組織蛋白酶c抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的式(I)的4-氨基-2-丁烯酰胺、包含它們的藥物組合物，以及治療組織蛋白酶C酶介導(dǎo)的疾病如慢性阻塞性肺病的方法。
【專利說明】組織蛋白酶C抑制劑
[0001]本申請(qǐng)要求2011年2月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/441840的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容引入本文。
發(fā)明領(lǐng)域[0002]本發(fā)明涉及具體4-氨基-2- 丁烯酰胺組織蛋白酶C抑制劑，包含這些化合物的藥物組合物，及其在治療例如慢性阻塞性肺病的組織蛋白酶C酶介導(dǎo)的疾病中的用途。
[0003]發(fā)明背景
[0004]組織蛋白酶是包括在半胱氨酸蛋白酶的番木瓜酶超家族中的酶家族。組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、S、V和X在科學(xué)文獻(xiàn)中已被描述。在文獻(xiàn)中組織蛋白酶C也已知為二肽基肽酶I或“DPPI”。
[0005]最近公布的一些研究已經(jīng)開始描述組織蛋白酶C在某些炎癥過程中起到的作用。參見例如 Adkison 等，The Journal of Clinical Investigationl09:363-371 (2002)；Tran 等，Archives of Biochemistry and Biophysics403:160-170 (2002)；Thiele 等，The Journal of Immunology 158: 5200-5210 (1997) ；Bidere 等，The Journal of 生物 Chemistry277:32339-32347(2002) ；Mabee 等，The Journalof Immuno 1gy160:5880-5885 ；McGuire 等，The Journal of BiologicalChemistry, 268:2458-2467 ;和 Paris 等，F(xiàn)EBS Letters369:326-330 (1995)。這些研究顯示組織蛋白酶C在嘎巴某些絲氨酸蛋白酶的顆粒中共表達(dá)，且加工這些蛋白酶原型到活性形式，然后其從募集到炎癥部位的炎癥細(xì)胞顆粒中釋放出來。一旦活化，這些蛋白酶有若干功能，包括降解多種細(xì)胞外基質(zhì)組分，其可一同傳遞組織損傷和慢性炎癥。
[0006]例如，慢性阻塞性肺病("C0PD")是慢性炎性疾病，組織蛋白酶C在其中起到了作用。慢性支氣管炎和肺氣腫通常在CCffD病人中一起出現(xiàn)。慢性支氣管炎通常特征在于慢性排痰性咳，且肺氣腫通常特征在于持久性增大末端細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的空間和氣管壁破壞。
[0007]吸煙是產(chǎn)生COPD的重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。暴露在香煙煙霧和其他有毒顆粒和氣體下可導(dǎo)致慢性肺炎。響應(yīng)于該類暴露，炎癥細(xì)胞例如CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，和中性粒細(xì)胞被募集到該區(qū)域。這些被募集的炎癥細(xì)胞釋放蛋白酶，其被認(rèn)為在疾病病因?qū)W中通過若干機(jī)制中起到了主要作用。認(rèn)為參與這一過程的蛋白酶包括絲氨酸蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性酶(〃NE〃)、組織蛋白酶G和蛋白水解酶3，全部由中性粒細(xì)胞釋放；粒酶A和B，由細(xì)胞毒性T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞釋放；以及胰凝乳蛋白酶，由肥大細(xì)胞釋放。組織蛋白酶C參與激活所有這些酶。此外，組織蛋白酶C敲除的小鼠對(duì)浸潤(rùn)在香煙煙霧和COPD的臭氧暴露模型二者中的肺空間增大以及炎癥細(xì)胞有抵抗。參見Guay等，Current Topicsin Medicinal Chemistry, 2010, 10, 708-716 ;也參見 Podolin 等(2008)，InflammationResearch, 57(Suppl2)S104。
[0008]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎("RA")是另一種慢性炎性疾病，組織蛋白酶C在其中起著作用。中性粒細(xì)胞被募集到關(guān)節(jié)炎癥部位并釋放組織蛋白酶G、NE和蛋白水解酶3，其被認(rèn)為是與RA相關(guān)的軟骨損傷部分相關(guān)(Hu，Y.and Pham, C.T.(2005) ArthritisRheum52:2553-2558)。
[0009]其中組織蛋白酶C起著作用的其他病癥包括骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和多發(fā)性硬化癥。參見例如 Matsui，K.; Yuyamaj N.; Akaiwaj Μ.; Yoshidaj N.L.;Maedaj Μ.; Sugita,Y.; Izuharaj K., Identification of an alternative splicing variantof cathepsin C/dipeptidy1-peptidase I，Gene.293 (1-2):1-7，2002Jun26 ；Woltersj P.J.;Laig-Websterj M.;Caugheyj G.H., Dipeptidyl peptidase I cleavesmatrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells innormal dog airways,American Journal of Respiratory Ce Il&MoIecularBiology.22(2):183-90，2000。
[0010]一種治療這些病癥的方法是抑制參與炎性過程的絲氨酸蛋白酶的活性，尤其 NE 活性。參見例如，Ohbayashi，"Neutrophil elastase inhibitors as treatmentfor COPD^j Expert Opin.1nvestig.Drugsll(7):965-980(2002) ;Shapiro，"NeutrophilElastase:Path Clearer, Pathogen Killer,or Just Pathologic?"，Am.J.Respir.CellMol.Biol.26:266-268 (2002)。鑒于組織蛋白酶C在激活某些絲氨酸蛋白酶(尤其NE)中起到的作用，需要制備抑制其活性的化合物，進(jìn)而抑制絲氨酸蛋白酶活性。因此，需要鑒定抑制組織蛋白酶C的化合物，其可用于治療多種組織蛋白酶C介導(dǎo)的疾病。
[0011]組織蛋白酶C具有也與疾病病因?qū)W相關(guān)的其他活性。已經(jīng)證明組織蛋白酶C在主動(dòng)脈瘤發(fā)展的中性白細(xì)胞移行中具有作用，其通過尚未被清楚地闡明的機(jī)制(Pagano，M.B等.(2007)PNAS104:2855-2860)。因此，包括中性白細(xì)胞移行的疾病過程以及蛋白水解酶的釋放，可通過抑制組織蛋白酶C來調(diào)節(jié)。而且，組織蛋白酶C在肺上皮細(xì)胞中高表達(dá)，其在尚未鑒定其他酶的過程中起作用。也已經(jīng)報(bào)道了組織蛋白酶C裂解激肽釋放酶-4，其被認(rèn)為在牙釉質(zhì)成熟中起作用(Tye，C.E等.(2009) J.Dental Res.88:323-327)。最終，組織蛋白酶C自身從細(xì)胞中釋放并在基質(zhì)蛋白的降解中可起到的直接作用。
[0012]發(fā)明概述
[0013]本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1和R2與它們所連接的氮一起表示任選地包含氧、氮或硫的另一雜原子的5至7元飽和或不飽和環(huán)；其中所述環(huán)任選地與(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)桐合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1和R2與它們所連接的氮一起表示5至6元飽和或不飽和環(huán)，其任選地與苯基部分稠合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C2)烷基。
5.化合物，其為4-氨基-N-[ (IS, 2E) -4- (2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.化合物，其為4-氨基-N-[(1S，2E)-4-(2,3- 二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4_氧代-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.一種制備權(quán)利要求7中所定義的組合物的方法，所述方法包括將所述化合物或鹽與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
9.一種治療慢性阻塞性肺病的方法，其包括向有需要的患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的化合物或鹽。
10.一種治療慢性阻塞性肺病的方法，其包括向有需要的患者給藥根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其用于治療慢性阻塞性肺病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任 一項(xiàng)的化合物或其鹽在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/35GK103491777SQ201280017698
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月11日
【發(fā)明者】C.E.尼普, M.R.帕洛維科 申請(qǐng)人:葛蘭素史密斯克萊知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展有限公司