苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開(kāi)了一類苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。苯并咪唑衍類生物包括川芎嗪和NO供體類衍生物，該類化合物在體內(nèi)迅速釋放出川芎嗪或NO，從而與阿齊沙坦發(fā)生有效的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗高血壓療效，減少不良反應(yīng)，對(duì)患者肝腎具有較理想的保護(hù)作用，填補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)中的空白。
【專利說(shuō)明】苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]高血壓(Hypertension)是最常見(jiàn)的心血管疾病，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險(xiǎn)因素?？垢哐獕核幬镌诟哐獕杭膊〉闹委熍c防治中起著關(guān)鍵作用。隨著對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，許多具有較佳療效的抗高血壓藥物，比如利尿劑、β -受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI，普利類)、血管緊張素II ATl受體阻斷劑(ABR，沙坦類)，不斷發(fā)現(xiàn)并成功應(yīng)用于臨床。經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐，確證ATl受體阻斷劑沙坦類藥物由于其降血壓平穩(wěn)、療效佳、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者耐受性好，尤其在預(yù)防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左心室肥厚、對(duì)靶器官的保護(hù)作用等方面具有較多優(yōu)勢(shì)，且不影響緩激肽降解和前列腺素合成，從而不引起干咳和血管神經(jīng)性水腫，現(xiàn)已成為全球抗高血壓藥物市場(chǎng)的主流品種。雖然沙坦類抗高血壓藥物具有諸多優(yōu)勢(shì)，其降血壓有效率大約為50-60%左右，且具有一定程度的不良反應(yīng)。因此，開(kāi)發(fā)降壓效果更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少，同時(shí)對(duì)其他疾病如糖尿病具有理想療效，并對(duì)靶 器官有較佳保護(hù)作用的小劑量長(zhǎng)效降壓藥已成為一個(gè)熱門(mén)的研究方向。
[0003]一氧化氮作為信使物質(zhì)和效應(yīng)分子在哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有極其重要的生理功能，包括控制血管張力、神經(jīng)傳導(dǎo)、激素分泌、炎癥及免疫反應(yīng)等，此外對(duì)調(diào)節(jié)血管舒張功能、細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮及血小板聚集、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及保護(hù)缺血再灌注損傷等也有重要作用。ACE抑制劑具有良好降壓和靶器官保護(hù)作用。通過(guò)抑制ACE活性，一方面抑制了血管緊張素II的生成而起作用；另一方面抑制了緩激肽等內(nèi)源性活性肽的水解，導(dǎo)致體內(nèi)緩激肽濃度的增高，從而通過(guò)激活β2受體而增強(qiáng)eNOS活性。促進(jìn)內(nèi)皮超極化因子及NO釋放，進(jìn)而發(fā)揮NO介導(dǎo)的舒張血管及抑制血小板聚集等作用。
[0004]沙坦類ATl受體拮抗劑是一類選擇性地與ATl受體結(jié)合，阻斷AngII作用，從而導(dǎo)致血壓下降的新型抗高血壓藥物。然而，與ACE抑制劑相比，ATl受體阻斷劑缺乏NO介導(dǎo)的調(diào)節(jié)功能，因此開(kāi)發(fā)NO供體型ATl受體阻斷劑，實(shí)現(xiàn)ATl受體阻斷和體內(nèi)NO功能增強(qiáng)的雙重功效，可對(duì)高血壓具有更加有效的治療效果，同時(shí)對(duì)其他心血管疾病的治療具有潛在價(jià)值。
[0005]川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是傘形科植物川芎和姜科植物溫莪術(shù)根莖及大戟科植物通風(fēng)麻風(fēng)樹(shù)莖中的主要化學(xué)成分之一。藥理研究證明，川芎嗪具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、增加動(dòng)脈血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，對(duì)心血管疾病有顯著療效。臨床上廣泛用于腦卒中、哮喘、肺氣腫、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等疾病治療。其作用機(jī)制主要有清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)冠脈內(nèi)皮、促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝、抗纖維化、調(diào)控凋亡相關(guān)基因c-fos和bcl-2的表達(dá)、抗自由基損傷、影響細(xì)胞因子、鈣拮抗作用、抗心肌缺氧-復(fù)氧損傷、抗血管緊張素II致心肌肥大(阻斷ATI受體)、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和血栓形成等。開(kāi)發(fā)川芎嗪類ATl受體阻斷劑，既可有效增強(qiáng)ATl受體阻斷劑抗高血壓療效，亦可達(dá)到對(duì)肝腎的有效保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)其他心血管疾病亦具有潛在的治療意義，現(xiàn)有技術(shù)中尚未見(jiàn)有相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一系列苯并咪唑衍類生物，包括川芎嗪和NO供體類衍生物，該類化合物在體內(nèi)迅速釋放出川芎嗪或NO，從而與阿齊沙坦發(fā)生有效的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗高血壓療效，減少不良反應(yīng)，對(duì)患者肝腎具有較理想的保護(hù)作用。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:
[0008]通式I所示的苯并咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.通式I所示的化合物:

2.權(quán)利要求1的通式I所示的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
3.一種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:在堿存在下阿齊沙坦與?；瘎┓磻?yīng)生成混合酸酐，該混合酸酐在堿存在下與相應(yīng)的醇反應(yīng)即得。
4.一種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:阿齊沙坦與二氯亞砜在催化劑存在下反應(yīng)生成酰氯，該酰氯與相應(yīng)的醇在堿存在下反應(yīng)即得。
5.一種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:阿齊沙坦與所需的烷基化試劑在堿存在下反應(yīng)即得。
6.—種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:阿齊沙坦與相應(yīng)的醇在縮合劑存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)即得。
7.—種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:所述R代表^ R1ONO2阿

? f·齊沙坦與不同鏈長(zhǎng)的鹵代烴反應(yīng)得到酯，再與硝酸銀反應(yīng)，即得。
8.—種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:所述R代表+RiONO2，在DCC/DMAP的催化下，阿齊沙坦與二醇類化合物反應(yīng)得到酯，再與發(fā)煙硝酸反應(yīng)，即得。





NH


又
9.一種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:所述R代表& H'1-在DCC/DMAP的催化下，阿齊沙坦與N-芳基-N’ -羥基胍縮合即得。
10.一種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:所述R代表
4rV/4 ^ 3在DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮條件下，阿齊沙W、ΝνΝ、。、ο?、ΝνΝ'坦與呋咱氮氧化物類NO供體縮合即得。
11.一種權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物的制備方法:所述R代表Rs、Λ Λ/


O O在有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的存在下，先和R5OH反應(yīng)得到一個(gè)中間體，然后在和阿奇沙坦縮合即得。
12.權(quán)利要求1所述的通式I所示的化合物在制備降血壓、降心率、治療和預(yù)防其他心血管類疾病的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求2所述的通式I所示的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物在制備降血壓、降心率、治療和預(yù)防其他心血管類疾病的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-11中任一所述的制備方法制得的通式I所示的化合物在制備降血壓、降心率、治療和預(yù)防其他心血管類疾病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK103709154SQ201310042669
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年2月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月28日
【發(fā)明者】葛建, 馬建義, 項(xiàng)光亞, 王瑋, 王朝東 申請(qǐng)人:武漢啟瑞藥業(yè)有限公司