一種n-芐基色胺酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種N-芐基色胺酮衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明以靛紅及其衍生物為原料，氧化成靛紅酸酐。在三乙胺堿性條件下，甲苯溶劑中與5-氟靛紅回流反應(yīng)，過濾洗滌后得到甲基色胺酮。甲基色胺酮在二氯甲烷中與N-丁二酰亞胺回流，濃縮過濾得到黃色的單溴代的甲基色胺酮。單溴代的甲基色胺酮與脂肪胺，在二甲亞砜和堿存在下，攪拌，萃取水洗得到所需產(chǎn)物。本發(fā)明所述的N-芐基色胺酮衍生物具有優(yōu)良的吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）抑制活性，可應(yīng)用于治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝的病理學(xué)特征的疾病，至少包括腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁癥、焦慮癥。本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種N-芐基色胺酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種N-芐基色胺酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]吲哚胺-2，3-雙加氧酶(簡(jiǎn)稱IDO ；MW 48，000 ；EC 1.13.11.42)是含有血紅素的酶，該酶是哺乳 動(dòng)物色氨酸代謝途徑中的第一個(gè)酶并且是限速酶。IDO催化必需氨基酸一色氨酸通過雙氧轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸的氧化反應(yīng),并且負(fù)責(zé)清理人體中的色氨酸。IDO通過降解色氨酸，造成體內(nèi)色氨酸缺失的微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致了癌癥、白內(nèi)障、神經(jīng)紊亂等多種與色氨酸缺失密切相關(guān)的疾病的發(fā)生。因此，尋找基于IDO靶點(diǎn)的高效抑制劑已成為近年來藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)。目前已知1-甲基-L-色氨酸(1-MT)和β-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸等某些色氨酸(底物)類似物是IDO的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑(Cady，S.G.and Sono, M.Arch.Biochem.Biophys.1991, 291, 326)。
[0003]干擾素Y是若干潛在的IDO表達(dá)誘導(dǎo)劑中的一種。在高水平干擾素Y刺激的持續(xù)活化期間，IDO降低了游離血清色氨酸的利用度，因而也減少了 5-羥色胺的產(chǎn)生。這些變化與諸如喹啉酸的具有神經(jīng)活性的犬尿氨酸代謝物的蓄積(也由IDO誘導(dǎo))相結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)病/精神病病癥的發(fā)生并且是多種心理障礙的誘因，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的慢性病的相關(guān)癥狀的誘因，所述慢性病例如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、阿爾茨海默病、多種類型的抑郁癥和癌癥(Wirleitner，Curr.Med.Chem.2003, 10, 1581)。
[0004]IDO活性還涉及與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障的發(fā)生。IDO是晶狀體中紫外線濾器生物合成中的第一個(gè)酶，并且是限速酶。來自色氨酸降解的紫外線濾器化合物(犬尿氨酸和3-羥基犬尿氨酸葡萄苷)修飾存在于人晶狀體中的蛋白質(zhì)。這些紫外線濾器化合物的量隨著年齡增長(zhǎng)而增加(Takikawa et al.Adv.Exp.Med.Biol.1999, 241, 467)并且已經(jīng)報(bào)道了這些紫外線濾器化合物會(huì)導(dǎo)致晶狀體逐漸渾濁，進(jìn)而導(dǎo)致被稱為與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障。IDO抑制劑會(huì)阻斷該自然過程(Takikawa et al.Exp.Eye Res.2001, 72,271)。
[0005]IDO表達(dá)還涉及通過阻止局部T-淋巴細(xì)胞增殖而進(jìn)行的免疫應(yīng)答抑制。T-淋巴細(xì)胞對(duì)色氨酸的缺乏非常敏感并且在色氨酸缺失條件下，T-淋巴細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的Gl期。這種T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制是導(dǎo)致許多疾病的因素，所述疾病包括自身免疫性疾病、異體排斥反應(yīng)、神經(jīng)退行性病癥、抑郁癥、細(xì)菌或病毒感染(例如人免疫缺陷病毒HIV)和癌癥(Swanson et al.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2003 30，311)。IDO 抑制劑可以用于調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。
[0006]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人類腫瘤組成性地表達(dá)ID0。來自預(yù)先免疫小鼠的小鼠腫瘤細(xì)胞已經(jīng)顯示可以通過表達(dá)IDO而保護(hù)其不受排斥反應(yīng)，通過1-MT的給藥消除了上述效應(yīng)。然后通過IDO抑制劑的伴行給藥改善了癌癥治療的有效性(Uyttenhove et al.Nat.Med.2003， 9， 1269)。[0007]IDO抑制劑可以用于心理障礙的抑制以及治療其他具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，這些疾病包括諸如AIDS等病毒的感染、諸如萊姆病和鏈球菌感染等細(xì)菌感染、神經(jīng)退行性病癥(例如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病)、抑郁癥、癌癥(包括T細(xì)胞白血病和結(jié)腸癌)、眼部疾病(例如白內(nèi)障和與年齡相關(guān)的黃化)以及自身免疫性疾病?？梢允褂枚喾N體外分析(Takikawa, et al.J.Biol.Chem.1998, 263, 2041)來篩選(例如高通量篩選)、測(cè)試反應(yīng)參照物或從天然來源得到的提取物的IDO抑制劑活性，或確定其IDO抑制動(dòng)力學(xué)常數(shù)。
[0008]IDO與多種疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，已被證實(shí)它是癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等重大疾病的靶標(biāo)，IDO抑制劑作為藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，但是迄今未有合適的IDO抑制劑可作為藥物上市，因此尋找新型高效的IDO抑制劑具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)有研究表明，IDO抑制劑1-MT (1-甲基色氨酸)在體外能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫刺激的敏感性；在動(dòng)物模型中能體內(nèi)延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效果，而且對(duì)幾乎所有的自發(fā)性腫瘤都起作用，這給腫瘤的免疫治療帶來了新希望。1-MT被美國(guó)國(guó)立癌癥研究所列入 RAID (rapid access to intervention development)計(jì)劃，并于2007年秋進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。但遺憾的是現(xiàn)有的IDO抑制劑大都抑制效力低下，1-MT作為各種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中常用的IDO抑制劑，其抑制常數(shù)Ki也僅為34 μΜ。因此，發(fā)現(xiàn)新型高效的IDO抑制劑具有重大應(yīng)用價(jià)值。
[0009]色胺酮為吲哚喹唑啉類生物堿，其化學(xué)名稱為吲哚[2，Ι-b ]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一種黃色針狀結(jié)晶，主要存在于馬藍(lán)、寥藍(lán)、菘藍(lán)等產(chǎn)藍(lán)植物中(Honda G，etal.Planta Medica， 1980, 38(3): 275-276.)。另外，也可以從微生物的發(fā)酵液中提取(Hosoe T, et al.Mycopathologia, 1999, 144(1): 9-12.)。近年來，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者對(duì)色胺酮的藥理進(jìn)行了部分研究，其藥理作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、抗腫瘤及抗寄生蟲(Oberthur C， et al.Fitoterapia, 2005, 76(3-4): 324-332; Motoki T, et al.BiolPharm Bull, 2005, 28(2): 260-266)等方面。雖然從寥藍(lán)、馬藍(lán)、菘藍(lán)等產(chǎn)藍(lán)植物及微生物的代謝產(chǎn)物中可提取色胺酮，但其分離過程長(zhǎng)、提取率低，難以滿足研究和臨床用藥的需求。只有通過探索耗時(shí)短、收率高、簡(jiǎn)便易得的人工合成途徑才能為色胺酮的應(yīng)用提供更多的資源，使其進(jìn)一步的開發(fā)和應(yīng)用成為可能。
[0010]近年來，藥物化學(xué)家一直致力于色胺酮及其衍生物的合成研究，合成色胺酮的主要方法是吲哚醌與靛紅酸酐反應(yīng)，該方法簡(jiǎn)單收率高、反應(yīng)條件溫和。另外，可以在吲哚醌與靛紅酸酐兩種原料母體上引入功能化基團(tuán)，可以合成各種功能化色胺酮。目前合成吲哚醌最主要的方法是利用水合三氯乙醛、羥胺和苯胺在鹽酸水溶液中反應(yīng)生成肟類化合物，然后在濃硫酸作用下閉環(huán)得到吲哚醌，該方法非常適用于合成含鹵素和烷基的色胺酮，收率也較高。但該方法難以合成含活性基團(tuán)的色胺酮，這是由于在合成吲哚醌的過程中，這些基團(tuán)易于發(fā)生多種副反應(yīng)。靛紅酸酐的合成方法目前主要有以下兩種。方法一:鄰氨基苯甲酸與三光氣反應(yīng)，該方法收率高。但是在原料上引入活性基是仍然是非常復(fù)雜的。因此，功能化色胺酮的合成是對(duì)有機(jī)合成的挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明對(duì)色胺酮進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以改善色胺酮的溶解性能和藥理活性，目的在于獲得有應(yīng)用價(jià)值的活性化合物。本發(fā)明的研究和藥理試驗(yàn)表明，在色胺酮分子中引入水溶性基團(tuán)而形成的N-芐基色胺酮衍生物可以作為更高效的IDO抑制劑，其具有抗菌、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性，有廣闊的應(yīng)用前景。此外，相比已有的色胺酮衍生物合成方法而言，本發(fā)明的合成方法具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012]本發(fā)明的目的在于提供一種N-芐基色胺酮類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0013]本發(fā)明涉及所述的化合物、其互變異構(gòu)形式、其結(jié)構(gòu)類似物或其藥物可接受的鹽，以及含有至少一種該化合物、其結(jié)構(gòu)類似物或其藥物可接受的鹽的組合物用于抑制ID0，以及在治療和/或預(yù)防具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病中的用途。這樣的疾病包括但不限于，腫瘤、癌癥、目艮部疾病、自身免疫性疾病、心理障礙、抑郁癥和焦慮癥。所述用途包括體內(nèi)和體外應(yīng)用，以及在制備藥物、IDO抑制劑和藥物組合物中的用途。
[0014]本發(fā)明提出的N-芐基色胺酮類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種N-芐基色胺酮類衍生物，其特征在于所述衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下:
2.一種如權(quán)利要求1所述的N-芐基色胺酮類衍生物的制備方法，其特征在于合成路線如下:
3.—種如權(quán)利要求1所述的N-芐基色胺酮衍生物在制備預(yù)防和/或治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝紊亂的病理學(xué)特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK103570727SQ201310560572
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月12日
【發(fā)明者】楊青, 匡春香 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)