一種取代吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種取代吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。如通式Ⅰ所示的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明還提供通式Ⅰ化合物的制備方法以及含有一個或多個此類化合物的組合物在治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒（HIV）感染藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】—種取代吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種取代吡唑并[1，5-a]嘧啶類衍生物及其制備方法與制藥用途，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發(fā)現(xiàn)以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)的實(shí)施是抗艾滋病治療的一項(xiàng)重大突破，但是由于耐藥性的出現(xiàn)及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應(yīng)用，新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在病毒整個生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向于HIV-1RT非底物結(jié)合位點(diǎn)的非核苷類抑制劑(NNRTI)具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價(jià)。因此研發(fā)新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。
[0003]多年以來，嘧啶環(huán)體系被證實(shí)為一類非常重要的具有類藥性質(zhì)的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，其衍生物具有非常廣泛的藥理活性，例如作為CDK抑制劑，CB2抑制劑，VEGFR抑制劑，HCV抑制劑等等。同時(shí)，嘧啶環(huán)在抗HIV藥物設(shè)計(jì)中也發(fā)揮著重要作用，尤其是被廣泛應(yīng)用于新型非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化中，目前文獻(xiàn)報(bào)道的NNRTIs中有很多類屬于以嘧啶為母環(huán)或關(guān)鍵取代基的化合物。嘧啶環(huán)可以作為維系藥效團(tuán)活性構(gòu)象的基本結(jié)構(gòu)母核，以適合藥物特殊作用靶點(diǎn)的空間要求；還可以作為活性取代基或藥效團(tuán)基本元素，通過氫鍵及作用等與靶點(diǎn)形成緊密的結(jié)合力；另外雜環(huán)具有較好的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性及生物相容性·。因此，研發(fā)以二芳基嘧啶類(DAPYs)類化合物為先導(dǎo)，進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，對發(fā)現(xiàn)高效廣譜、生物利用度好的新型抗HIV藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種取代吡唑并[1，5-a]嘧啶類衍生物，本發(fā)明還提供該取代吡唑并[l，5_a]嘧啶類衍生物的制備方法和應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]1、取代吡唑并[l，5-a]嘧啶類衍生物
[0007]—種取代吡唑并[1，5-a]嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有通式I所示
的結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種取代吡唑并[l，5-a]嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于具有通式IA所示的結(jié)構(gòu):
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一: 4-(5-(4-氰基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)_3，5-二甲基苯甲腈(4a)、 4-(5-(4-溴苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈(4b)、 4-(5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈(4c)、 4-(5-(4-氟苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈(4d)、 4-(5-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)_3，5-二甲基苯甲腈(4e)、 4-(5-(4-甲氧基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)-3，5-二甲基苯甲腈 (4f)、 4-(5-(4-硝基苯基氨基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基氧基)_3，5-二甲基苯甲腈(4g)、 4-(7-(2, 4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(5a)、N-(4-溴苯基)-7-(2, 4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺(5b)、 N-(4-氯苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5c)、 N-(4-氟苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5d)、 7-(2，4，6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5e)、 7-(2，4，6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5f)、 7-(2，4，6-三甲基苯氧基)-N-(4-硝基苯基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_胺(5g)、 4-(7-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(6a)、 4-(7-(2，4，6-三氟苯氧基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(7a)、 4-(7-(2，6-二甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(8a)、 4-(7-(3，5-二甲基苯氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_氨基)苯甲腈(9a)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，步驟如下: 以5-氨基-1H-吡唑?yàn)槠鹗荚?，與丙二酸二乙酯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)生成吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7 (4H, 6H) - 二酮，隨后用三氯氧磷將其5_、7-位的羰基轉(zhuǎn)化為Cl，然后用R1取代的苯胺、苯酚或苯硫酚首先親核進(jìn)攻母環(huán)7-位，最后，R2取代的苯胺、苯酚或苯硫酚在催化劑的存在下連接到母環(huán)5-位生成目標(biāo)產(chǎn)物I，合成路線如下:
5.如權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，步驟如下: 以5-氨基-1H-吡唑?yàn)槠鹗荚希c丙二酸二乙酯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)生成吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)- 二酮，隨后用三氯氧磷將其5_、7-位的羰基轉(zhuǎn)化為Cl，然后用R3、R4取代的苯胺或苯酚首先親核進(jìn)攻母環(huán)7-位，最后，R5取代的苯胺或苯酚在催化劑的存在下連接到母環(huán)5-位生成目標(biāo)產(chǎn)物I A，合成路線如下:
6.如權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，步驟如下: 以5-氨基-1H-吡唑?yàn)槠鹗荚希c丙二酸二乙酯經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)生成吡唑并[1，5-a]嘧啶_5，7 (4H, 6H) - 二酮，隨后用三氯氧磷將其5_、7-位的羰基轉(zhuǎn)化為Cl，然后用R6取代的苯酚首先親核進(jìn)攻母環(huán)7-位，最后，R7取代的苯胺在催化劑的存在下連接到母環(huán)5-位生成目標(biāo)產(chǎn)物4a_g, 5a-g, 6a, 7a, 8a, 9a ;合成路線如下:
7.如權(quán)利要求4、5或6所述的化合物制備方法，其特征在于包括如下操作: (1)吡唑并[I,5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)_ 二酮(2)的制備: 將0.020mol5-胺基-1H-吡唑I與0.022mol丙二酸二乙酯加入到新制備的0.040mol乙醇鈉的60mL乙醇溶液中，升溫至80°C，并攪拌5h ;反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并過濾；所得固體用乙醇洗后溶于水中，并用濃鹽酸將所得溶液PH值調(diào)至I~2 ;將析出的沉淀過濾、水洗、干燥，得到淺黃色粉末2 ； (2)5，7-二氯吡唑并[l，5-a]嘧啶(3)的制備: 在冰浴條件下，將0.02mol吡唑并[I, 5-a]嘧啶-5，7 (4H, 6H) - 二酮2加入到0.44mol三氯氧磷與0.06mol N, N- 二甲基苯胺的混合物中，升溫至80°C并攪拌過夜；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并旋蒸除去過量三氯氧磷，加入二氯甲烷溶解并傾倒入冰水中；攪拌IOmin后,加入NaHCO3調(diào)節(jié)pH值至8~9 ;分離有機(jī)相,水洗、加入無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，并經(jīng)過快速柱分離得到白色絨毛狀晶體3 ； (3)5-氯-7-取代苯氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備:· 將2.5mmol5, 7- 二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶3與2.5mmol上述相應(yīng)的R1取代、R3和R4取代、或R6取代的苯酚、苯胺或苯硫酚溶于5mL DMF溶液中，室溫下攪拌12h ;反應(yīng)完畢后，加入冷水以析出沉淀，過濾并水洗得到固體； (4)目標(biāo)產(chǎn)物的合成通法: 將0.025mmol醋酸鈀與0.05mmol4, 5-雙二苯基膦-9，9- 二甲基氧雜蒽溶于3mLl, 4-二氧六環(huán)，在室溫下攪拌20min后，將0.5mmol5-氯-7-取代吡唑并[I, 5-a]嘧啶、0.6mmol上述相應(yīng)的R2取代、R5取代或R7取代的苯胺、苯酹或苯硫酹及Immol碳酸銫加入到反應(yīng)液中；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)在100°C下攪拌過夜；反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻并濃縮，加入水和二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，加入無水硫酸鎂干燥后過濾并將濾液濃縮；最后，經(jīng)過快速柱分離與重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。
8.—種抗HIV藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P31/18GK103570728SQ201310560652
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月12日
【發(fā)明者】劉新泳, 田野, 展鵬 申請人:山東大學(xué)