專利名稱：具有抗腫瘤活性的苯并咪唑類化合物、制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領域，具體地說是一種具有抗腫瘤活性的苯并咪唑類化合物、制備方法及其應用。
背景技術(shù)：
Hedgehog 基因是在 1980s 早期由 Wieschaus 和 Nusslein-VolIhard 在果妮中首次發(fā)現(xiàn)。Hedgehog(Hh)信號通路主要由分泌型糖蛋白配體Hedgehog、跨膜蛋白受體Ptched(Ptch)、跨膜蛋白Smoothened(Smo)、核轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白及下游革巴基因組成。正常體內(nèi)，組織Hh配體表達關(guān)閉，Ptch與Smo結(jié)合抑制Smo的活性,該通路處于關(guān)閉狀態(tài)。當Hh與Ptch結(jié)合，解除了 Ptch對Smo的抑制作用，Smo將信號傳導至細胞質(zhì)內(nèi)，激活下游Gli轉(zhuǎn)錄因子進而活化整個信號通 路。近年來，Hh信號通路與腫瘤的關(guān)系日益受到人們的重視。有文獻表明，在正常條件下，Hedgehog (Hh)信號通路在胚胎時期調(diào)控組織細胞的生長和分化。胚胎發(fā)育成熟后，該通路進入關(guān)閉狀態(tài)。另有多項研究表明，Hh信號通路的異常激活與多種腫瘤密切相關(guān)，如皮膚基底細胞癌、髓母細胞瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、胰腺癌等。因此，阻斷腫瘤細胞中的Hh信號通路將是人類治療腫瘤的一個新的有效手段。隨著研究的進行，Hh信號通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用也越來越清晰。在大量的人類腫瘤細胞中，Hh信號通路持續(xù)激活并調(diào)控下游的基因轉(zhuǎn)錄，從而參與腫瘤的增殖分化、細胞凋亡、血管新生和侵襲轉(zhuǎn)移。因此針對Hh信號通路的靶向抑制也成為抗癌治療的熱點。有文獻記載Hh信號通路的抑制劑主要分為3類:Shh抑制劑、Smo抑制劑和Gli轉(zhuǎn)錄抑制劑。其中Smo抑制劑Cyclopamine能抑制Smo的活性，阻止Hh信號通路的激活，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來，Cyclopamine及其衍生物作為抗腫瘤藥物的研究在國外發(fā)展迅速。有些已進入臨床階段，其中GDC-0449在2012年初已被FDA批準上市用于治療基地細胞癌(BCC)，而⑶C-0449治療其他多種實體瘤的研究也進入臨床11/ I期。綜上所述，Hh信號通路為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了一個很有前途的靶點。然而，目前唯——個上市的Hh信號通路抑制劑⑶C-0449在應用中也存在一些問題，比如無論GDC-0449的用量加到多大，在患者體內(nèi)都無法達到更高的血藥濃度，而且對于某些Smo位點的突變，⑶C-0449藥效降低甚至無效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供針對Smo靶點抑制Hh信號通路的具有抗腫瘤活性的化合物及其藥用鹽，以用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的進一步的目的是提供上述化合物在制備抗腫瘤藥物上的應用。本發(fā)明的更進一步的目的是提供一種以上述化合物及其藥用鹽為有效成份的藥物組合物。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種式(I )所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽R*
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學上可以接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R5為雜原子為氮或氧、雜原子數(shù)量為一個或兩個、未取代或以烷基、羥基取代的4，6，8元單雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R5為
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于為以下化合物之
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于為以下化合物之
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，由化合物.7 (式II所示)制備式(I )所示的化合物，所述化合物7的結(jié)構(gòu)為:
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其可藥物接受的鹽，其特征在于，在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥物接受的鹽，其特征在于，所述腫瘤為與Hh信號通路持續(xù)激活相關(guān)的腫瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥物接受的鹽，其特征在于，所述腫瘤為:皮膚基底細胞癌、髓母細胞瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌或胰腺癌。
10.藥物組合物，其特征在于，其中含權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其可藥物接受的鹽作為有效成份，以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)所示具有抗腫瘤活性的苯并咪唑類化合物、制備方法及其應用。其中，R1,R2,R3,R4R5如說明書所述，本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽對與Hh信號通路持續(xù)激活相關(guān)腫瘤的癌細胞生長的抑制作用與GDC-0449相當甚至優(yōu)于GDC-0449，從而為相關(guān)腫瘤的治療提供新的選擇。
文檔編號A61P35/02GK103214456SQ20131013933
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月20日
發(fā)明者郎恒元, 余科, 趙薈 申請人:郎恒元, 復旦大學