含有呈游離鹽形式的煙堿的小袋的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于口服遞送煙堿的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一個(gè)核心，該核心包含以下的一種粉末：至少一種游離煙堿鹽、至少一種pH調(diào)節(jié)劑以及至少一種填充劑；和一個(gè)水不溶性小袋，其中所述小袋對于唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產(chǎn)品在與凈化水相接觸時(shí)給出至少6的pH。本發(fā)明還涉及一種用于制造這種產(chǎn)品的方法。
【專利說明】含有呈游離鹽形式的煙堿的小袋
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種用于口服遞送煙堿的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一個(gè)核心，該核心包含以下的一種粉末:至少一種游離煙堿鹽、至少一種PH調(diào)節(jié)劑以及至少一種填充劑；和一個(gè)水不溶性小袋，其中所述小袋對于唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產(chǎn)品在與凈化水相接觸時(shí)給出至少6的pH。本發(fā)明還涉及一種用于制造這種產(chǎn)品的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]吸煙物品，(例如香煙和雪茄煙)是由煙草制成。通過吸煙從煙草給予煙堿提供滿足感。然而，吸煙與健康危害相關(guān)聯(lián)，這些健康危害不一定與煙堿本身的給予有關(guān)。重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是在煙草的燃燒過程中形成或釋放的物質(zhì)，如致癌的亞硝胺、一氧化碳以及焦油產(chǎn)物。
[0003]由于吸用煙草具有健康危害，因此希望配制出以令人愉悅的方式給予煙堿的替代裝鉻以便有助于減少吸煙或停止吸煙。煙堿是一種強(qiáng)烈成癮物質(zhì)并且人們通常認(rèn)為戒煙的困難源于以下事實(shí):吸煙者依賴煙堿。因此希望能夠提供具有低含量的其他潛在危害組分的煙堿?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)提出作為吸煙的一個(gè)替代方案的多種不同的煙堿給予形式，如口香糖、貼齊?、鼻腔噴霧、錠劑、以及口服小袋。
[0004]當(dāng)吸用香煙時(shí)，煙堿幾乎立即被吸收到吸煙者的血液中并且快速到達(dá)大腦?？焖贁z取給予吸煙者以快速的滿足感。因此，在用含有煙堿的產(chǎn)品的治療中，煙堿的快速攝取是令人希望的。因此希望提供一種將煙堿快速遞送至使用者并且由此向該使用者提供所希望的作用的煙堿產(chǎn)品。
[0005]還希望提供一種將 煙堿幾乎完全遞送至使用者以避免不必要的浪費(fèi)的煙堿產(chǎn)品。
[0006]煙堿堿容易被氧化并且含有煙堿堿的配制品可具有關(guān)于煙堿的揮發(fā)性的問題。已經(jīng)研發(fā)出其中煙堿堿已經(jīng)與其他組分形成一種組合的多種不同的配制品來解決煙堿堿的穩(wěn)定性和揮發(fā)性問題。煙堿堿已經(jīng)例如結(jié)合至、吸附至、吸收至、封裝至其他組分或與其他組分一起形成一種復(fù)合物或任何其他非共價(jià)結(jié)合，這些其他組分如淀粉、藻酸鹽、環(huán)糊精、以及纖維素。
[0007]W02010/104464A1描述了捕獲生物活性物質(zhì)的一種藻酸鹽基質(zhì)，如該基質(zhì)內(nèi)的煙堿。煙堿(其可以作為一種煙堿鹽提供)與該藻酸鹽和其他組分(如緩沖劑組分)一起溶解于一種水溶液中。當(dāng)該溶液干燥時(shí)，煙堿將與其他溶解的組分一起被捕獲在該藻酸鹽基質(zhì)內(nèi)。該基質(zhì)將對煙堿提供一種保護(hù)并且還可以用于調(diào)控?zé)焿A從該基質(zhì)中的遞送。
[0008]US2005/0053665A1描述了吸收至或吸附至非種子來源的纖維素的煙堿。這種纖維素提供一種高的內(nèi)表面和外表面。以此方式，高濃度的液態(tài)游離煙堿堿、或其他液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)形式的煙堿被轉(zhuǎn)移至化學(xué)上穩(wěn)定的固體產(chǎn)品中。在這些產(chǎn)品中，煙堿普遍以一種可易于生物利用的和非電離的堿的形式存在。
[0009]W092/01445描述了由一個(gè)隔室如一種固體物質(zhì)或一種片劑組成的一種滲透裝鉻，該隔室被封裝至一個(gè)壁中，該壁對于一種水性流體是可滲透的。該隔室包含煙堿鹽和其他組分，這些其他組分引發(fā)該煙堿鹽與該水性流體之間的一種化學(xué)反應(yīng)以便產(chǎn)生煙堿堿。該壁對于煙堿堿是不可滲透的，但是通過該壁中的一個(gè)通路從該隔室遞送煙堿堿。來自該產(chǎn)品的煙堿堿的釋放可以持續(xù)幾小時(shí)。
[0010]快速煙堿釋放速率一般不是煙堿組合的主要關(guān)注點(diǎn)，并且在許多情況下該方法產(chǎn)生了煙堿的相當(dāng)適中的釋放速率。此外，煙堿組合或滲透裝鉻要求一種相當(dāng)復(fù)雜的制造方法。因此希望提供一種煙堿配制品和一種簡單的制造方法，該煙堿配制品具有令人滿意的煙堿組分的化學(xué)穩(wěn)定性和低揮發(fā)性而不折衷對于快速煙堿遞送的需求。
[0011]“斯納斯(Snus)”或鼻煙是一種煙草混合物，消費(fèi)者從該煙草混合物中形成一部分并且將它放鉻在上唇下?？商娲?，該煙草混合物已經(jīng)被預(yù)先分配至多個(gè)小袋中，這些小袋被放鉻在上唇下。“斯納斯”的使用通常導(dǎo)致具有相當(dāng)高的穩(wěn)態(tài)煙堿血液濃度的煙堿血液水平，但是它們不會(huì)提供從吸煙獲得的峰值水平。這個(gè)的原因是在于煙堿從該“斯納斯”產(chǎn)品中非常緩慢地釋放。
[0012]此外，“斯納斯”通常僅將可供使用的煙堿的一小部分遞送給使用者。在使用30分鐘之后，對于許多“斯納斯”產(chǎn)品來說，煙堿的遞送經(jīng)常小于50%，對于一些產(chǎn)品來說，煙堿的可供使用的量小于25%。
[0013]與煙草“斯納斯”小袋類似、但是具有比煙草更純的煙堿源以及更快的和更完全的煙堿釋放的一種煙堿產(chǎn)品可以是吸煙減少或停止的重要輔助手段。
[0014]總而言之，希望提供一種用于減少或停止吸煙的改進(jìn)的產(chǎn)品。與煙草“斯納斯”小袋類似、但是沒有與煙草“斯納斯”小袋相關(guān)的缺點(diǎn)的一種產(chǎn)品可以是有吸引力的選擇。該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供煙堿的快速和幾乎完全的遞送、不含其他有害組分、解決煙堿堿的穩(wěn)定性和揮發(fā)性問題并且最后能廉價(jià)且簡單地制造。
[0015]發(fā)明概述
[0016]本發(fā)明涉及一種用于口`服遞送煙堿的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一個(gè)核心，該核心包含以下的一種粉末:至少一種游離煙堿鹽、至少一種PH調(diào)節(jié)劑以及至少一種填充劑；和一個(gè)水不溶性小袋，其中所述小袋對于唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述劑型在與凈化水相接觸時(shí)給出至少6的pH。本發(fā)明還涉及一種用于制造這種產(chǎn)品的方法。
[0017]煙堿通常是呈堿形式抑或呈鹽形式。煙堿堿容易通過粘膜被吸收。遺憾的是，煙堿堿是高度不穩(wěn)定的并且難以使用常規(guī)包裝材料來容納。另一方面，煙堿鹽通常是穩(wěn)定的。然而，煙堿鹽不容易通過粘膜來吸收。雖然保質(zhì)期和包裝問題可以通過將一種煙堿鹽并入至該產(chǎn)品中來克服，但是這種產(chǎn)品將具有通過粘膜的不希望的低煙堿吸收速率。這個(gè)問題可以通過并入一種pH調(diào)節(jié)劑來解決，該pH調(diào)節(jié)劑將煙堿鹽在原位轉(zhuǎn)化成煙堿堿。
[0018]已知許多煙堿鹽是物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的。通過使用一種適合的藥學(xué)上可接受的煙堿鹽，而不是煙堿堿，可以減少或避免氧化和揮發(fā)性問題。通過使用一種煙堿鹽，不必要在煙堿與粉末中的其他組分之間形成一種組合來保護(hù)煙堿免受氧化和高揮發(fā)性。該煙堿鹽可以是游離的，即它僅需要與粉末中的其他組分一起混合。此外，煙堿鹽應(yīng)該是適度地水溶性的以便獲得煙堿鹽在一種水性液體中的快速溶解，該液體如口腔中的唾液。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，可以容易地選擇具有這些特性的適合的煙堿鹽。
[0019]該粉末還包含一種或多種pH調(diào)節(jié)劑。這些確保當(dāng)該粉末溶解于唾液中時(shí)，獲得一個(gè)足夠高的局部pH。這種高局部pH是重要的以便確保所溶解的煙堿是未質(zhì)子化的并且因此可以通過口腔粘膜有效地被吸收。[0020]在一些實(shí)施例中，可能是這些煙堿鹽和pH調(diào)節(jié)劑需要在該產(chǎn)品的貯存過程中彼此分開。高PH可能對一種否則穩(wěn)定的煙堿鹽的穩(wěn)定性具有負(fù)面影響。在這些情況下，可以在將PH調(diào)節(jié)劑與煙堿鹽混合之前將它例如用一種聚合物進(jìn)行包封或包埋，從而在貯存過程中在物理上將它與煙堿鹽分開。
[0021]該粉末還包含一種或多種填充劑以便確保單位劑量中的粉末的量是適合的。填充劑還可以具有一種次要功能，如是例如一種增甜劑或一種香料。
[0022]以上所描述的粉末容納在一個(gè)水不溶性小袋中，這樣防止這些粉末顆粒離開該小袋。該小袋對于水性液體如唾液是可滲透的。這意味著在操作中，存在于口腔中的唾液可以滲透穿過該小袋、溶解核心中的煙堿鹽和PH調(diào)節(jié)劑、并且在此之后將這些溶解的物質(zhì)通過該小袋輸送出至口腔中。PH調(diào)節(jié)劑與煙堿鹽之間的一種反應(yīng)導(dǎo)致未質(zhì)子化的煙堿的形成。未質(zhì)子化的煙堿與質(zhì)子化了的煙堿之間的比率取決于局部pH。一旦在口腔中，煙堿便可以通過粘膜被吸收。
[0023]在第二方面，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)這種產(chǎn)品的方法，該方法包括以下步驟:提供用于粉末中的這些組分并且混合這些組分。如果需要，PH調(diào)節(jié)劑則可以用一種聚合物進(jìn)行包封或包埋。如果所添加的組分中的任一種是一種液體，那么干燥步驟可能是必要的。取決于所希望的特性，粉末混合物可以是或可以不是成粒狀的。如果在制造期間將液體組分添加至粉末中，那么重要的是確保這些液體組分不會(huì)以顯著程度溶解煙堿鹽，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致較低的化學(xué)穩(wěn)定性。在此之后將粉末放鉻在被密封的小袋內(nèi)。
[0024]這是首次有可能獲得一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含具有提供煙堿的快速和幾乎完全的遞送的一種游離煙堿鹽的一種粉末混合物，該產(chǎn)品變得可供消費(fèi)者使用、不含其他有害成分、解決穩(wěn)定性和揮發(fā)性問題并且最后能廉價(jià)且簡單地制造。使用該產(chǎn)品，消費(fèi)者將得到與目前市場上可獲得的幾種其他產(chǎn)品(如煙堿口香糖)相比更快的滿足感。
[0025]附圖簡要說明
[0026]在以下兩幅圖中，展示了來自根據(jù)所披露的發(fā)明的產(chǎn)品和參比產(chǎn)品的煙堿釋放。
[0027]圖1示出在長達(dá)64分鐘的使用時(shí)間之后所釋放的煙堿(占未使用過的產(chǎn)品中的煙堿的量的百分比)。該測試是一個(gè)離體研究，其中這些使用者每四分鐘用舌頭改變該產(chǎn)品在上唇下的位鉻。
[0028]圖2示出在長達(dá)64分鐘的使用時(shí)間之后所釋放的煙堿(占未使用過的產(chǎn)品中的煙堿的量的百分比)。該測試是一個(gè)體外研究，其中該產(chǎn)品已被放鉻在用4.0g抑或20.0g凈化水浸濕的濾紙上。
[0029]發(fā)明詳細(xì)說明
[0030]
[0031]術(shù)語“游離”煙堿鹽旨在意指在貯存期間、在被消費(fèi)者使用之前、不與產(chǎn)品中的任何其他組分形成任何組合的該產(chǎn)品中的煙堿鹽。通過作為一種適合的鹽來提供煙堿，該煙堿源是不揮發(fā)的或不易于氧化的，并且因此在貯存過程中是穩(wěn)定的，從而消除對一種組合的需要。
[0032]術(shù)語“pH調(diào)節(jié)劑”旨在意指當(dāng)含有pH調(diào)節(jié)劑的產(chǎn)品溶解或分散在一種水性液體(如唾液)中時(shí)，出于調(diào)節(jié)和控制所述水性液體的pH的目的而添加的一種或多種物質(zhì)。[0033]術(shù)語“包封的或包埋的pH調(diào)節(jié)劑”旨在意指一種pH調(diào)節(jié)劑，該pH調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被包封或包埋以便在物理上將它與煙堿鹽分開并且由此得到在其預(yù)期貯存時(shí)間內(nèi)是化學(xué)上穩(wěn)定的一種產(chǎn)品。
[0034]術(shù)語“局部pH”旨在意指緊密接近產(chǎn)品的水性液體中的pH，如緊密接近使用中的產(chǎn)品的唾液中的pH。
[0035]術(shù)語“填充劑”旨在意指增加粉末的體積的一種材料。在一個(gè)實(shí)施例中，存在填充劑來增加待在唇下使用的小袋的體積。填充劑還可以具有一種次要功能，如是一種增甜劑或一種香料。
[0036]術(shù)語“物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的”煙堿鹽旨在意指在其預(yù)期貯存時(shí)間內(nèi)是物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的一種煙堿鹽。
[0037]術(shù)語“水溶性”煙堿鹽旨在意指具有適合于其預(yù)期用途的水溶解度的一種煙堿鹽。高的水溶解度經(jīng)常還意味著在一種水性液體中的高溶解速率。
[0038] 術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”旨在意指不會(huì)減少這些活性成分(即煙堿)的生物活性的有效性的一種無毒性材料。這類藥學(xué)上可接受的賦形劑是本領(lǐng)域中熟知的(參見例如雷明登氏藥學(xué)全書(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第18版，A.R格納羅(Gennaro)編輯，馬克出版公司(Mack Publishing Company) (1990)和藥物賦形劑手冊(handbook of Pharmaceutical Excipient),第 3 版，Α.基布(A.Kibbe)編輯，醫(yī)藥出版社(Pharmaceutical Press) (2000))。
[0039]產(chǎn)品
[0040]本發(fā)明涉及一種用于口服遞送煙堿的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一個(gè)核心，該核心包含以下的一種粉末:一種或多種游離煙堿鹽、一種或多種pH調(diào)節(jié)劑、一種或多種填充劑；和一個(gè)水不溶性小袋，其中所述小袋對于唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產(chǎn)品在與凈化水相接觸時(shí)給出至少6的pH。
[0041]如果該產(chǎn)品能夠在正常使用者條件下將煙堿快速地和幾乎完全地遞送至口腔，那么必須滿足以下要求。
[0042]首先，該粉末當(dāng)然必須被配制成當(dāng)經(jīng)受一種水性液體時(shí)釋放煙堿。煙堿被緊密結(jié)合在例如一種復(fù)合物中的一種配制品、或包含具有非常低的水溶解度的一種煙堿鹽的一種配制品可能還在存在大量水性液體的情況下具有不令人滿意的煙堿釋放。顯然，具有這種固有的低煙堿釋放速率的配制品在正常使用者條件下在口腔中具有不令人滿意的煙堿釋放速率。
[0043]其次，該配制品必須還在水性液體(如口腔中的唾液)的量是有限的時(shí)具有令人滿意的煙堿釋放。不同配制品可以對用于煙堿的快速和幾乎完全遞送所需要的水性液體的量具有不同要求。可以在存在大量水性液體的情況下快速地釋放煙堿的某些配制品可能在正常使用者條件下在口腔中不能令人滿意地遞送煙堿，因?yàn)榭晒┦褂玫耐僖旱牧刻邢蘖恕?br> [0044]第三，該小袋必須具有一種適合的設(shè)計(jì)并且由允許唾液容易流動(dòng)至該小袋中且唾液及在其中溶解的該粉末的部分容易流動(dòng)出該小袋的一種材料制成。
[0045]煙堿堿容易被氧化并且具有煙堿堿的配制品可能具有關(guān)于煙堿的揮發(fā)性的問題。另一方面，許多煙堿鹽已知是化學(xué)上穩(wěn)定的。通過使用一種適合的藥學(xué)上可接受的煙堿鹽，而不是煙堿堿，可以避免煙堿的氧化和揮發(fā)性問題。通過使用一種物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的煙堿鹽，不必要與產(chǎn)品中的其他組分形成一種組合來改進(jìn)貯存穩(wěn)定性，即煙堿鹽可以是游離的。
[0046]煙堿鹽應(yīng)當(dāng)是適度地水溶性的以便當(dāng)使用該產(chǎn)品時(shí)，在進(jìn)入至核心中的有限量的唾液中獲得快速和完全的溶解。唾液通過小袋進(jìn)入核心，溶解煙堿鹽，并且所溶解的煙堿通過小袋隨唾液一起輸送出核心。
[0047]對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，可以容易地選擇具有這些特性的適合的煙堿鹽。適合的煙堿鹽的實(shí)例是煙堿鹽酸鹽，煙堿二鹽酸鹽、煙堿單酒石酸鹽、煙堿酒石酸氫鹽、煙堿酒石酸氫鹽二水合物、煙堿硫酸鹽、煙堿氯化鋅一水合物、及煙堿水楊酸鹽、以及其混合物。具體地說，煙堿酒石酸氫鹽二水合物適合用于在本發(fā)明的粉末中使用。
[0048]一份中的煙堿鹽的量可以是以煙堿堿(CltlH4N2, CAS編號54_11_5)計(jì)從0.1mg至IOmg 的煙喊，如 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或 9.0mg 的煙堿。
[0049]pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的并且當(dāng)產(chǎn)品中的粉末溶解或分散在凈化水中時(shí)提供6或6以上的pH。這類pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例是堿金屬或銨的碳酸鹽(包括單碳酸鹽、碳酸氫鹽以及倍半碳酸鹽)、乙酸鹽、甘氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、硼酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽；磷酸鹽系統(tǒng)，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽以及磷酸三氫鹽；金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及其混合物。一種適合的PH調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例是碳酸氫鈉和碳酸鈉、以及其混合物。
[0050]在一些實(shí)施例中，可能是該產(chǎn)品中的這些煙堿鹽和pH調(diào)節(jié)劑需要在貯存過程中彼此分開。高pH可能對該否則穩(wěn)定的煙堿鹽的穩(wěn)定性具有負(fù)面影響。在這些情況下，可以在將PH調(diào)節(jié)劑與這些其他組分混合之前將它例如用一種聚合物進(jìn)行包封或包埋。這種包封或包埋將保護(hù)煙堿鹽免于接觸PH調(diào)節(jié)劑中的這些堿性組分。煙堿鹽和pH調(diào)節(jié)劑將僅在使用期間、當(dāng)唾液將這些組分溶解并且釋放至口腔中時(shí)混合。
`[0051]煙堿從口腔吸收(即透粘膜攝取)至體循環(huán)取決于在使用中的產(chǎn)品內(nèi)部和接近于使用中的產(chǎn)品的唾液的局部pH。煙堿將主要是以非質(zhì)子化的形式通過粘膜被吸收。因此，優(yōu)選使用導(dǎo)致高分?jǐn)?shù)的非質(zhì)子化的煙堿的局部pH。煙堿的pKa是約7.8，這意味著例如在約8.8的pH下，大約90%的煙堿是呈非質(zhì)子化的形式。通過pH調(diào)節(jié)，可以增加唾液的局部PH并且因此煙堿的吸收與不進(jìn)行pH調(diào)節(jié)的情況相比是增加的。理論上，局部pH越高，非質(zhì)子化的煙堿的分?jǐn)?shù)越高。然而，太高的PH對于口腔粘膜將是刺激性的。因此將上述方面考慮在內(nèi)，pH的實(shí)際上限可以是例如約pHIO。
[0052]當(dāng)粉末溶解或分散在凈化水中時(shí)，pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)節(jié)至6以上。例如，可能希望獲得約8.5的pH，如7.5至9.5。
[0053]因此粉末中的煙堿鹽是呈一種物理上和化學(xué)上穩(wěn)定的形式直到產(chǎn)品被消費(fèi)者所使用并且與唾液相接觸。存在于口腔中的唾液滲透穿過小袋，溶解核心中的煙堿鹽和pH調(diào)節(jié)劑，并且在此之后將這些溶解的物質(zhì)通過該小袋輸送出至口腔中。在唾液中PH調(diào)節(jié)劑與煙堿鹽之間的一種反應(yīng)導(dǎo)致未質(zhì)子化的煙堿的形成，該未質(zhì)子化的煙堿可以滲透口腔粘膜并且變得被吸收。
[0054]產(chǎn)品還包含一種或多種填充劑。填充劑增加小袋的體積。例如，如果一個(gè)小袋太小，那么它可能粘在唇上并且難以在使用之后去除。填充劑的實(shí)例包括多糖、多元醇、糖、天然纖維、微晶纖維素、纖維素及纖維素衍生物、以及其混合物。填充劑還可以具有一種次要功能，如例如作為增甜劑或香料。
[0055]當(dāng)提到產(chǎn)品的制造或粉末的體驗(yàn)以及該粉末對消費(fèi)者的效果時(shí)，具有一種次要功能的填充劑可以給予粉末以改進(jìn)的特性。粉末中的組分的類型和這些不同組分的量可以取決于最終產(chǎn)品的所希望的特性而不同，以便例如獲得一種有吸引力的味道或一種良好的粉末流動(dòng)。典型地，該混合物可以包含具有作為增甜劑或香料的一種功能的一種或多種填充劑。
[0056]與基于煙草的產(chǎn)品相比，該粉末混合物不含亞硝胺和通?？梢栽跓煵葜邪l(fā)現(xiàn)的其他潛在危害組分。
[0057]增甜劑的實(shí)例包括單糖、二糖、三糖以及多糖；多元醇如甘露醇、麥芽糖醇以及木糖醇；天然和合成增甜劑如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖(sucralose )、糖精、以及環(huán)己氨基磺酸鹽；以及其混合物。
[0058]香料的實(shí)例包括香檸檬、桉樹、橘子、蜜桔、柑橘、檸檬、胡椒薄荷(peppermint)、薄荷(mint)、薄荷醇、甘草(liquorice)、冬綠、煙草、咖啡、香夾蘭、酸橙(lime)、蘋果、桃子、以及其混合物。
[0059]粉末可以是或可以不是成粒狀的。成粒可以增加粉末的顆粒大小，這可以例如減少含塵量或改進(jìn)粉末流動(dòng)。一種成粒劑的一個(gè)實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮如Kollidon25。
[0060]賦形劑的其他實(shí)例是本領(lǐng)域中熟知的并且可以在由羅，R.C.(Rowe, R.C.)等人編輯的藥物賦形劑手冊，第4版，醫(yī)藥出版社，倫敦2003中找到，該文獻(xiàn)特此通過引用結(jié)合。
[0061]將粉末填充至小袋中并且通過一種密封保持在小袋中。一種理想的小袋應(yīng)該具有以下特征:它應(yīng)當(dāng)是化學(xué)上和物理上穩(wěn)定的、是藥學(xué)上可接受的、是不溶于水的、是易于填充有粉末和密封的，并且它應(yīng)該提供一`種半透膜層，該半透膜層防止粉末離開該袋，但是允許唾液和來自該小袋中的粉末的在其中溶解的組分如煙堿自由地通過所述小袋。
[0062]小袋材料可以是任何適合的材料，例如織造或非織造織物(例如棉、羊毛等等)、可熱密封的非織造纖維素、或其他聚合材料如合成、半合成或天然聚合材料。適合的小袋材料的一個(gè)實(shí)例是由紙漿和少量的濕強(qiáng)度劑制成的紙。
[0063]小袋被使用者放鉻在口腔中。唾液進(jìn)入小袋中，并且可溶于唾液的煙堿和其他組分開始溶解并且隨唾液一起輸送出小袋進(jìn)入口腔中，在口腔中煙堿被吸收。
[0064]產(chǎn)品可以包含從50 至 1000mg 的所述粉末，如 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900 或950mg。
[0065]方法
[0066]本發(fā)明還涉及一種制造根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品的方法。
[0067]核心中的粉末的制造包括以下步驟:提供至少一種游離煙堿鹽、至少一種pH調(diào)節(jié)劑以及至少一種填充劑的粉末，并且混合這些組分。該混合可以在一個(gè)常規(guī)摻混器中進(jìn)行。一個(gè)或多個(gè)篩分步驟可以是有利的以便改進(jìn)摻混均勻性。
[0068]如果需要，則可以將pH調(diào)節(jié)劑在與煙堿鹽混合之前用例如一種聚合物進(jìn)行包封或包埋。這可以通過以下方式來進(jìn)行:將一種聚合物溶液添加至pH調(diào)節(jié)劑中并且在此之后蒸發(fā)溶劑以便形成由用該聚合物包封或包埋的PH調(diào)節(jié)劑組成的一種粉末。
[0069]如果這些組分中的任一種是液體，那么可能需要另外的制造步驟。典型地，幾種香料是液體或液體溶液并且然后可能需要一個(gè)干燥步驟。此外，取決于所希望的特性，粉末可以是成粒狀的，或不是。如果粉末混合物是成粒狀的，例如以便改進(jìn)粉末流動(dòng)特性，那么加入一個(gè)成粒步驟。如果，可任選地，在制造期間將液體組分添加至粉末中，那么重要的是確保這些液體組分不會(huì)以顯著程度溶解煙堿鹽，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致較低的化學(xué)穩(wěn)定性。最后，將粉末放鉻在被密封的小袋內(nèi)。
[0070]通過這種簡單和受控制的制造該產(chǎn)品的方式，有可能以一種廉價(jià)和簡單的方式來獲得具有優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性的一種有效的產(chǎn)品。
[0071]實(shí)例
[0072]以下實(shí)例說明本發(fā)明并且不應(yīng)被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。按照本披露，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員認(rèn)識到可以在所披露的具體實(shí)施例中做出許多改變并且仍然獲得一種相同的或類似的結(jié)果，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。
[0073]在實(shí)例I至8中，展示了根據(jù)所披露的發(fā)明的多種組合物并且描述了制造方法。在實(shí)例I中，展示了粉末混合物，在實(shí)例2至8中展示了成粒的批次(包括實(shí)例7和8，其中pH調(diào)節(jié)劑已經(jīng)用一種聚合物進(jìn)行包封)。
[0074]在實(shí)例9中，展示了 pH測量值，在實(shí)例10中展示了煙堿釋放速率，并且在實(shí)例11中展示了多個(gè)批次在貯存過程中的穩(wěn)定性。
[0075]實(shí)例1.[0076]在表1中展示了根據(jù)所披露的發(fā)明的多種組合物。
[0077]表1.根據(jù)所披露的發(fā)明的組合物(mg/小袋)
[0078]
_ Λ B C FI J K L



15.4
煙堿酒石酸氫 3.19.2(***
鹽二水合物 (*) 3.1 3.1 (**) 9.2 9.2 ) 15.4 15.4
麥芽糖醇 220.9 - - 119.8 118.9 108.9 104.3 - 479.3
[0079]
【權(quán)利要求】
1.一種用于口服遞送煙堿的產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一個(gè)核心，該核心包含以下的一種粉末 a)至少一種游離煙堿鹽 b)至少一種pH調(diào)節(jié)劑 c)至少一種填充劑 和一個(gè)水不溶性小袋，其中所述小袋對于唾液和在其中溶解的該粉末的部分是可滲透的，其中所述產(chǎn)品在與凈化水相接觸時(shí)給出至少6的pH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中所述煙堿鹽是水溶性的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2所述的產(chǎn)品，其中所述煙堿鹽選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:煙堿鹽酸鹽，煙堿二鹽酸鹽、煙堿單酒石酸鹽、煙堿酒石酸氫鹽、煙堿酒石酸氫鹽二水合物、煙堿硫酸鹽、煙堿氯化鋅一水合物、以及煙堿水楊酸鹽、以及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的產(chǎn)品，其中所述煙堿鹽是煙堿酒石酸氫鹽二水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:堿金屬或銨的碳酸鹽(包括單碳酸鹽、碳酸氫鹽以及倍半碳酸鹽)、乙酸鹽、甘氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、硼酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽；磷酸鹽系統(tǒng)，包括磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽以及磷酸三氫鹽；金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是碳酸氫鈉或碳酸鈉、以及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5至6所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是包封的或包埋的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的產(chǎn)品，其中所述pH調(diào)節(jié)劑是用一種聚合物包封的或包埋的，該聚合物在物理上將該P(yáng)H調(diào)節(jié)劑與該煙堿鹽分開。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8所述的產(chǎn)品，其中所述填充劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:多糖、多元醇、糖、天然纖維、微晶纖維素、纖維素及纖維素衍生物、以及其混合物。
10.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含至少一種填充劑，該填充劑是一種增甜劑或一種調(diào)味劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，其中所述增甜劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:單糖、二糖、三糖及多糖；多元醇如甘露醇和麥芽糖醇；天然和合成增甜劑如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖、糖精、及環(huán)己氨基磺酸鹽；以及其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，其中所述調(diào)味劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:香檸檬、桉樹、橘子、蜜桔、柑橘、檸檬、胡椒薄荷、薄荷、薄荷醇、甘草、冬綠、煙草、咖啡、香夾蘭、酸橙、蘋果、桃子、以及其混合物。
13.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述小袋是從選自由藥學(xué)上可接受的膜材料組成的組的材料制造的。
14.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含以煙堿堿計(jì)每單位劑量從0.1至IOmg的量的煙堿。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含以煙堿堿計(jì)每單位劑量0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或 9.0mg 的量的煙喊。
16.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含從50mg至1000mg的所述粉末。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、或 950mg 的所述粉末。
18.一種制作一種產(chǎn)品的方法，該方法包括以下步驟 a)提供至少一種游離煙堿鹽和至少一種PH調(diào)節(jié)劑以及至少一種填充劑的一種粉末，和一個(gè)水不溶性小袋 b)獲得根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述方法包括將該pH調(diào)節(jié)劑包封或包埋的另外步驟。
20.根據(jù)權(quán)利要求18至19所述的方法，其中所述方法包括使該粉末成粒的另外步驟。
【文檔編號】A61K47/02GK103491958SQ201280017683
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月29日
【發(fā)明者】佩-岡納·尼爾森 申請人:瑞典奇爾公司