N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺以及其甲磺酸鹽一水合物的經(jīng)改良且縮短耗時的合成方法，所述合成方法使用硼酸衍生物或環(huán)戊硼烷試劑進行，同時避免有毒的有機錫化合物，且涉及N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸鹽一水合物，所述鹽顯示增加的長期穩(wěn)定性和自藥物組合物中的釋放動力學(xué)。
【專利說明】N- [5-(氨基磺?；?-4-甲基-1, 3-噻唑-2-基]-N-甲
基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸鹽一水合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]_N_甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺以及其甲磺酸鹽一水合物的經(jīng)改良的合成方法，所述合成方法使用硼酸衍生物或環(huán)戊硼烷(borolane)試劑進行，同時避免有毒的有機錫化合物；且涉及N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的甲磺酸鹽一水合物，所述鹽顯示增加的長期穩(wěn)定性和自藥物組合物中的釋放動力學(xué)(release kinetics)。
【背景技術(shù)】[0002]自EP1244641B1中獲知N_[5_(氨基磺?；?_4_甲基-1，3_噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的合成方法，且W02006/103011A1公開了使用包含甲烷磺酸的酸性組分來配制含有微米化的N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的片劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目標在于提供化合物N-[5_(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺和穩(wěn)定鹽的經(jīng)改良的合成方法，所述化合物和穩(wěn)定鹽顯示增加的長期穩(wěn)定性和經(jīng)改良的自藥物制劑中的釋放動力學(xué)，以及包括所述鹽且具有經(jīng)改良的釋放動力學(xué)的藥物制劑。
[0004]本發(fā)明的目標通過獨立權(quán)利要求的教導(dǎo)而得以實現(xiàn)。本發(fā)明的其他有利特征、方面和細節(jié)可由本申請的從屬權(quán)利要求、說明書、附圖和實施例顯而易見。
[0005]實施方式
[0006]本發(fā)明涉及藥物活性(pharmaceutically active)化合物N_[5_(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺以及其甲磺酸鹽的經(jīng)改良且新穎的合成方法。所述經(jīng)改良的合成方法以與現(xiàn)有技術(shù)中舊的已知合成方法相同的化合物為起始物，但通過使用硼酸衍生物或環(huán)戊硼烷試劑而組合三個反應(yīng)步驟。所述改進通過避免兩個分離和純化步驟而使得更容易完成合成且還能夠增加產(chǎn)率。
[0007]如EP1244641B1中第21頁所述的舊的已知合成方法以2_溴吡啶為起始物。在步驟I中，制備2-三甲基錫烷基吡唳(2-trimethylstannanylpyridine),產(chǎn)率為(理論產(chǎn)率的)45%至50%。隨后，使2-三甲基錫烷基吡啶與(4-溴苯基)乙酸乙酯反應(yīng)，以獲得(4-吡啶-2-基苯基)乙酸乙酯，產(chǎn)率為75%。在第三步驟中，將(4-吡啶-2-基苯基)乙酸乙酯皂化成(4-吡啶-2-基苯基)乙酸，產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的約95%。因此，如以下所示的現(xiàn)有技
術(shù)合成方法:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種用于合成N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的方法，所述方法根據(jù)以下步驟進行: 步驟A: 使以下通式A*的化合物A

2.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括步驟C:使N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺與甲烷磺酸在有機溶劑與水的混合物中轉(zhuǎn)化成下式的結(jié)晶N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物:

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R3彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-1、-0Ms、-0Tf和-OTs。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述硼酸衍生物、環(huán)戊硼烷、環(huán)己硼烷或二硼酸試劑選自以下:
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中為了制備所述中間體硼酸衍生物或環(huán)戊硼烷試劑，使用試劑乙酸鈀、三乙胺和三苯基膦或PdCl2 (PPh3)2和三乙胺。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以EDCXHC1作為偶聯(lián)劑在THF/NMP溶劑混合物中進行步驟B。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺于有機溶劑和水中的混合物在升高的溫度下添加甲烷磺酸后產(chǎn)生過飽和溶液，所述N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物在長時間攪拌、種晶或冷卻后自所述過飽和溶液中結(jié)晶。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，還包括步驟D:制備所述結(jié)晶N- [5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物與至少一種藥物學(xué)上可接受的載體、賦形劑、溶劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
9.結(jié)晶N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基_2-[4-(2_吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物。
10.如權(quán)利要求9所述的結(jié)晶N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其中所述結(jié)晶N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物為結(jié)晶N- [5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2- [4- (2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物的多晶型物，其特征為所述多晶型物的X射線衍射圖包括6.5 度、12.9 度、16.8 度、18.9 度、19.3 度、19.5 度、20.0 度、22.4 度、22.5 度、23.2 度、23.8度、25.5度、25.9度、28.8度、30.5度、32.7度和35.7度的2- Θ角值。
11.如權(quán)利要求9所述的結(jié)晶N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其顯示由圖1A所描述的多晶形式和/或由圖1D所描述的X射線衍射圖。
12.如權(quán)利要求9、10或11所述的結(jié)晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其與乙酰水楊酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韋、更昔洛韋、阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛韋和/或泛昔洛韋組合。
13.如權(quán)利要求9、10、11或12所述的結(jié)晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基_1，3_噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，用于治療和/或預(yù)防傳染病和/或預(yù)防傳染病傳播。
14.如權(quán)利要求13所述的結(jié)晶N-[5-(氨基磺?；?-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其中所述傳染病為皰疹單純型病毒感染。
15.藥物組合物，含有如權(quán)利要求9、10或11所述的結(jié)晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物以及至少一種藥物學(xué)上可接受的載體、賦形劑、溶劑和/或稀釋劑。
【文檔編號】A61K31/4402GK103842359SQ201280046744
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月26日
【發(fā)明者】W·施瓦布, A·比克曼, K·弗格特利, D·哈格, A·倫德, A·格瓦嫩博格, B·凱爾, J·雷澤 申請人:艾庫里斯有限責(zé)任兩合公司