專利名稱：一種硼替佐米的藥物組合物及其制備方法
一種硼替佐米的藥物組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硼替佐米的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
硼替佐米(Bortezomib,PS_341),商品名萬河(Velcade),是由美國Millennium 制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物。該藥通過阻斷細胞內(nèi)多種調(diào)控細胞凋亡及信號傳導的蛋白質(zhì)的降解，導致腫瘤細胞死亡。大量研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米對多種腫瘤，尤其是血液腫瘤中的多發(fā)性骨髓瘤、套細胞型淋巴瘤及其他B細胞類型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有較強的抗腫瘤活性。
易文淵等在《蛋白酶體抑制劑逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的研究進展》(《國外醫(yī)學藥學分冊》,2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽類包括硼替佐米(bortezomib, VelcadeTM,PS-341)、dansyl-phenylalany 1-1 eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醒妝類具有更強的蛋白酶體抑制作用。此類抑制劑作用可逆，與活性位點結(jié)合與解離的速度均較慢，在體內(nèi)作用時間長，不易氧化失效，代謝穩(wěn)定。此外，硼酸肽類比醛肽類更具選擇性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制劑。因此，硼酸肽類是比較理想的蛋白酶體抑制劑。其中，PS-341選擇性高，副作用小，是第一個應(yīng)用于臨床研究的蛋白酶體抑制劑。
目前僅有進口注射用粉針上市，規(guī)格為Img和3.5mg，但是該制劑復溶后澄明度較差，且隨著放置時間 增加雜質(zhì)增加很快，給用藥帶來一定的安全隱患。
在《國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品注冊標準》中，注射用硼替佐米為硼替佐米與甘露醇的無菌凍干品。由于硼替佐米可以與多元醇類如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，因此會影響其溶解度與溶解速度。但將硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反應(yīng)，需要使用加熱、超聲等方法加快其反應(yīng)，而加熱會導致硼替佐米降解，雜質(zhì)增多，超聲時間過長也會出現(xiàn)同樣的問題。而且由于硼替佐米本身溶解度較小，僅為3mg/mL左右，在水中溶解需要較長時間。在生產(chǎn)過程中為了使硼替佐米較快溶解，通常也采用加熱、超聲等方法，然而這些方法都會導致雜質(zhì)增加，影響藥物穩(wěn)定性。
CN102784114A采用將硼替佐米與多元醇類賦形劑混合研磨的方法，使兩者在研磨過程中充分混合，加入注射用水后形成均勻的混懸液，攪拌十幾分鐘可以全部溶解，避免了加熱、超聲等方法的使用，可以有效避免藥品雜質(zhì)在配藥過程中的增大。同時為了增加穩(wěn)定性，另外加入了抗氧劑。
上述方法雖然可以使硼替佐米較為快速的溶解，并解決配藥時間過長導致的藥液雜質(zhì)增加的不穩(wěn)定性問題。然而對于硼替佐米凍干粉針劑中如何使硼替佐米快速地溶解，從而快速和甘露醇等多元醇類賦形劑反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯，以解決硼替佐米凍干粉針劑本身的穩(wěn)定性問題，現(xiàn)有技術(shù)并沒有給出任何技術(shù)啟示；而輔料抗氧劑的加入并存在于終產(chǎn)品硼替佐米凍干粉針中會帶來潛在的用藥風險。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種硼替佐米的藥物組合物，該藥物組合物可以使硼替佐米快速地溶解，從而快速和甘露醇等多元醇類賦形劑反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯，而將該藥物組合物制備成凍干粉針劑時則不需要另外加入抗氧劑就能可以很好地解決硼替佐米凍干粉針劑本身的穩(wěn)定性問題以及復溶性差的問題。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種硼替佐米的藥物組合物，所述的藥物組合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為1:0.5:1 5:5 20。
本發(fā)明的藥物組合物中除了含有常用的賦形劑外，還含有叔丁醇和氯化鈉。
由于硼替佐米可以與多元醇類如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，因此會影響其溶解度與溶解速度。但將硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反應(yīng)、形成穩(wěn)定的硼酸酯。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗后，驚喜地發(fā)現(xiàn)添加一定量的叔丁醇不僅可以加快硼替佐米的溶速、減少不溶性微粒和增加澄明度，而且還有助于硼替佐米與甘露醇等多元醇類賦形劑反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯。
本發(fā)明通過試驗例確定了硼替佐米與叔丁醇的質(zhì)量比為1:0.5。
同時，本發(fā)明的藥物組合物中還含有氯化鈉，由于氯化鈉是人體組織中的一種基本成分，對保證體內(nèi)正常的生理、生化活動和功能起著重要作用。Na+和Cl—在體內(nèi)的作用是與K+等元素相互聯(lián)系在一起的，錯綜復雜。其最主要的作用是控制細胞、組織液和血液內(nèi)的電解質(zhì)平衡，以保持體液的正常流通和控制體內(nèi)的酸堿平衡。Na+與K+、Ca2+、Mg2+還有助于保持神經(jīng)和肌肉的適當應(yīng)激水平；NaCl和KCl對調(diào)節(jié)血液的適當粘度或稠度起作用 ’胃里開始消化某些食物的酸和其他胃液、胰液及膽汁里的助消化的化合物，也是由血液里的鈉鹽和鉀鹽形成的。此外，適當濃度的Na+、K+和Cl—對于視網(wǎng)膜對光反應(yīng)的生理過程也起著重要作用。本發(fā)明的藥物組合物中含有藥物活性成分氯化鈉，使其充分保證了體內(nèi)正常的生理、生化活動和功能。
作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，本發(fā)明的硼替佐米的藥物組合物中所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為1:0.5:1:10。
所述的賦形劑 選自甘露醇、葡萄糖或乳糖中的至少一種，優(yōu)選甘露醇。
所述的藥物組合物為凍干粉針劑或水針劑，優(yōu)選凍干粉針劑。
為了避免液體制劑的不穩(wěn)定性，本發(fā)明優(yōu)選凍干粉針劑。
本發(fā)明所述的凍干粉針劑是由硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉、賦形劑和注射用水制備而成的，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為1:0.5:1 5:5 20。
CN102784114A公開的硼替佐米凍干粉針劑雖然解決了硼替佐米制劑復溶后澄明度較差、且隨著放置時間增加雜質(zhì)增加較快的問題。但是為了提高硼替佐米的穩(wěn)定性，需要另外加入抗氧劑，且抗氧劑存在于終產(chǎn)品硼替佐米凍干粉針中。而輔料種類和用量的增加對制劑過程的控制要求過高，操作不方便，凍干工藝較為復雜，成本較高。此外大量的輔料在儲存過程中可能相互作用影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，不利于推廣，并且會增加潛在用藥風險。本發(fā)明中，以硼替佐米和氯化鈉為藥物活性成分，叔丁醇為助溶劑，添加一定量的賦形劑，且硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為1:0.5:1 5:5 20就能制得穩(wěn)定性較好的硼替佐米凍干粉針劑，可能由于叔丁醇的存在一方面加快了硼替佐米的溶解，另一方面為硼替佐米和甘露醇等二元醇類賦形劑發(fā)生反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯提供了環(huán)境。本發(fā)明不僅不需要另外加入抗氧劑，而且所加入的叔丁醇在制備過程中也會揮發(fā)出去，不會殘留在終產(chǎn)品硼替佐米凍干粉針劑中，從而降低了輔料帶來的潛在的用藥風險。
本發(fā)明中，所述的凍干粉針劑的制備方法為:
1)按比例稱取硼替佐米、叔丁醇、賦形劑和氯化鈉；
2)在配液罐中加入硼替佐米，再加入叔丁醇，密閉容器，得到混懸液，將混懸液加熱至40 50°C保持3 8min使藥物完全溶解，得到溶液；
3)向步驟2)的溶液中加入注射用水，攪拌，再加入賦形劑和氯化鈉，所得混合物攪拌完全溶解，冷卻至室溫；再補加注射用水至全量，攪拌至均勻；
4)配制好的溶液經(jīng)0.22 y m的微孔濾膜進行二次終端過濾除菌，得濾液；
5)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，充氮氣，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。
本發(fā)明所提供的硼替佐米凍干粉針劑的制備方法中，通過加入叔丁醇可以使硼替佐米快速溶解，并為硼替佐米和甘露醇等二元醇類賦形劑發(fā)生反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯提供了環(huán)境。
優(yōu)選的，步驟2)中將混懸液加熱至45°C保持5min。
步驟5)中所述的低溫冷凍干燥包括如下三個階段:
預(yù)凍階段:將擱板溫度降至-50°C，迅速放入制品，待制品溫度達_35±2°C后，繼續(xù)保溫3 5小時，保持箱內(nèi)真空度10±2Pa ；
一次干燥階段:保持箱內(nèi)真空度為4 SPa ;以0.25°C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至_3±2°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫3 5小時；
二次干燥階段:以0.350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18±2°C，保溫0.5 lh，再以 0.TC /min的升溫速度升溫，待制品溫度達37±2°C后，繼續(xù)保溫3 5小時。
作為一種優(yōu)選方式，所述的低溫冷凍干燥包括如下三個階段:
預(yù)凍階段:將擱板溫度降至_50°C，迅速放入制品，待制品溫度達_35°C后，繼續(xù)保溫4小時，保持箱內(nèi)真空度為IOPa ；
一次干燥階段:保持箱內(nèi)真空度為6Pa ；以0.25°C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫4小時；
二次干燥階段:以0.350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18°C，保溫0.5h，再以0.7V Mn的升溫速度升溫，待制品溫度達37°C后，繼續(xù)保溫4小時。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
(1)本發(fā)明的藥物組合物中叔丁醇的添加一方面可以加快硼替佐米的溶速、減少不溶性微粒和增加澄明度，另一方面有助于硼替佐米與甘露醇等多元醇類賦形劑反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯；
(2)本發(fā)明的藥物組合物中含有藥物活性成分氯化鈉，使其充分保證了體內(nèi)正常的生理、生化活動和功能；
(3)本發(fā)明的藥物組合物具有更加優(yōu)良的穩(wěn)定性。
具體實施方式
以下為本發(fā)明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
以下實施例1-7為硼替佐米的藥物組合物，組成如下表所示:
權(quán)利要求
1.一種硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為1:0.5:1 5:5 20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為1:0.5:1:10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖或乳糖中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的賦形劑為甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為凍干粉針劑或水針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為凍干粉針劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的凍干粉針劑是由硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉、賦形劑和注射用水制備而成的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，所述的凍干粉針劑的制備方法為: 1)按比例稱取硼替佐米、叔丁醇、賦形劑和氯化鈉； 2)在 配液罐中加入硼替佐米，再加入叔丁醇，密閉容器，得到混懸液，將混懸液加熱至40 50°C保持3 8min使藥物完全溶解，得到溶液； 3)向步驟2)的溶液中加入注射用水，攪拌，再加入賦形劑和氯化鈉，所得混合物攪拌完全溶解，冷卻至室溫；再補加注射用水至全量，攪拌至均勻； 4)配制好的溶液經(jīng)0.22 y m的微孔濾膜進行二次終端過濾除菌，得濾液； 5)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，充氮氣，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，步驟2)中將混懸液加熱至45°C保持5min。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的硼替佐米的藥物組合物，其特征在于，步驟5)中所述的低溫冷凍干燥包括如下三個階段: 預(yù)凍階段:將擱板溫度降至-50°C，迅速放入制品，待制品溫度達_35±2°C后，繼續(xù)保溫3 5小時，保持箱內(nèi)真空度10±2Pa ； 一次干燥階段:保持箱內(nèi)真空度為4 SPa ;以0.250C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至_3±2°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫3 5小時； 二次干燥階段:以0.350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18±2°C，保溫0.5 lh，再以0.TC /min的升溫速度升溫，待制品溫度達37±2°C后，繼續(xù)保溫3 5小時。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硼替佐米的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明所述的藥物組合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑的質(zhì)量比為10.51～55～20。所述的藥物組合物為凍干粉針劑或水針劑，優(yōu)選凍干粉針劑。該藥物組合物中除含有常用的賦形劑外，還含有叔丁醇和氯化鈉。叔丁醇的添加可以使硼替佐米快速地溶解，從而快速和甘露醇等多元醇類賦形劑反應(yīng)形成更加穩(wěn)定的硼酸酯，解決了硼替佐米凍干粉針劑本身的穩(wěn)定性問題；而藥物活性成分氯化鈉的添加，則使其充分保證了體內(nèi)正常的生理、生化活動和功能。
文檔編號A61K33/14GK103212055SQ20131013927
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月19日
發(fā)明者鐘正明, 陳穎江, 王小樹, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司