基于巴氯芬和阿坎酸的神經(jīng)性障礙療法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療與谷氨酸興奮毒性和淀粉樣蛋白β毒性相關(guān)的神經(jīng)性障礙的組合和方法。更具體地，本發(fā)明涉及基于巴氯芬和阿坎酸組合的多發(fā)性硬化,阿爾茨海默病,阿爾茨海默病相關(guān)障礙,肌萎縮側(cè)索硬化,帕金森病,亨廷頓病,神經(jīng)性疼痛,酒精性神經(jīng)病,酒精中毒或戒酒,或脊髓損傷的新型組合療法。
【專利說明】基于巴氯芬和阿坎酸的神經(jīng)性障礙療法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)疾病和障礙的組合和方法。更具體地，本發(fā)明涉及基于巴氯芬和阿坎酸組合的神經(jīng)性障礙的新型組合療法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]阿爾茨海默病(AD)是原型皮質(zhì)癡呆，其特征在于可歸因于牽涉皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域的記憶缺失以及言語障礙癥(其中存在說話受損和說話理解受損的語言障礙)，運(yùn)用障礙(在沒有運(yùn)動或感覺受損下協(xié)調(diào)和進(jìn)行某些目的性運(yùn)動和姿勢的無能)和失認(rèn)癥(識別物體、人物、聲音、形狀或味道的能力)。也可能涉及特種癥狀如痙攣性輕截癱(影響下肢的虛弱)(1-4)。
[0004]阿爾茨海默病的發(fā)病率隨著年齡顯著增大。AD目前是癡呆的最常見病因。其臨床特征在于緩慢進(jìn)展且留下躺在床上、無節(jié)制且依賴于看護(hù)的末期患者的認(rèn)知功能的完全減弱。平均在診斷后9年發(fā)生死亡(5)。
[0005]AD的發(fā)病率隨著年齡顯著增加。聯(lián)合國人口預(yù)測估計(jì)，超過80歲的人數(shù)到2050年將達(dá)到3億7000萬。目前，據(jù)估計(jì)，50%的年齡超過85歲的人受到AD侵?jǐn)_。因此，全世界超過10億人在50年內(nèi)將遭受癡呆。需要穩(wěn)定護(hù)理和其他服務(wù)的巨大人數(shù)將嚴(yán)重影響醫(yī)學(xué)、金錢和人力資源(6)。
[0006]記憶缺陷是該疾病的早期特征并且涉及情景記憶(對于今天事件的記憶)。在該疾病的后期涉及語義記憶(對于語文意義和視覺意義的記憶)。相反，工作記憶(涉及用于臨時(shí)儲存和操作信息的結(jié)構(gòu)和過程的短期記憶)和程序記憶(作為技巧和程序的長期記憶的潛意識記憶)被保存直至后期。隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)另外的語言受損、視覺感知和空間缺陷、失認(rèn)癥和失用癥的特征。
[0007]阿爾茨海默病的典型描繪是允許在大約80%的病例中鑒定的充分特性(7)。然而，確實(shí)出現(xiàn)臨床不同并且不僅這對于管理是重要的而且對功能不同形式提供具體藥物療法治療的進(jìn)一步暗示。
[0008]AD的病理學(xué)標(biāo)志包括含有β -淀粉樣蛋白(Α β )的淀粉質(zhì)斑塊，含有Tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)以及神經(jīng)元和突觸功能障礙和損失(9-11)。對于最近十年，已經(jīng)提出關(guān)于AD的病因的兩種主要假設(shè):“淀粉樣蛋白級聯(lián)假設(shè)”，其說明神經(jīng)變性過程是由淀粉樣蛋白前體單體(APP)的異常加工觸發(fā)的一系列事件(12)，以及“神經(jīng)元細(xì)胞支架退化假設(shè)”(13)，其提出細(xì)胞支架變化是觸發(fā)事件。解釋AD進(jìn)展的最廣泛接受的理論仍然是淀粉樣蛋白級聯(lián)假設(shè)(14-16)并且AD研究者主要聚焦于確定與Aβ蛋白相關(guān)的毒性潛在的機(jī)制。微血管通透性和重塑、異常血管發(fā)生和血腦屏障破裂已被鑒定為有助于淀粉樣蛋白級聯(lián)中的APP毒性的關(guān)鍵事件(17)。相反，Tau蛋白比淀粉樣蛋白受到來自制藥工業(yè)的顯著更少的關(guān)注，因?yàn)楦拘院蛯?shí)際關(guān)注兩方面。此外，突觸密度變化是比另兩種與認(rèn)知受損最佳相關(guān)的病理學(xué)病變。研究已經(jīng)揭示，淀粉樣蛋白病理學(xué)看起來以這樣的神經(jīng)遞質(zhì)特異方式進(jìn)展，其中膽堿能末端看起來最脆弱，接著谷氨酸能末端并且最后通過Y-氨基丁酸能末端(11)。谷氨酸是哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在病理學(xué)條件下，其在突觸間隙中的異常積累導(dǎo)致谷氨酸受體過度激活(18)。突觸間隙中的谷氨酸的異常積累導(dǎo)致谷氨酸受體的過度激活，這導(dǎo)致病理學(xué)過程并且最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。這個(gè)過程，稱為興奮毒性，通常在極性和慢性神經(jīng)性障礙期間在神經(jīng)元組織中觀察到。
[0009]變得明顯的是，興奮毒性涉及各種病因?qū)W的多種障礙的發(fā)病機(jī)制，如:脊髓損傷，中風(fēng)，外傷性腦損傷，聽力損失，酒精中毒和戒酒，酒精性神經(jīng)病，或神經(jīng)性疼痛以及神經(jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化，阿爾茨海默病，肌萎縮側(cè)索硬化，帕金森病，和亨廷頓病(19-21)。對于這些疾病的有效治療的開發(fā)由于它們的發(fā)病率以及缺乏治愈性治療而仍然是主要的公眾健康問題。
[0010]兩種藥物療法用來改善或減緩AD的癥狀，其依賴于NMDA谷氨酸受體的一些乙酰膽堿酯酶調(diào)節(jié)劑和阻斷劑(26-27)。[0011]靶向這種受體的不同位點(diǎn)的NMDAR拮抗劑已被測試以抵抗興奮毒性。無競爭的NMDAR拮抗劑靶向離子通道孔，由此減少到突觸后神經(jīng)元中的鈣進(jìn)入。它們中的一些達(dá)到批準(zhǔn)狀態(tài)。作為一個(gè)實(shí)例，美金剛目前批準(zhǔn)用于中度至嚴(yán)重阿爾茨海默病。其在其他適應(yīng)癥中進(jìn)行臨床測試，這些適應(yīng)癥包括興奮毒性的組分如酒精依賴(II期)，肌萎縮側(cè)索硬化(III期)，與帕金森病相關(guān)的癡呆(II期)，癲癇，亨廷頓病(IV期)，多發(fā)性硬化(IV期)，帕金森病(IV期)和外傷性腦損傷(IV期)。然而，這種分子對大多數(shù)阿爾茨海默病環(huán)狀具有有限益處，因?yàn)樗鼉H具有適度的針對癥狀的效果。限制興奮毒性的另一種方法在于抑制谷氨酸的突觸前釋放。利魯唑，目前被批準(zhǔn)用于肌萎縮側(cè)索硬化，在缺血和外傷性腦損傷模型中表現(xiàn)出鼓舞人心的結(jié)果(22-25)。其目前在早期多發(fā)性硬化、帕金森病(不顯示比安慰劑更好的任何結(jié)果)以及脊髓損傷中處于II期試驗(yàn)測試。在1995年，該藥物達(dá)到孤兒藥物狀態(tài)，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化并且在1996年,用于治療亨廷頓病。使用NMDA受體拮抗劑如美金剛，非爾氨酯，阿坎酸和MRZ2/579用于治療抑郁癥也已在US2010076075中建議。
[0012]W02009133128, W02009133141, W02009133142 和 W02011054759 公開了用于治療 AD
的藥物組合。
[0013]盡管在這個(gè)領(lǐng)域的積極研究，但是仍然需要用于神經(jīng)性障礙并且，特別是，與谷氨酸和/或淀粉樣蛋白β毒性相關(guān)的神經(jīng)性障礙的替代或改進(jìn)的有效療法。本發(fā)明提供用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的這樣的神經(jīng)疾病的新治療。
[0014]發(fā)明概述
[0015]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療神經(jīng)性障礙的新治療方法和組合物。更具體地，本發(fā)明涉及基于巴氯芬和阿坎酸的組合的用于治療與谷氨酸和/或淀粉樣蛋白β毒性相關(guān)的神經(jīng)性障礙的組合物和方法。
[0016]本發(fā)明尤其源于本發(fā)明的發(fā)明人的出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即巴氯芬和阿坎酸的組合對患有阿爾茨海默病的患者提供實(shí)質(zhì)性且出乎意料的益處。此外，本發(fā)明的發(fā)明人以令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，這種組合物對于神經(jīng)性障礙中遇到的各種損傷(包括谷氨酸毒性)提供神經(jīng)元細(xì)胞的實(shí)質(zhì)性且出乎意料的保護(hù)。因此，這種巴氯芬和阿坎酸組合構(gòu)成用于遭受、易感染或懷疑遭受神經(jīng)性障礙的患者的有效治療。
[0017]本發(fā)明的一個(gè)目的涉及包含組合巴氯芬和阿坎酸的組合物，其用于治療神經(jīng)障礙，特別是AD和相關(guān)障礙，多發(fā)性硬化(MS)，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，帕金森病(PD)，神經(jīng)病(例如神經(jīng)性疼痛或酒精性神經(jīng)病)，酒精中毒或戒酒，亨廷頓病(HD)和脊髓損傷。
[0018]本發(fā)明的組合物可以含有巴氯芬和阿坎酸作為僅有的活性成分?？商鎿Q地，所述組合物可以包含另外的活性成分。在這方面，本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及一種組合物，其包含巴氯芬、阿坎酸和選自以下中的至少一種第三化合物的組合:磺胺異惡唑，甲巰咪唑，丙胺卡因，二羥丙茶堿，奎納克林，甘珀酸，氨基己酸，卡麥角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非諾多泮，來氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙雙胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地爾，莫西沙星，溴隱亭或托拉塞米，所述組合物用于治療需要其的受試者的神經(jīng)性障礙。
[0019]如將在本申請中進(jìn)一步公開的，本發(fā)明組合療法中的化合物可以同時(shí)、單獨(dú)、依次和/或重復(fù)地施用至受試者。
[0020]本發(fā)明還涉及本身包含上述至少兩種化合物的組合的任意藥物組合物。
[0021]本發(fā)明的組合物通常還包含一種或幾種藥用賦形劑或載體。而且，本發(fā)明中使用的化合物可以為鹽，水合物，酯，醚，酸，酰胺，外消旋物，或異構(gòu)體的形式。它們還可以為緩釋制劑形式。也可以使用疏水化合物的前藥或衍生物。
[0022]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物以其本身或以其鹽、水合物、酯、醚的形式或緩釋形式使用。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的鹽是阿坎酸鈣。
[0023]在另一個(gè) 優(yōu)選實(shí)施方式中，使用前藥或衍生物。
[0024]本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括在藥用賦形劑或載體中混合物巴氯芬和阿坎酸。
[0025]本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及一種用于治療需要其的哺乳動物受試者，優(yōu)選需要其的人受試者的神經(jīng)障礙的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的組合。
[0026]本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及一種治療需要其的哺乳動物受試者，優(yōu)選需要其的人受試者的阿爾茨海默病或相關(guān)障礙的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明的組合。
[0027]本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選目的涉及一種治療需要其的哺乳動物受試者，優(yōu)選需要其的人受試者的阿爾茨海默病或相關(guān)障礙的方法，所述方法包括向所述受試者同時(shí)、單獨(dú)或依次施用有效量的巴氯芬和阿坎酸。
[0028]本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選目的涉及一種治療需要其的哺乳動物受試者，優(yōu)選需要其的人受試者的神經(jīng)障礙的方法，所述方法包括向所述受試者同時(shí)、單獨(dú)或依次施用有效量的巴氯芬和阿坎酸。
[0029]本發(fā)明可以用于治療需要其的哺乳動物受試者，優(yōu)選需要其的人受試者的神經(jīng)障礙的方法，在該疾病的任何階段。如將在實(shí)施例中公開的，本發(fā)明的組合物能夠減輕所述受試者的病理學(xué)。
[0030]附圖簡述
[0031]凰1:人β淀粉樣蛋白毒性對用于藥物篩選的內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷尿?yàn)證。IOnMVEGF的Ih預(yù)處理顯著保護(hù)毛細(xì)血管網(wǎng)免受這種淀粉樣蛋白損傷(相比于淀粉樣蛋白中毒，+70%的毛細(xì)血管網(wǎng))。
[0032]M2:巴氯芬(BCL)和阿坎酸(ACP)組合療法對β -淀粉樣蛋白中毒HBMEC培養(yǎng)基中的毛細(xì)血管網(wǎng)總長度的影響。所述聚結(jié)人體淀粉樣肽(ΑβΗΑδμΜ)產(chǎn)生了顯著中毒，相比于載體治療的細(xì)胞，超過40%。這種中毒顯著受阻于阿坎酸和巴氯芬(A)的組合而同時(shí)，在那些濃度下，阿坎酸(B)和巴氯芬(C)單獨(dú)對中毒沒有顯著影響。Φ:p〈0.05，顯著不同于Αβ !_42中毒；*:ρ〈0.05,顯著不同于媒介物；〃ns〃無顯著效果(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0033]Mll巴氯芬(BCL)和特比萘芬(TBN)組合療法對β -淀粉樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中的毛細(xì)血管網(wǎng)的總長度的作用。相比于媒介物處理的細(xì)胞，人淀粉樣蛋白肽(Αβ^.δμΜ)產(chǎn)生顯著中毒，高于40%。這種中毒通過特比萘芬和巴氯芬的組合防止。*:ρ〈0.05:顯著不同于對照(沒有中毒)。
[0034]Sll人β淀粉樣蛋白毒性對用于藥物篩選的神經(jīng)元細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷尿?yàn)證。雌二醇(150ηΜ)或BDNF(50ng/mL)的I小時(shí)預(yù)處理顯著保護(hù)神經(jīng)元免受這種淀粉樣蛋白損害(-94%)，其被視作是用于神經(jīng)保護(hù)的陽性對照。*:p〈0.05:顯著不同于對照(沒有中毒)；?:p〈0.05，顯著不同于Aβ卜42中毒。
[0035]阿坎酸(ACP)和巴氯芬(BCL)組合療法對大鼠原代皮質(zhì)細(xì)胞上的人A β卜42毒性中的LDH釋放的影響。相比于媒介物處理的神經(jīng)元，人淀粉樣蛋白肽(Αβ^ΙΟμΜ)產(chǎn)生顯著中毒。這種中毒由阿坎酸和巴氯芬(A)的組合顯著防止，而在這些濃度下，阿坎酸(B)和巴氯芬(C)單獨(dú)對中毒都沒有顯著效果。?:ρ<0.05，顯著不同于Αβ卜42中毒；*:p〈0.05，顯著不同于媒介物；〃ns〃無顯著效果。(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0036]圖6:西那卡塞 特(CNC)和磺胺異惡唑(SFX)組合療法對大鼠原代皮質(zhì)細(xì)胞上的人Αβ卜42毒性中的LDH釋放的作用。相比于媒介物處理的神經(jīng)元，人淀粉樣蛋白肽(Αβ^ΙΟμΜ)產(chǎn)生顯著中毒。這種中毒通過西那卡塞特和磺胺異惡唑的組合防止。*:ρ〈0.05，顯著不同于媒介物。
[0037]凰阿坎酸(ACP)和巴氯芬(BCL)組合療法對β-淀粉樣蛋白中毒的皮層神經(jīng)元中的神經(jīng)突網(wǎng)絡(luò)的總長度的作用。相比于媒介物處理的細(xì)胞，人淀粉樣蛋白肽(Αβ^.δμΜ)產(chǎn)生顯著中毒，高于15%。這種中毒通過阿坎酸和巴氯芬顯著地防止，而在那些濃度下，阿坎酸和巴氯芬單獨(dú)對中毒都沒有顯著效果。?:Ρ<0.05,顯著不同于Ai^_42中毒；*:ρ〈0.05,顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0038]S8:阿坎酸和巴氯芬組合療法對通過Y-迷津測驗(yàn)定義的行為的影響。如通過改變百分比測量的，淀粉樣蛋白肽產(chǎn)生認(rèn)知的顯著下降(53.8%對73.5%)。這種有害作用被阿坎酸(0.2mg/kg/天)和巴氯芬(3mg/kg/天)的組合顯著防止(48.2%的保護(hù))。O:ρ〈0.05，顯著不同于A β 25_35中毒；*:ρ〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0039]Mll阿坎酸和巴氯芬組合療法對記憶的影響，如通過該被動回避(逃離潛伏期)定義的。相比于對照，如通過逃離潛伏期測量的，淀粉樣蛋白肽產(chǎn)生記憶性的顯著下降。這種有害作用被阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的組合顯著防止(完全保護(hù))。O:p<0.05,顯著不同于Aβ 25_35中毒；*:ρ〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunn’ stest)。
[0040]圖10:阿坎酸和巴氯芬組合療法對記憶的影響，如通過被動回避(步入潛伏期)定義的。相比于對照，如通過步入潛伏期測量的，淀粉樣蛋白肽產(chǎn)生記憶性的顯著下降，高于44%ο這種有害作用被阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的組合顯著防止(78.8%的保護(hù)作用)，而在那些濃度下，阿坎酸和巴氯芬單獨(dú)對中毒具有較低作用。O:P<0.05,顯著不同于Αβ 25_35中毒；*:ρ〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunn’ s檢驗(yàn))。[0041] 圖11:阿坎酸和巴氯芬組合療法對海馬中的神經(jīng)元密度的影響。相比于對照，如通過每毫升海馬中的神經(jīng)元數(shù)量測量的，淀粉樣蛋白肽產(chǎn)生神經(jīng)元密度的顯著下降，高于21%。這種神經(jīng)元損害通過阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的組合顯著防止(63.2%的受損神經(jīng)元被保護(hù))。O:p〈0.05，顯著不同于Αβ 25_35巾毒；*:p〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett 事后檢驗(yàn))。
[0042]圖12:阿坎酸和巴氯芬組合療法對血腦屏障完整性的影響。相比于對照，淀粉樣蛋白肽影響血腦屏障(BBB)，誘導(dǎo)其滲透性的顯著增加，高于51%。對血腦屏障的那些損傷通過阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的組合顯著防止(66.6%的完整性恢復(fù))，O:p<0.05,顯著不同于A β 25_35中毒；*:ρ〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0043]圖13:阿坎酸和巴氯芬組合療法對突觸密度的影響，如通過突觸囊泡蛋白濃度反映的。相比于對照，淀粉樣蛋白肽影響突觸功能，誘導(dǎo)腦中的突觸囊泡蛋白濃度顯著下降，高于34%。對突觸密度的那些損傷通過阿坎酸(0.2mg/kg/天)和巴氯芬(3mg/kg/天)的組合顯著防止(76%)。O:p<0.05,顯著不同于Αβ 25_35+< ;*:p〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett 事后檢驗(yàn))。
[0044]圖14:阿坎酸和巴氯芬組合療法對海馬中的氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。相比于對照，圖通過脂質(zhì)過氧化測量的，淀粉樣蛋白肽誘導(dǎo)海馬中的氧化應(yīng)激的顯著增加，高于59%。月旨質(zhì)氧化應(yīng)激通過阿坎酸(0.2mg/kg/天)和巴氯芬(3mg/kg/天)的組合顯著防止(65.9%)。O:p<0.05,顯著不同于Αβ 25_35中毒；*:ρ〈0.05，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0045]圖15:巴氯芬和阿坎酸組合療法對于神經(jīng)元皮質(zhì)細(xì)胞上的谷氨酸毒性的影響，谷氨酸中毒通過巴氯芬(400nM)和阿坎酸(1.6nM)的組合顯著防止，而在那些濃度下，巴氯芬和阿坎酸單獨(dú)對中毒沒有顯著效果。O:P〈0.001,顯著不同于谷氨酸中毒；(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0046]圖16:多奈哌齊、阿坎酸和巴氯芬組合療法對行為和認(rèn)知性的影響，如通過Y-迷津測驗(yàn)定義的。淀粉樣蛋白肽產(chǎn)生認(rèn)知的顯著下降，如通過改變的百分比測量的(51.5%對71.8%)。這種有害作用被多奈哌齊(0，25mg/kg/天)、阿坎酸(32 μ g/kg/天)和巴氯芬(480 μ g/kg/天)的組合顯著防止(98%的保護(hù))，而在那些濃度下，這些藥物單獨(dú)無顯著效果。O:p〈0.01，顯著不同于Αβ 25_35中毒；*:ρ〈0.01，顯著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后檢驗(yàn))。
[0047]圖17:阿坎酸及其衍生物高?；撬釋Υ笫笤べ|(zhì)細(xì)胞上在人Ag ",毒性測定的預(yù)處理的保護(hù)作用的比較。相比于媒介物處理的神經(jīng)元，Ai^_42產(chǎn)生顯著中毒。中毒通過高?；撬岷桶⒖菜?99%, 8nM)同樣地顯著防止。O:p<0.0001:顯著不同于A^_42中毒。
[0048]圖18:阿坎酸和巴氯芬組合療法對慢性進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的形成的影響，如通過臨床評分定義的。免疫誘導(dǎo)物理特征的顯著下降，如通過臨床評分測量的。這種有害作用被阿坎酸(2mg/kg/天)和巴氯芬(30mg/kg/天)的組合顯著防止(P-值〈0.01)。
[0049]發(fā)明詳述
[0050]本發(fā)明提供用于治療神經(jīng)性障礙的新方法和組合物。本發(fā)明公開了新型藥物組合，其允許有效矯正這樣的疾病并且可以用于任何哺乳動物受試者。
[0051]本發(fā)明適用于治療任何神經(jīng)性障礙，無論是中樞或者周圍，特別是其中涉及神經(jīng)或神經(jīng)元損傷、β淀粉樣蛋白、BBB破裂或谷氨酸興奮毒性的障礙。這樣的障礙的具體實(shí)例包括神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)病，脊髓損傷，和物質(zhì)濫用如酒精中毒。
[0052]神經(jīng)變性障礙是指疾病，如阿爾茨海默病和相關(guān)障礙，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，多發(fā)性硬化(MS)，帕金森病(PD)，亨廷頓病(HD)，涵蓋神經(jīng)元的功能和死亡的進(jìn)展性喪失。
[0053]神經(jīng)病是指其中周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)被損害的病癥，這包括由遺傳因素、炎性疾病、或由化學(xué)物質(zhì)包括藥物(長春新堿，奧沙利鉬，乙醇)激發(fā)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害。神經(jīng)病的治療還包括神經(jīng)性疼痛的治療。
[0054]本發(fā)明特別適用于治療AD和相關(guān)障礙。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“相關(guān)障礙”包括AD類型的老年癡呆(SDAT)，劉易斯體癡呆，血管性癡呆，輕度認(rèn)知受損(MCI)和年齡相關(guān)性記憶缺陷(AAMI)。
[0055]如本文使用的，“治療”包括治療，防止，預(yù)防，延遲或減少由上述疾病或障礙或其病因激發(fā)的癥狀。術(shù)語治療特別包括控制疾病進(jìn)展和相關(guān)癥狀。術(shù)語治療特別包括在所治療的受試者中i)針對由淀粉樣蛋白β引起的毒性的保護(hù)，或所述毒性的減少或延遲，和/或ii)針對谷氨酸興奮毒性的保護(hù)，或所述毒性的減少或延遲。術(shù)語治療還指認(rèn)知癥狀的改善或神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)。
[0056]在本發(fā)明上下文中，具體藥物或化合物的名稱意味著不僅包括具體命名的分子，而且包括任何化學(xué)純度的其任意藥用鹽，水合物，衍生物，異構(gòu)體，外消旋物，結(jié)合物，前藥或衍生物。
[0057]術(shù)語“組合或組合治療/療法”是指這樣的治療，其中至少巴氯芬和阿坎酸同時(shí)施用至受試者以引起生物學(xué)作用?！ぴ诟鶕?jù)本發(fā)明的一種組合療法中，該至少兩種藥物可以一起或單獨(dú)地，同時(shí)或依次地施用。而且，該至少巴氯芬和阿坎酸可以通過不同路徑和方案施用。作為結(jié)果，盡管它們可以一起配制，但是組合的藥物也可以單獨(dú)地配制。
[0058]如本文所用的，術(shù)語“前藥”是指本發(fā)明的化合物的任何功能性衍生物(或前體)，當(dāng)施用至生物學(xué)系統(tǒng)時(shí)，其作為例如自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶、催化化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果而產(chǎn)生所述化合物。相比所得藥物，前藥通常是無活性或活性較低并且可以例如用來改善藥物的生理化學(xué)性質(zhì)，將藥物靶向特定組織，改善藥物的藥代學(xué)和藥動學(xué)性質(zhì)和/或減少不需要的副作用。順從前藥設(shè)計(jì)的一些常見官能團(tuán)包括但不限于羧基，羥基，胺基，磷酸/膦酸基和羰基。通常經(jīng)由這些基團(tuán)改性產(chǎn)生的前藥包括但不限于酯類，碳酸酯(鹽)類，氨基甲酸酯類，酰胺類和磷酸酯(鹽)類。用于選擇合適前藥的具體技術(shù)指南是公知常識(29-33)。此外，前藥的制備可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行?？梢杂脕砗铣善渌八幍姆椒枋鲇诖罅筷P(guān)于該主題的綜述(30; 34-40)。例如，普阿氯芬(Arbaclofen Placarbil)列舉在 ChemID plus Advance 數(shù)據(jù)庫(website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)并且普阿氯芬是熟知的巴氯芬的前藥(41-42)。
[0059]術(shù)語化合物的“衍生物”包括與所述化合物功能和/或結(jié)構(gòu)相關(guān)的任何分子，如這樣的化合物的酸，酰胺，酯，醚，乙?；凅w，羥基化變體，或烷基化(C1-C6)變體。術(shù)語衍生物還包括失去了如上列出的一個(gè)或多個(gè)取代基的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物。例如，高?；撬崾前⒖菜岬娜ヒ阴；苌??；衔锏膬?yōu)選衍生物是具有與所述化合物的顯著程度的相似性的分子，如通過已知的方法確定的。類似化合物連同它們與母體分子的相似性指數(shù)可以發(fā)現(xiàn)于大量數(shù)據(jù)庫如 PubChem (http: //pubchem.ncb1.nlm.nih.gov/search/)或藥物庫(http://www.druRbank.ca/)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中,衍生物應(yīng)具有與母體藥物的大于0.4,優(yōu)選大于0.5,更優(yōu)選大于0.6,甚至更優(yōu)選大于0.7的谷本(Tanimoto)相似性指數(shù)。Tanimoto相似性指數(shù)廣泛用來測量兩種分子之間的結(jié)構(gòu)相似性程度。Tanimoto相似性指數(shù)可以通過可在線獲得(http: //www.eb1.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)的軟件如the Small Molecule Subgraph Detector (43-44)計(jì)算。優(yōu)選衍生物應(yīng)在結(jié)構(gòu)和功能上與母體化合物相關(guān)，即它們還應(yīng)保留母體藥物的至少部分活性，更優(yōu)選它們應(yīng)針對A β或谷氨酸毒性具有保護(hù)活性。
[0060]術(shù)語衍生物還包括藥物的代謝物，例如，在施用至有機(jī)物后，通常通過專門的催化系統(tǒng)，由所述藥物的(生化)改性或加工產(chǎn)生，并且其顯示或保留藥物的生物學(xué)活性的分子。代謝物已被公開為負(fù)責(zé)母體藥物的大部分治療作用。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，如本文所用的，“代謝物”是指保留母體化合物的至少部分活性，優(yōu)選針對Αβ毒性或谷氨酸毒性具有保護(hù)活性的改性或加工藥物。
[0061]術(shù)語“鹽”是指本發(fā)明的化合物的藥用和相對無毒的、無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。藥學(xué)鹽形成包括用對抗離子配對酸性、堿性或兩性離子藥物分子以生成該藥物的鹽形式。在中和反應(yīng)中可以使用廣泛的各種各樣的化學(xué)物質(zhì)。本發(fā)明的藥用鹽因此包括通過使主要化合物(充當(dāng)堿)與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)以形成鹽獲得的那些鹽，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸或檸檬酸的鹽。本發(fā)明的藥用鹽還包括那些，其中主要化合物充當(dāng)酸并且與適當(dāng)堿反應(yīng)以形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨或膽堿鹽。盡管所給出的活性成分的大多數(shù)鹽是生物等價(jià)物，但是其中一些可以具有增加的溶解度或生物利用度性質(zhì)?，F(xiàn)在鹽選擇是藥物開發(fā)過程中的普通標(biāo)準(zhǔn)操作，如由H.Stahl和C.GWermuth在他們的手冊中教導(dǎo)的(45)。
[0062]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，化合物的名稱意味著指化合物本身，及其任意藥用鹽，水合物，異構(gòu)體，外消旋物，酯或醚。
[0063]在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物的名稱意味著指如具體命名的化合物本身，及其任意藥用鹽。
[0064]在一個(gè)特別實(shí)施方式中，使用化合物的緩釋制劑。
[0065]如上所述的，本發(fā)明涉及特別藥物組合，其對神經(jīng)性障礙中涉及的若干生物學(xué)過程具有強(qiáng)的出乎意料作用。因此這些藥物組合代表用于治療神經(jīng)性障礙，如阿爾茨海默病和相關(guān)障礙，多發(fā)性硬化，肌萎縮側(cè)索硬化，帕金森病，亨廷頓病，神經(jīng)病(例如神經(jīng)性疼痛或酒精性神經(jīng)病)，酒精中毒或戒酒，和脊髓損傷的新方法。更具體地，本發(fā)明公開了組合物，其包含與阿坎酸組合的巴氯芬，其提供對神經(jīng)性障礙的體內(nèi)顯著作用。
[0066]事實(shí)上，本發(fā)明在實(shí)驗(yàn)部分顯示，包含巴氯芬和阿坎酸的組合可以實(shí)質(zhì)性地改善受神經(jīng)性障礙侵襲的患者的病癥。特別是，本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，巴氯芬和阿坎酸組合對毛細(xì)血管網(wǎng)的長度或β -淀粉樣蛋白中毒的神經(jīng)細(xì)胞中的LDH釋放，并且代表AD的新治療方法。而且，實(shí)施例顯示，在本發(fā)明的組合療法中，巴氯芬可以在SOnM或以下的劑量是有效的，并且阿坎酸可以在InM或以下的劑量是有效的。這些結(jié)果是顯著的并且有利的，在這樣低的劑量下，可以避免任何可能的副作用。[0067]此外，這些組合有效地保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免疫各種侵襲如谷氨酸毒性、氧化性應(yīng)激，并且防止涉及多種神經(jīng)性障礙的BBB滲透或神經(jīng)元細(xì)胞誘發(fā)的死亡。
[0068]因此本發(fā)明提出基于巴氯芬和阿坎酸組合物的神經(jīng)性障礙的新型療法。更特別地，因此本發(fā)明提出基于巴氯芬和阿坎酸組合的阿爾茨海默病和相關(guān)障礙，多發(fā)性硬化，肌萎縮側(cè)索硬化，帕金森病，亨廷頓病，神經(jīng)病(例如神經(jīng)性疼痛或酒精性神經(jīng)病)，酒精中毒或戒酒的新型療法。
[0069]在這方面，在一個(gè)特別實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含巴氯芬和阿坎酸的組合物。
[0070]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含巴氯芬和阿坎酸的組合物，其用于治療AD, AD相關(guān)障礙，MS，PD, ALS, HD,神經(jīng)病(例如神經(jīng)性疼痛或酒精性神經(jīng)病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓損傷。
[0071]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及巴氯芬和阿坎酸用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療AD，AD相關(guān)障礙，MS, PD, ALS, HD,神經(jīng)病(例如神經(jīng)性疼痛或酒精性神經(jīng)病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓損傷。
[0072]用于巴氯芬和阿坎酸的示例性CAS號提供在下表1中。表1還以非限制性方式列舉用于本發(fā)明組合中的這些化合物的常見鹽，外消旋物，前藥，代謝物或衍生物。
[0073]表1
【權(quán)利要求】
1.一種包含巴氯芬和阿坎酸的組合物，其用于治療需要其的受試者的神經(jīng)障礙。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的用途的組合物，還包含選自以下中的至少一種化合物:磺胺異惡唑，甲巰咪唑，丙胺卡因，二羥丙茶堿，奎納克林，甘珀酸，氨基己酸，卡麥角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非諾多泮，來氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙雙胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地爾，莫西沙星，溴隱亭或托拉塞米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途的組合物，其中所述組合物包含以下化合物組合中的至少一種: 巴氯芬和阿坎酸， 巴氯芬和阿坎酸和乙胺嗪， 巴氯芬和阿坎酸和西那卡塞特， 巴氯芬和阿坎酸和磺胺異惡唑， 巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米， 巴氯芬和阿坎酸和艾芬地爾， 巴氯芬和阿坎酸和美西律， 巴氯芬和阿坎酸和 依普利酮， 巴氯芬和阿坎酸和左西孟旦， 巴氯芬和阿坎酸和特比萘芬，或 巴氯芬和阿坎酸和來氟米特。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途的組合物，包含巴氯芬和阿坎酸作為僅有的活性劑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其還包含藥用載體或賦形劑。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中所述神經(jīng)障礙選自神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)病，物質(zhì)濫用或脊髓損傷。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中所述神經(jīng)變性障礙選自阿爾茨海默病，阿爾茨海默氏相關(guān)疾病，多發(fā)性硬化，肌萎縮側(cè)索硬化，帕金森病，亨廷頓病。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中所述組合物中的化合物一起、單獨(dú)或依次配制或施用。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中所述組合物重復(fù)地施用至所述受試者。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中所述比率阿坎酸/巴氯芬(ff:ff)被包括在0.05至1000之間。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中巴氯芬的劑量小于IOOmg/天。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中阿坎酸的劑量小于1000mg/ 天。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途的所述組合物，其中使用阿坎酸的鈣鹽。
14.一種組合物，其包含巴氯芬和阿坎酸。
【文檔編號】A61K31/185GK103596562SQ201280017651
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月1日
【發(fā)明者】丹尼爾·科恩, 伊利婭·丘馬科夫, 謝爾蓋·馬卡羅奇金, 伊曼紐爾·瓦若, 米卡爾·居德 申請人:法耐斯特公司