健腦同步進(jìn)行。
【專利說明】一種磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物領(lǐng)域，具體是指一種磷酸糖醇類 四氫噻唑-4-羧酸化合物及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 谷胱甘肽（GSH)存在于幾乎身體的每一個(gè)細(xì)胞。它能幫助機(jī)體保持正常的免疫系 統(tǒng)的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用，半胱氨酸上的巰基為其活性基團(tuán)，易與某些 藥物（如撲熱息痛）、毒素（如自由基、碘乙酸、芥子氣，鉛、汞、砷等重金屬）等結(jié)合，從而把 機(jī)體內(nèi)有害的毒物轉(zhuǎn)化為無害的物質(zhì)，排泄出體外，而具有解毒作用。谷胱甘肽的另一主要 生理作用是作為體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，它能夠清除掉人體內(nèi)的自由基，清潔和凈化人 體內(nèi)環(huán)境污染，從而增進(jìn)了人的身心健康。
[0003] 谷胱甘肽（GSH)的生物合成第一步是在γ -谷氨酰半胱氨酸合成酶催化下，在谷 氨酸的Y -羧基和半胱氨酸的氨基之間形成肽鍵，第二步是在谷胱甘肽合成酶催化下，由 ATP活化半胱氨酸的羧基，使之能與甘氨酸的氨基縮合。但由于半胱氨酸本身具有神經(jīng)毒 性，在細(xì)胞內(nèi)濃度很低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)L-半胱氨酸的可獲得性是谷胱甘肽（GSH)生物合成的 關(guān)鍵因素。
[0004] 先前的研究已表明，通過對(duì)半胱氨酸的氨基或巰基進(jìn)行修飾可降低半胱氨酸的毒 性，并作為半胱氨酸的前藥，經(jīng)水解或開環(huán)釋放出半胱氨酸，來提高細(xì)胞中半胱氨酸濃度從 而達(dá)到補(bǔ)充谷胱甘肽的目的。這類前藥包括N-乙酰-L-半胱氨酸、L-2-氧代噻唑烷-4-羧 化物以及2 (R，S)-正丙基-噻唑烷-4R-羧化物等。
[0005] 在生物體的能量消耗中，三磷酸腺苷（ATP)是生命活動(dòng)能量的直接來源，它的大 量化學(xué)能就儲(chǔ)存在高能磷酸鍵中。在細(xì)胞的生命活動(dòng)中，ATP遠(yuǎn)離的一個(gè)高能磷酸鍵易斷 裂，釋放出一個(gè)磷酸和能量。但ATP本身在體內(nèi)含量并不高，特別是在機(jī)體缺氧和缺血狀態(tài) 下，機(jī)體ATP會(huì)大幅度下降，影響機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能并造成機(jī)體器官損傷，通常需要幾天的時(shí)間 才能恢復(fù)正常。
[0006] ATP的合成主要包括從頭合成和經(jīng)核苷酸補(bǔ)救過程，這兩個(gè)過程中磷酸核糖都是 關(guān)鍵所在，從頭合成過程中磷酸核糖被磷酸化為5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP)，并與腺嘌 呤縮合形成中間體單磷酸腺苷（AMP)并進(jìn)一步磷酸化形成ATP。在核苷酸補(bǔ)救過程中，存在 于組織中的核苷酸前體被轉(zhuǎn)化為AMP，并進(jìn)一步形成ATP。而磷酸核糖是核苷酸的基本骨架 原料，由此可見磷酸核糖在ATP的再生和恢復(fù)中起關(guān)鍵作用，然而由葡萄糖經(jīng)戊糖磷酸化 途徑獲得磷酸核糖受到葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD)的限制。補(bǔ)充D核糖或磷酸核糖可 以使機(jī)體快速的恢復(fù)ATP水平，有效的提高人體的運(yùn)動(dòng)能力，對(duì)抗疲勞，緩解肌肉酸痛。在 人體經(jīng)歷缺氧、缺血或高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)，有效加快心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞ATP補(bǔ)充速度，促進(jìn) 局部缺血組織、局部缺氧組織的恢復(fù)。正常飲食中D核糖和磷酸核糖含量極低。
[0007] 缺氧、缺血狀況可出現(xiàn)在外科手術(shù)過程、失血性損傷、心血管疾病、心肌病、血液類 疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、慢性疾病以及高強(qiáng)度體力勞動(dòng)或高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。
[0008] US4719201已公開了將核糖經(jīng)靜脈注射內(nèi)灌注給予從缺血中恢復(fù)的心臟，可提高 ATP水平。US6218366公開了可通過給予核糖來增加對(duì)缺氧的耐受。CN101060840A公開了 通過給予核糖-半胱氨酸治療缺氧，恢復(fù)組織中ATP水平。上述專利所述核糖需經(jīng)過轉(zhuǎn)化 為核糖-5-磷酸，并進(jìn)一步磷酸化為PRPP，促進(jìn)了從頭途徑和補(bǔ)救途徑，并最終形成ATP。
[0009] 由單糖、半胱氨酸合成糖醇類四氫噻唑一 4 一羧酸化合物已有多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道，這 一類型化合物可用于提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的傳送和ATP的水平以治療缺血或缺氧癥狀。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種合成的新型磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，具有 新的磷酸鹽基團(tuán)。
[0011] 一種磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R1 為 H，Li，Na，K，Ca，Zn，F(xiàn)e, OMe，OEt，OPr，OBu，OAc，OPh，NH4+，HN(Me) 3+，HN(Et) 3+， HN(Pr) 3+，HN(Bu) 3+，N(Me) 4+，N(Et) 4+，N(Pr) 4+，N(Bu) 4+ 官能團(tuán)中的任一種； L為包括有
的任一種官能團(tuán)的化合物，在本項(xiàng)中所有的η > 1 ; R2 為 H，Li，Na，K，Ca，Zn，F(xiàn)e，Me，Et，Pr，Bu，Ac，Ph，ΝΗ4+，HN(Me)3+，HN(Et) 3+，HN(Pr)3+， HN (Bu) 3+, N (Me) 4+, N (Et) N (Pr) 4+, N (Bu) 4+;
官能團(tuán)中的任一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述磷 酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物至少包括依次連接的三個(gè)片段式結(jié)構(gòu)，第一個(gè)片段式結(jié) 構(gòu)為四氫噻唑-4-羧酸化合物骨架、第二個(gè)片段式結(jié)構(gòu)為連接基團(tuán)，第三個(gè)片段式結(jié)構(gòu)為 憐酸基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述第 一個(gè)片段式結(jié)構(gòu)的四氫噻唑-4-羧酸化合物骨架，來源于L-半胱氨酸、D-半胱氨酸，或者 是L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述 L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的混合物中，L-半胱氨酸和D-半胱氨酸的重量比為100 : 100范圍內(nèi)；優(yōu)選為30 :70-70 :30 ;更優(yōu)選為50 :50。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述第 二個(gè)片段式結(jié)構(gòu)的連接基團(tuán)為兩個(gè)碳以上的醇類、酚類、多醇或多酚化合物，尤其是單糖、 雙糖、多糖，或者保護(hù)、取代的單糖、雙糖或多糖。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述單 糖為甘油醛、核糖、脫氧核糖、果糖、葡萄糖、氨基葡萄糖、N-乙酰葡糖胺及其異構(gòu)體，如木 糖、阿拉伯糖、甘露糖、鼠李糖、來蘇糖、半乳糖胺或者N-乙酰半乳糖胺中的至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸糖醇類四氫噻唑-4-羧酸化合物，其特征在于：所述第 三個(gè)片段式結(jié)構(gòu)的磷酸基團(tuán)為單磷酸基團(tuán)、雙磷酸基團(tuán)或三磷酸基團(tuán)及其鹽類。
8. -種多聚體，其特征在于：由上述權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)磷酸糖醇類四氫噻 唑-4-羧酸化合物單體聚合而成，其結(jié)構(gòu)式為： 其中，η彡2 ;
， 其中，R1 為 H，Li，Na，K，Ca，Zn，F(xiàn)e, OMe，OEt，OPr，OBu，OAc，OPh，ΝΗ4+，HN(Me) 3+，HN(Et) 3+， HN(Pr) 3+，HN(Bu) 3+，N(Me) 4+，N(Et) 4+，N(Pr) 4+，N(Bu) 4+ 官能團(tuán)中的任一種； L為包括有
的任一種官能團(tuán)的化合物，在本項(xiàng)中所有的η > 1 ; R2 為 H，Li，Na，K，Ca，Zn，F(xiàn)e，Me，Et，Pr，Bu，Ac，Ph，ΝΗ4+，HN(Me)3+，HN(Et) 3+，HN(Pr)3+， HN (Bu) 3+, N (Me) 4+, N (Et) N (Pr) 4+, N (Bu)；
官能團(tuán)中的任一種。
9. 一種藥物，其特征在于：包括上述權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的磷酸糖醇類四氫噻 唑-4-羧酸化合物及可藥用鹽，所述藥物能夠釋放出半胱氨酸和磷酸核糖。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種藥物，其特征在于：所述藥物還包括有可藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61P39/06GK104059107SQ201410302680
【公開日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】魏景芬, 魏景強(qiáng), 蘇偉平, 闞劍, 張星, 姜志良 申請(qǐng)人:魏景芬