含三唑側(cè)鏈苯并[c,d]吲哚-2(1H)-酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類含三唑側(cè)鏈苯并[c,d]吲哚-2(1H)-酮類化合物及其應(yīng)用。所述化合物具有以下的化學分子結(jié)構(gòu)通式Y(jié)。本發(fā)明通過縮合、取代、疊氮化、“Click?chemistry”等反應(yīng)，在萘內(nèi)酰亞胺的2位引入生物活性的丙二腈結(jié)構(gòu)來維持其較好的抗腫瘤活性，并通過柔性側(cè)鏈引入具有生物活性的三唑結(jié)構(gòu)和各種環(huán)狀胺來改善該系列衍生物的溶解性，同時提高藥效、降低毒副作用，設(shè)計合成了一類具有廣泛的抗腫瘤活性的化合物，該類化合物對宮頸癌、肝癌、乳腺癌等多種不同組織來源的腫瘤細胞的正常生長具有較好的抑制作用。
【專利說明】含三唑側(cè)鏈苯并[C,d]吲哚-2(1 H)-酮類化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物有機合成領(lǐng)域中的一類抗腫瘤含三唑側(cè)鏈苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-酮類化合物，其制備方法及其在抑制腫瘤細胞生長中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]隨著人們對DNA結(jié)構(gòu)和功能研究的深入，以DNA作為藥物作用的靶點為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了新的研究思路和理論依據(jù)。萘內(nèi)酰胺衍生物是科研人員尋找新型DNA嵌入劑母體的重要發(fā)展。
[0003]萘內(nèi)酰亞胺是含有三個環(huán)的平面小分子，并且分子結(jié)構(gòu)中有三個活性位點。這樣的特性逐漸被人們所認知，進而應(yīng)用到DNA嵌入劑的研究中。人們對萘內(nèi)酰亞胺母體的改造已經(jīng)有了很大的進展，胸苷酸合成酶(TS)抑制劑AG331已進入臨床試驗階段。我們課題組對萘內(nèi)酰亞胺進行丙二腈的引入，尤其對肝癌7721細胞抗腫瘤活性的提高。以及AhmedKamal等設(shè)計合成的一系列萘內(nèi)酰亞胺衍生物表現(xiàn)出良好的抗癌活性，特別地當X為S02，η為4時，化合物濃度為I和2 μ M時就能使Α549細胞在SubGl期被捕獲并且導(dǎo)致細胞凋亡。
[0004]三唑類化合物有廣泛的藥理活性，如抗菌、鎮(zhèn)痛、抗炎、局部麻醉、抗病毒、抗惡性細胞增生、抗高血壓、抗癌等。羧胺三唑(CAI)是美國國家癌癥中心研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，具有典型的三唑結(jié)構(gòu)，現(xiàn)已進入臨床III期試驗階段。主要用于惡性黑色素瘤，與長春醛堿和卡氮芥合并使用可提高其療效。另外，對肺鱗癌、肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤也有一定療效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是一方面希望在萘內(nèi)酰亞胺的2位引入生物活性的丙二腈結(jié)構(gòu)來維持其較好的抗腫瘤活性，另一方面希望通過柔性側(cè)鏈引入具有生物活性的三唑結(jié)構(gòu)和各種環(huán)狀胺來改善該系列衍生物的溶解性并同時提高藥效、降低苯并[c，d]吲哚-2(1H)_酮酰胺結(jié)構(gòu)作為藥效團的毒副作用。因此，本發(fā)明提供一類抗腫瘤含三唑側(cè)鏈的苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-酮類化合物，是在苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-酮母體上通過柔性側(cè)鏈引入三唑藥效團。
[0006]本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:含三唑側(cè)鏈的苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-酮類化合物，該化合物具有以下的化學分子結(jié)構(gòu)通式:
[0007]

【權(quán)利要求】
1.含三唑側(cè)鏈的苯并[C，d]吲哚-2(IH)-酮類化合物，其特征在于該化合物具有以下的化學分子結(jié)構(gòu)通式:
通式Y(jié)中:R選自Xp X2、X3、X4 > X5或X6
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自: 2-(1-(2-(4-(嗎啉代甲基)-1!1-1，2，3-三唑)乙基)苯并[c, d] 口引哚_2 (IH)-亞基)丙二腈； 2-(1-(2-(4-(硫代嗎啉代甲基)-1!1-1，2，3-三唑)乙基)苯并[c, d] 口引哚-2 (IH)-亞基)丙~臆； 2-(1-(2-(4-(吡咯代甲基)-1!1-1，2，3-三唑)乙基)苯并[c，d] 口引哚_2 (IH)-亞基)丙二腈； 或2-(1-(2-(4-(哌啶-1-甲基)-1Η-1，2，3-三唑)乙基)苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-亞基)丙~臆。
3.權(quán)利要求1或2所述化合物的制備方法，包括以下步驟: ①制備中間體2:將苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-酮溶于無水甲苯，再加入丙二腈和POCl3,反應(yīng)生成2-(苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-亞基)丙二腈，作為中間體2; ②制備中間體3:將中間體2和碳酸鉀溶于乙腈，加入二溴乙烷，反應(yīng)生成2-(1- (2-溴乙基)苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-亞基)丙二腈，作為中間體3; ③制備中間體4:將中間體3溶于DMF中，加入疊氮鈉，反應(yīng)生成2-(1-(2-疊氮基乙基)苯并[c，d]吲哚-2 (IH)-亞基)丙二腈，作為中間體4; ④將三乙胺、溴丙炔和相應(yīng)環(huán)狀胺混合，溶解于叔丁醇和水的混合液，攪拌反應(yīng)，再加入中間體4、抗壞血酸鈉和五水硫酸銅，氮氣保護下，反應(yīng)生成所述化合物。
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物在抑制腫瘤細胞生長中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細胞包括MCF-7乳腺癌細胞、Hela子宮頸癌細胞和SMMC-7721肝癌細胞。
【文檔編號】A61K31/5377GK104072485SQ201410245502
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月4日
【發(fā)明者】李曉蓮, 尹方敏, 劉馨月, 張英利, 趙赫 申請人:大連理工大學