2-(n-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯環(huán)衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯環(huán)衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該系列化合物具有通式（I）結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還涉及含有式（I）結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物及其制藥用途。
【專利說明】2- (N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯環(huán)衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯環(huán)衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)合成與醫(yī)藥應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的世界十大致命性疾病之一，嚴(yán)重威脅人類生命健康。在過去的二十年里，盡管HIV感染數(shù)目仍在急劇增加，但是隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄治療(HAART)在臨床上的普及，因HIV感染引起的死亡率已有效降低。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)因其高效、低毒等特點，成為HAART療法中必不可少的一部分。然而，由于NNRTIs結(jié)合位點的氨基酸易發(fā)生突變，隨著NNRTIs在臨床上的普遍應(yīng)用，近年來，耐藥突變株開始蔓延，使該類藥物迅速喪失其臨床效價。因此，研發(fā)高效、抗耐藥的新型NNRTIs成為該領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急。
[0003]通過研究，發(fā)現(xiàn)二芳基嘧啶類(DAPY)不僅對野生株表現(xiàn)出極好的活性，對一系列突變株的抑制活性也非常顯著。其中依曲偉林(TMC125)和利匹韋林(TMC278)已成功通過FDA批準(zhǔn)上市，達(dá)匹韋林(TMC120)作為陰道HIV抑制劑正處于臨床研究中。然而，大多數(shù)DAPY類化合物由于水溶性問題，口服生物利用度低，因此，以DAPYs為結(jié)構(gòu)骨架，進(jìn)行進(jìn)一
步的研究，以改善其生物利用度，擴(kuò)大其抗菌譜非常必要。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.2- (N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯環(huán)衍生物，具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于為下列化合物之一:
3.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于:當(dāng)R2為硝基或氨基時，化合物的合成路線如下:
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于:當(dāng)R2為乙酰氨基時，化合物的合成路線如下:
5.如權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于:當(dāng)R2為硝基時，制備步驟如下: (1)將4-氯-2-氟-1-硝基苯(I)，N-Boc哌啶胺，碳酸鈉溶于N，N- 二甲基甲酰胺，80°C下攪拌反應(yīng)I小時；減壓下蒸除N，N-二甲基甲酰胺，所得固體溶于二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，干法上樣柱分離純化得到黃色固體，叔丁基4- (5-氯-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(2); (2)將叔丁基4-(5-氯-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(2)，4-氰基-3，5-二甲基苯酚，碳酸鉀，四丁基溴化銨，碘化鉀溶于N，N-二甲基甲酰胺，加熱至120-130°C反應(yīng)12小時；減壓下蒸除N，N-二甲基甲酰胺，將殘留物溶于二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，干法上樣柱分離純化得到黃色固體，叔丁基4- (5- (4-氰基-2，6-二甲基苯酚)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3a)； (3)將叔丁基4-(5-氯-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(2)，2，4，6_三甲基苯酚，碳酸鉀，四丁基溴化銨和碘化鉀溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加熱至120-130°C攪拌反應(yīng)6h ；將反應(yīng)物傾入水中，水溶液用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，干法上樣柱分離純化得黃色固體，叔丁基4-(5-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3b)； (4)15 °C的水浴條件下，向叔丁基4-(5-(4-氰基-2，6- 二甲基苯氧基)_2_硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3a)或叔丁基4-(5-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3b)的二氯甲烷溶液中逐滴滴加三氟乙酸；反應(yīng)物在冰浴條件下繼續(xù)反應(yīng)；向反應(yīng)物中逐滴滴加飽和碳酸鈉溶液；過濾，所得沉淀物于真空干燥器中干燥得N- (5- (4-氰基-2，6- 二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4a)或N- (5- (2，4，6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4b)，直接用于下一步反應(yīng)； (5)將^(5-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4a)或N-(5-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4b)，取代芳甲基鹵化物以及碳酸鉀溶于N，N-二甲基甲酰胺在室溫條件下反應(yīng)；將反應(yīng)物傾入過量的水中，硅藻土過濾；將濾餅重新溶于二氯甲烷，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離純化得到2- (N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)硝基苯衍生物； 所述的取代芳甲基鹵化物選自:4_硝基卞溴，4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，4-乙?；邃?，4-羥甲基卞氯，4-羧基卞氯，4-甲磺?；邃?，4-氨甲酰基卞氯，4-氨基磺酰基卞溴，4-甲氧羰基卞氯，卞氯。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于:當(dāng)R2為氨基時，制備步驟如下: 將無水乙醇緩緩加入10%鈀炭催化劑，將所得懸濁液加入2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)硝基苯衍生物(5a-b)的四氫呋喃溶液；反應(yīng)液在30°C氫氣條件下攪拌反應(yīng)；過濾，純化，迅速將所得粉紅色固體溶于二氯甲烷，并于冰浴條件下向其中逐滴滴加濃鹽酸，攪拌反應(yīng)；減壓條件下旋干，得白色固體2- (N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯胺衍生物鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其特征在于:當(dāng)R2為乙酰氨基時，制備步驟如下: (1)將無水乙醇緩緩加入10%鈀炭催化劑，將所得懸濁液加入叔丁基4-(5-(取代苯氧基)-2_硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3a-b)的四氫呋喃溶液；反應(yīng)液在30°C氫氣條件下攪拌反應(yīng)；過濾，減壓旋干，迅速將所得粉紅色固體溶于二氯甲烷；將三乙胺和乙酰氯于冰浴條件下依次加入上述溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)；將反應(yīng)液用水洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析分離純化，乙醚重結(jié)晶，得到乳白色固體，中間體9 ; (2)15°C的水浴條件下，向中間體9的二氯甲烷溶液中逐滴滴加三氟乙酸；反應(yīng)物在冰浴條件下繼續(xù)反應(yīng)；向反應(yīng)物中逐滴滴加飽和碳酸鈉溶液；過濾，所得沉淀物于真空干燥器中干燥得白色固體，中間體N-(4-(取代苯氧基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯基)乙酰胺(10)，直接用于下一步反應(yīng)； (3)將N-(4-(取代苯氧基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯基)乙酰胺(10)，取代芳甲基鹵化物以及碳酸鉀溶于N，N- 二甲基甲酰胺在室溫條件下反應(yīng)；將反應(yīng)物傾入過量的水中，硅藻土過濾；將濾餅重新溶于二氯甲烷，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析分離純化得到2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯胺乙酰衍生物； 所述的取代芳甲基鹵化物選自:4_硝基卞溴，4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，4-乙酰基卞溴，4-羥甲基卞氯，4-羧基卞氯，4-甲磺?；邃澹?-氨甲?；迓?，4-氨基磺酰基卞溴，4-甲氧羰基卞氯，卞氯。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備HIV-1抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
9.一種抗HIV藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1或2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【文檔編號】A61K31/4545GK103497146SQ201310452018
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】劉新泳, 張凌子 申請人:山東大學(xué)