專利名稱：：吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺衍生物在神經(jīng)性障礙的治療中的用途的制作方法吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺衍生物在神經(jīng)性障礙的治療中的用途發(fā)明背景成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的損傷常以軸突損傷為特征，包括數(shù)種軸突不能再生至其目標(biāo)，導(dǎo)致有所述損傷的個(gè)體的永久性癱瘓。對(duì)于遭受這樣的如脊髓損傷(SCI)的CNS相關(guān)外傷的患者常不能治愈，其常伴隨著像截癱或四a痹的衰弱性臨床病癥。軸突再生(例如，損傷后)是通過成人CNS中的許多抑制性影響預(yù)防的，其中有抑制性髓鞘蛋白和膠質(zhì)瘢痕的形成。在識(shí)別與髓鞘質(zhì)抑制作用(例如，Nogo、髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)、和少突膠質(zhì)-髓鞘糖蛋白(OMgp))相關(guān)的分子方面已取得可觀的*，但對(duì)作為膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷的響應(yīng)所形成的膠質(zhì)瘢痕了解得相對(duì)較少。(GrandPre，T.，等人(2000)Nature,403(6768):439;Fournier，A.E.等人(2001)Nature409(6818):341;Wang,K.C.，等人(2002)Nature417(6892):941;和Wang,K.C.,等人(2002)Nature420(6911):74)。膠質(zhì)瘢痕是以星形膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征，其通常使星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖停止，并響應(yīng)于損傷而變得增生，否則形成軸突再生的物理和化學(xué)障礙。(Silver,J.等人，(2004)NatRevNeurosci5(2):146;和Morgenstern，D.A.等人，(2002)ProgBrainRes.137:313)。盡管一定范圍的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)結(jié)痂形成有所貢獻(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的響應(yīng)(即，星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)增生)被認(rèn)為是發(fā)生這種現(xiàn)象的主要機(jī)制。Eph受體酪氨酸激酶亞家族被認(rèn)為是最大的跨膜受體酪氨酸激酶的亞家族，且?guī)е渑潴w肝配蛋白在神經(jīng)發(fā)育期間負(fù)責(zé)支配適當(dāng)?shù)募?xì)胞遷移和定位，假定通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間排斥。(Pasquale，E.(1997)Curr.Opin.CellBiol.9:608-615)(Orioli和Klein(1997)TrendsinGenetics13:354-359)。Eph受體是密切相關(guān)的，且當(dāng)與其肝配蛋白配體結(jié)合時(shí)(其作用是通過細(xì)胞-對(duì)-細(xì)胞的接觸調(diào)節(jié)的)有活性地發(fā)出信號(hào)，它們能正向和雙向發(fā)出信號(hào)。(Murai，K.K.，等人(2003)JCellSci.116:2823)。Eph受體是已知的神經(jīng)發(fā)育調(diào)節(jié)劑，作用是遷移細(xì)胞或軸突的調(diào)控，發(fā)育中的大腦的不同區(qū)域中的組織類型和斷層圖的建立，以及突觸形成和塑性的調(diào)控。Eph受體，包括EphA4和EphA7，在脊髓損傷或傳入神經(jīng)阻滯后凈皮上調(diào)。(Miranda等人，(1999)ExpNeurol156:218;Willson，等人.(2002)CellTransplantation11:229);因此，其抑制作用被視為神經(jīng)學(xué)障礙治療的潛在的治療策略。由于SCI的復(fù)雜和多因素特性，一直需要治愈或改善由脊髓損傷引起的并發(fā)癥的顯著進(jìn)步。已進(jìn)行體內(nèi)研究以評(píng)價(jià)通過阻斷髓鞘質(zhì)抑制劑(GrandPre，T.等人，(2002)Nature417(6888):547;Kim，J.E.等人，(2003)Neuron38(2):187),硫酸軟骨素蛋白多糖(Bradbury，E.J.等人，(2002)Nature416(6881):636)或這些中的兩種的下游信號(hào)傳導(dǎo)分子(Fournier，A.E.等人，(2003)JNeurosci.23(4):1416;和Sivasankaran,R.等人，(2004)NatNeurosci.7(3):261)，僅獲得小的成功。但是，Eph受體的試驗(yàn)性抑制作用在損傷和抑制的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生后已顯示大量的軸突再生，導(dǎo)致M瘢痕的顯著降低，并使這些受體成為對(duì)脊髓損傷和中風(fēng)理想的治療靶標(biāo)，其亦導(dǎo)致軸突損傷和神經(jīng)膠質(zhì)增生。設(shè)計(jì)阻斷Eph受體功能的策略與治療學(xué)因此在CNS-相關(guān)障礙的治療中預(yù)示顯著i^,并能夠推測在神經(jīng)損傷諸如SCI、中風(fēng)及其他神經(jīng)變性障礙后帶來很大的改善性恢復(fù)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物用于治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的方法，和使用包含本發(fā)明化合物的藥物制劑治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的方法。本發(fā)明亦涉及通過細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物接觸調(diào)節(jié)細(xì)胞中Eph受體活性的方法。在某些實(shí)施方案中，Eph受體可在體外或體內(nèi)被調(diào)節(jié)。本發(fā)明亦涉及刺激和提高神經(jīng)再生(諸如在脊髓損傷后的軸突再生)，并逆轉(zhuǎn)由于外傷性損傷、缺氧病癥、或梗死(例如，是多發(fā)性硬化病和其他神經(jīng)變性疾病的病因的中風(fēng)或神經(jīng)變性中)的方法。其中可通過給哺乳動(dòng)物施用足以刺激和改善神經(jīng)再生(諸如軸突再生)或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變性的一定量的本發(fā)明的化合物的方法。本發(fā)明的化合物可遞送至正常和損傷的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制Eph受體的磷酸化。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制肝配蛋白配體與Eph受體的結(jié)合。本發(fā)明亦涉及遞送治療劑至細(xì)胞的方法，諸如借助包含治療劑(例如，連接試劑)與本發(fā)明的化合物連接的結(jié)合物。如本文和PCT公布WO05/070431(其內(nèi)容引入本文作為參考)所述，本發(fā)明的化合物，例如，吡唑并[l，5a]嘧咬-7-基胺衍生物等可用作蛋白激酶抑制劑并因此用于蛋白激酶相關(guān)障礙的治療。以實(shí)施例的方式，本發(fā)明的化合物用作酪氨酸激酶抑制劑，諸如肝配蛋白受體激酶抑制劑，并可因此用于治療例如，神經(jīng)性損傷和障礙。圖1A和1B分別顯示EphA4自身磷酸化和配體依賴的磷酸化的抑制作用(來自接受EphA4免疫沉淀后進(jìn)行磷酸化酪氨酸的蛋白質(zhì)印跡的樣品)。圖1A，泳道1和2表示用對(duì)照IgG-Fc或用配體肝配蛋白B3-Fc處理的細(xì)胞的樣品。泳道2-6表示來自已用化合物1(100nM)預(yù)-處理的細(xì)胞的樣本，然后在抑制劑(化合物1)(泳道3、4)聯(lián)合存在下或缺失下(泳道5、6)用IgG-Fc或肝配蛋白B3-Fc刺激。圖1B、泳道1和2顯示在血清饑餓后在對(duì)照中(未處理)和肝配蛋白B3-Fc刺激的細(xì)胞中的EphA4磷酸化作用。全部其他泳il^示來自在改變濃度(如所示)的試驗(yàn)Eph抑制劑存在下肝配蛋白B3-Fc刺激的細(xì)胞的樣本。圖2A顯示證實(shí)Eph受體抑制劑(例如，化合物I(lOOnM))在納摩爾濃度下能夠克服軸突贅疣的抑制作用的免疫熒光圖像。圖2B顯示實(shí)驗(yàn)測定的軸突贅疣抑制作用的圖示。Y軸顯示以微米表示的平均軸突長度。圖3顯示Eph受體抑制劑阻斷細(xì)胞因子(TGF-a、LIF、和IFN)誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移的試驗(yàn)測定圖示。Y軸顯示與對(duì)照(無血清=1)相比的細(xì)胞遷移平均相對(duì)距離。白色棒表示加入化合物6。黑色棒表示未加入化合物。圖4證實(shí)了Eph受體抑制劑阻斷在小鼠大腦(大腦勻漿的裂解液在接受EphA4免疫沉淀作用后進(jìn)行磷酸化酪氨酸蛋白質(zhì)印跡)的體內(nèi)EphA4磷酸化作用。動(dòng)物給予i.v.劑量的相關(guān)化合物并在給藥后25分鐘或1小時(shí)((K25h或lh)處死，摘除大腦并在免疫沉淀后進(jìn)行磷酸化酪氨酸蛋白質(zhì)印跡。四只動(dòng)物用作對(duì)照并且三只動(dòng)物每只用于每種藥物每個(gè)時(shí)間點(diǎn)從頂部至底部，試驗(yàn)化合物是化合物l、化合物7、和化合物6。圖5A和圖5B顯示式(I)化合物的制備方法。如下文所述，圖5B描述了從合成分別帶相應(yīng)官能團(tuán)(X)的吡唑并[1，5-a嘧啶-7-基胺核心骨架開始制備式(I)化合物，其中殘基A、R2或R3分別可通過所示的已知反應(yīng)引入。圖6顯示化合物9和10的制備方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包括式(I)的吡唑并[l，5a嘧啶-7-基胺化合物的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的治療，或用于制備用于所述損傷和障礙治療的藥物組合物，式(I)化合物在所述損傷和障礙治療中使用的方法，用于所述損傷和障礙的治療的包含式(I)化合物的藥物制劑，用于所述疾病的治療的式(I)化合物其中:R2為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或其可通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5al嘧啶環(huán)連接的脂族殘基，R2或R3至少一個(gè)是取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或其通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基；A為H、鹵素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或雜芳基；且Rj為H、鹵素或低級(jí)烷基。優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)上文的化合物的用途，或用于治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為H;低級(jí)烷基；環(huán)烷基；千基；苯并噢吩、被低級(jí)烷基取代的-引咮基、任選被低級(jí)烷基取代的吡咬基或噻唑基；未取代的苯基或被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、烷氧基、芐氧基、環(huán)烷基、M、乙酰基U、被R3為H;任選被囟素取代的低級(jí)烷基；苯基、吡咬基、或喁唑基；A為(a)H;鹵素；苯并噢吩基；吡錄；甲基哌溱基苯氧基；被低級(jí)烷基取代的吲咮基；(b)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的苯基單-、二-或三-低級(jí)烷氧基、二-低級(jí)烷基氨基、任選凈M基二-取代的嗎啉基、其被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基哌溱基、吡咯烷基、二烷基氨基和低級(jí)鏈烷醇的取代基取代的哌溱基；且R，為H。如本文所述，本發(fā)明的化合物，例如式(I)化合物，例如，吡唑并[l，5al嘧啶-7-基胺衍生物等，可用于治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙。吡唑并[l，5a嘧咬-7-基胺衍生物已被驚奇地證實(shí)了藥物學(xué)優(yōu)良的特性，尤其允許特異類型或類別或組的激酶，包括Eph受體激酶的抑制作用。除了已建立的活性外，吡唑并[l，5a嘧啶-7-基胺衍生物具有其骨架另外為實(shí)現(xiàn)精細(xì)的調(diào)整與靶激酶結(jié)合位點(diǎn)的特異性相互作用允許提供寬的取代模式的優(yōu)點(diǎn)，因此打開了新的視角，并提供各種特異性程度的激酶抑制劑。鑒于這些活性，本發(fā)明的化合物可用于治療涉及這些類型的激酶的特別異?；蜻^度活性的疾病的治療，例如，Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙。更優(yōu)選地，所治療的疾病是神經(jīng)性損傷或障礙，本文將更詳細(xì)地描述。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R2為H;取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；脂族殘基；官能團(tuán)；或其通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或脂族殘基；R3可為H、取代的或未取代的芳基、雜芳基、脂族殘基、官能團(tuán)、或其通過連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5al嘧啶環(huán)連接的脂族殘基，R2或R3至少一個(gè)為取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或其通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5al嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基，且條件是R2和A不能兩者均為未取代的苯基；A為H、鹵素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜芳基；且Ri為H、卣素或低級(jí)烷基。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案為根據(jù)上文的化合物，其中R2為H;低級(jí)烷基；環(huán)烷基；節(jié)基；苯并瘞吩基；被低級(jí)烷基取代的吲咪基、任選被低級(jí)烷基取代的吡咬基或噻唑基；未取代的苯基或被一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代的苯基卣素、羥基、烷氧基、節(jié)氧基、環(huán)烷基、氨基、乙?；被?、被一個(gè)或兩個(gè)卣代基取代的低級(jí)烷基磺酰胺和^t酰胺；R3為H;任選被卣代基取代的低級(jí)烷基；苯基、吡^、或悉唑基；A為H;鹵代基；苯并噻吩基；吡《^;甲基哌溱基苯氧基；被低級(jí)烷基取代的吲味基；(b)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自單-、二-、或三-低級(jí)烷氧基、二-低級(jí)烷基M、任選被烷基二-取代的嗎啉基的取代基取代的苯基，被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基哌噢基、吡咯烷基、二烷基氨基和低級(jí)鏈烷醇的取代基取代的哌溱基；且R,為H;條件為R2和A不能兩者均為未取代的苯基。最優(yōu)選地，所述的化合物選自6-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-二乙基絲-哌咬-1-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺(本文也稱之為"化合物l");6-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-S-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基胺(本文也稱之為"化合物3");2-(4-{3-[7-絲畫6-(3-氯-4曙氟畫苯基)-5-甲基畫吡唑并[1，5畫3]嘧咬-3-基曙苯基}顯派溱-l-基)-乙醇(本文也稱之為"化合物4");6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-{3-[4-(1-甲基-哌咬-4-基)-哌溱-1-基-苯基}-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺(本文也稱之為"化合物5");6-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲|^-苯基)-5-艱,-1-基甲基-吡唑并[1，5-8嘧咬-7-基胺(本文也稱之為"化合物6");6-(3-氯-苯基)-3-4-(2-二甲基M-乙氧基)-苯基]-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7基胺(本文也稱之為"化合物7");N-{3-[l-(4-曱錄-苯基)-111-吡唑并[3，4-(1]嘧咬-4-基絲-4-甲基-苯基}國3-三氟甲基-苯甲酰胺(本文也稱之為"化合物8");3-(3-溴-苯基)-6-(3-氯-苯基)-5-氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺(本文也稱之為"化合物9");6-(3-氯-苯基)-3-3-(4-二乙基^J^哌咬-l-基)-苯基l-5-氟甲基-吡唑并[l,5-a嘧咬-7-基胺(本文也稱之為"化合物10");3-{7-氨基-3-[4-(4-甲基,底溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-3嘧啶-6-基}-酚；6-(3-芐氧基-苯基)-3-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基卜酚；6-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3，5-二曱氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基卜吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-節(jié)氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-P底溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基l-6-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；5-曱基-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-6-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-甲基-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基胺；N-(4-[7-氨基-3-(4-二甲基絲-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-6-基-苯基L2，3-二4-[7-絲-3-(4-二曱基絲-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧咬-6-基]-苯基酯；6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-溴-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-溴-苯基)-5-甲基-3-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(2，6-二氯-苯基)-3-苯基-吡唑并[l,5-al嘧咬-7-基胺；3-(3-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡唑并l，5-a嘧咬-7-基胺；3-溴-5-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-苯并[b噻吩-3-基-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基j-吡唑并[l，5-al嘧咬-7-基胺；3-(4-溴-苯基)-5-苯基-吡唑并[l，5-al嘧咬-7-基胺；3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-6-噻吩-3-基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；3-苯并[13噻汾-3-基-6-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-苯并-3-[4-(4-甲基-咪溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；6-(3-甲氧基-苯基)-3-[3-(4-甲基-哌參l-基)-苯基-吡唑并[l,5-a嘧咬-7-基胺；6曙(l-甲基-lH-P引咪-3-基)-3-[4-(4-甲基-旅喚-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶國7畫基胺；6-(4-甲氧基-苯基)-3-4-(4-甲基-哌噪-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-al嘧啶-7-基胺；6誦(2-甲氧基-苯基)-3-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧梵-7-基胺；6-(3-甲氧基-苯基)-3-吡咬-3-基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；3-(7-i^-3-[3-(4-甲基-哌，秦-l-基)-苯基卜吡唑并[l，5-a嘧咬-6-基卜酚；6-(3-芐氧基-苯基)-3-[2-曱氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基卜吡唑并[l，5-a]嘧吱-7-基胺；3-(7-氨基-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌噪-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-6-基}醫(yī)酚；6-(2-芐氧基-苯基)-3-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；2-(7-M-3-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基卜吡唑并l，5-a嘧咬-6-基)-酚；6-(4-芐氧基-苯基)-3-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺；4陽(7-氨基-3-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-6-基卜酚；6-(2-芐氧基-苯基)-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l,5-al嘧咬-7-基胺；2-{7-#^-3-[3-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基]-吡唑并1，5-3嘧啶-6-基}-酚；6-(4-芐氧基-苯基)-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；4-(7-tJ^3國[3-(4國曱基畫哌溱曙l-基)畫苯基-吡唑并[l，5醫(yī)a嘧咬-6-基卜酚；6-(2-芐氧基-苯基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌,-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；2-{7-#J^-3-[2-甲氧基-5-(4-曱基-哌溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-3嘧咬-6-基}-酚；6-(4-芐氧基-苯基)-3-[2-曱狄-5-(4-甲基-咪溱-l-基)-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；4曙{7-絲-3-[2-甲^-5-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-3嘧咬-6-基}-酚；6-(3-節(jié)Hi^苯基)-3-[l-甲基-lH-丐l咮-3-基)-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；3-[7-^J^-3-(l-曱基-lH-丐l哚-3-基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-6-基-酚；3-[7-^J^-3-吡咬-3-基-吡唑并[l，5-a嘧咬-6-基-酚；6-(3-芐氧基-苯基)-3-(2-甲錄-苯基)-吡唑并l，5-a嘧咬-7-基胺；3-[7-#J^-3-(2-甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧咬-6-基-酚；3-[3-(4-甲基-旅嘹-l-基)-苯基-6-噻吩-3-基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；3-(2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-6-噻吩-3-基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺；3-[4-(4-甲基-艱漆-l-基)-苯基-6-吡咬-4-基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6畫(3-l^-苯基)-3-[3-(4-甲基-哌噪-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧梵-7-基胺；6畫(3-絲-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧梵-7-基胺；6-(2-絲-苯基)-3-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l,5-a嘧咬-7-基胺；3-[4-(4-甲基-派溱-1-基)-苯基1-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-苯并[151蓉吩-3-基-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-苯并[b噻吩-3-基-3-[4-甲SJ^-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧啶-7-基胺；3-(3-甲氧基-苯基)-6-瘞吩-3-基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-芐緣-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；3-[7-#J^-3-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-aj嘧啶-6-基-酚；(4-{7-絲-3-4-(4-甲基-嗛溱-1-基)-苯基-吡唑并1，5-3嘧啶-6-基}-苯基)-氨基曱酸乙酯6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-P底溱-l-基)-苯基卜吡唑并[l，5-a]嘧吱-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-5畫甲基-3-[4-(4畫甲基-派溱-l-基)國苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌噪-1-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-2-甲緣-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬畫7陽基胺；3-{7-絲-3-2-甲氧基-4-(4-甲基-派溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-31嘧咬-7-酚；6-(2-氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-派溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(2-氯-苯基)-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[4-(4-曱基-派溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-3-[4-(4-曱基-哌溱-1-基)-苯基卜吡唑并[1，5-a嘧啶隱7-基胺；6-(3-溴-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌,-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；、6-(3-溴-芐基)-3-[3-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基卜吡唑并l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-溴-苯基)-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-苯基)-吡唑并l,5-a]嘧啶-7-基胺；6畫(3-氯-苯基)-3-(4-甲猛-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6國(3-氯-苯基)-3-[3-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基胺；2-(4-(3-[7-絲-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l,5-a嘧咬-3-基卜苯基〉-哌溱小基)-乙醇；6-千基-3-[3-(4-曱基-哌嚷-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；6醫(yī)(3-氯畫苯基)-3曙(3，4-二甲氧基-苯基)-5畫氟甲基陽吡唑并[l，5-a嘧熒-7-基胺；6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-al嘧夂-7-基胺；6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺；6-(4-氟-苯基)-3-(4-甲|^-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；2-(4-(3-[7-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-苯基卜哌溱-l誦基)-乙醇；6-(3，4曙二氟-苯基)-5曙甲基曙3畫3-(4-甲基曙哌溱-l-基)畫苯基l訓(xùn)吡唑并l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3，4-二氟-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-7-基胺；2-(4-p-[7-絲-6-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧梵-3-基-苯基卜哌溱-l-基)-乙醇；2-(4-{3-[7-#^-6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-3]嘧咬-3-基]-苯基}-哌溱-l-基)-乙醇；6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-3-(4-吡咯烷-l-基-哌夂-l-基)-苯基]-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-吡咯烷-l-基-哌咬-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；3-[3-(4-二乙基^J^哌咬-l-基)-苯基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[l,5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-4-氧基-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-1，4-二錄-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并[1，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-二甲基#^-哌咬-1-基)-苯基]-5-曱基-吡唑并[1，5-a]嘧咬畫7-基胺；6-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-二甲基絲-哌咬-l-基)-苯基l-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-3-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯歸苯基)曙3-(3畫甲氧基畫苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5畫a嘧咬-7-基胺；6-[7-氨基-3-(3，4-二甲！U^苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基卜吡啶-2-醇；6-千基-3-(3，4-二曱氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-氟-芐基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-5-哌溱-l-基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺;6-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-5-嗎#~4-基-苯基)-5-甲基-吡唑并1，5-3嘧咬-7-基胺；3-(2-甲氧基-5-嗎#"4-基-苯基)-5-甲基-6-(3-嗎啉-4-基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7誦基胺；N-P-[7-絲-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-基-4-甲氧基-苯基〉-N，N'，N，-三甲基-乙烷-l，2-二胺；N-(3-[7-feJ^6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-司嘧咬-3-基1-4-甲氧基-苯基〉-N，N'，N'-三曱基-丙烷-l，3-二胺；6隱(3-氯畫苯基)誦3誦[5-(4-二乙基絲-哌梵小基)畫2-曱氧基-苯基國5曙甲基畫吡唑并[l，5國a]嘧咬-7國基胺；6-(3-氯-苯基)-3-{2-甲氧基-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌參1-基卜苯基}-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-甲氧基-5-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l,5-a嘧咬-7-基胺；^{3-[7-絲誦6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3隱基]-4畫甲氧基-苯基〉-N'，N'-二甲基-乙烷-l，2-二胺；N-(3-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并l，5-a嘧咬-3-基I-4-甲氧基-苯基〉-N'，N'-二甲基-丙烷-l，3-二胺；3-[5-(4-絲-哌咬-1-基)-2-甲氧基-苯基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7畫基胺；6畫(3-氯-苯基)-3-{2-曱氧基-5-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-哌咬-1-基-苯基}-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；2-(4-{3-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5力嘧咬-3-基-4-甲M-苯基卜哌溱一l畫基)誦乙醇；6_(3_氯_笨基)_3-[5-(4-二甲基絲-哌啶-1-基)-2-甲氧基-苯基1-5-曱基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-哌咬-4-基絲)-苯基]-5-曱基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；3-(5-[1，4'1聯(lián)哌咬-1'-基-2-曱|1&-苯基)-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-氟-5-(4-甲基-哌參1-基)-苯基卜5-曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-二甲基絲-哌啶-1-基)-2-氟-苯基-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-5-(4-二乙基絲-哌咬-1-基)-2-氟-苯基1-5-甲基-吡唑并1，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-(2-氟-5-嗎啉-4-基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；6國(3-氯誦苯基)誦:3國[5誦((2R,6S)畫2,6誦二甲基-嗎啉-4畫基)-2誦氟-苯基l-5醫(yī)曱基國吡唑并[l，5-al嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-氟-5-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-苯基]-5-甲基-吡唑并[1，5-aj嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-氟-5-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-{2-氟-5-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-哌咬-1-基-苯基}-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-{2-氟-5-[4-(1-甲基-哌咬-4-基)-哌溱-1-基卜苯基}-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；2-(4-{3-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-3嘧咬-3-基1-4-氟-苯基}-哌溱-l-基)-乙醇；3-5-(4-絲-哌啶-l-基)-2-氟-苯基卜6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6國(3-氯-苯基)-3-[2國氟畫5-(派咬-4-基絲)畫苯基卜5畫甲基-吡唑并[l，5-a嘧夂-7畫基胺；6-(3-氯-苯基)-3-{2-氟-5-[曱基-(l-甲基-哌咬-4-基)-絲]-苯基}-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；N-(3-[7-絲-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并l，5-aj嘧咬-3-基-4-氟-苯基)-N，N'，N，-三甲基-乙烷-l，2-二胺；N-{3-[7-#^-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-3-基卜4-氟-苯基〉-N，N',N，-三甲基-丙烷-l，3-二胺；N-P-[7-絲-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基]-4-氟-苯基〉-N，，N'-二甲基-乙烷-l，2-二胺；N-(3-7-i^-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-al嘧咬-3-基I-4-氟-苯基)-N'，N'-二曱基-丙烷-1，3-二胺；6-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-乙基-哌溱-l-基)-2-氟-苯基卜5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶誦7-基胺;6-(3-氯-苯基)-3-[2-氟-5-(4-異丙基-哌溱-l-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；]\-{3-[7-#^-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-司嘧咬-3-基-4-氟-苯基}-]\-乙基-N'，N'-二曱基-乙烷-l，2-二胺；N曙p-[7-t^隱6-(3-氯-苯基)-5謹(jǐn)甲基-吡唑并[l，5畫a]嘧咬-3-基]畫4-氟-苯基)-N'-曱基-丙烷-l，3-二胺；6-(3-氯-苯基)-3-[2-氟-4-(4-甲基-旅,-l-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[4-(4-二乙基絲-哌咬-1-基)-2-氟-苯基-5-曱基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-5-曱基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺；PH4-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-基-3-氟-苯基)-N，N，，N'-三甲基-乙烷-l，2-二胺；6-(3-氯-苯基)-3-[4-(4-二甲基絲-哌咬-l-基)-2-氟-苯基-5-甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-{2-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌咬-1-基]-苯基}-5-甲基-吡唑并l，5-a嘧咬-7-基胺；6-(3-氯-苯基)-3-[4-((2R，6S)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-2-氟-苯基-5-曱基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺；N-(4-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-曱基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-基l-3-氟-苯基^N，N'，N，-三甲基-丙烷-l，3-二胺；及其可藥用鹽。許多本發(fā)明的優(yōu)選化合物，包括以上列舉中的一些，被另外描述于表l中<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>5H2N^3^c'60.924496-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-5-哌嗪-l-基-苯基)-5-甲基-吡唑并1，5-a嘧梵-7-基胺7^^^^^^^^0.954506-(3-氯-苯基)-3-(2-曱氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-5匿甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-7-基胺80.845013-(2-曱氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-5-甲基-6-(3-嗎啉-4-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基胺9H2N\_/M—M\70.94465^{3-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-曱基』比唑并[1，5-3嘧啶-3-基]-4-甲氧基-苯基卜N，N'，N'-三甲基-乙烷-l，2-二胺<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于與Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)的損傷和障礙的治療方法。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，由本發(fā)明的化合物制備的藥物組合物被用于與Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的治療方法中。藥物組合物優(yōu)選地包含本發(fā)明的化合物與可接受的藥物載體。載體在本文中詳細(xì)描述o在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于接觸細(xì)胞，以便調(diào)節(jié)其中的Eph受體的活性。細(xì)胞可在體外或體內(nèi)被接觸，以有效量的本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)其中的Eph受體。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于刺激和改善神經(jīng)再生(諸如軸突再生)的方法中，并逆轉(zhuǎn)由于外傷性損傷、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)變性疾病的神經(jīng)元變性。其中一種可實(shí)現(xiàn)的方法是通過對(duì)哺乳動(dòng)物施用有效地刺激和改善神經(jīng)再生(諸如軸突再生)或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化合物可遞送至正常和損傷的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制Eph受體的磷酸化作用。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制肝配蛋白配體與Eph受體的結(jié)合。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于遞送治療劑至細(xì)胞的方法，諸如通過包含與本發(fā)明化合物連接的所述治療劑的結(jié)合物。如本文更詳細(xì)地描述，治療劑可以是連接試劑。又一個(gè)實(shí)施方案是按照上文制備化合物的方法，其包括將腈類A-CH2-CeN與甲酸乙酯在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)以生成取代的3-氧代-丙腈，將步驟(a)的取代的3-氧代-丙腈與肼一7jc合物在有機(jī)溶劑中縮合以生成式(III)的2H-吡唑-3-基胺在乙醇化物和甲酸乙酯存在下甲?；〈碾嬉灾苽涫?II)的3-氧代-丙腈將式(II)的3-氧代-丙腈和式(III)的2H-吡唑-3基胺在有機(jī)溶劑的存在下縮合以生成式(I)化合物。本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的化合物，包括式(I)的吡唑并l，5a嘧熒-7-基胺化合物或其可藥用鹽，在Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)的損傷和障礙的治療或用于制備用于所述損傷和障礙的治療的藥物組合物，式(I)化合物在所述損傷和障礙治療中的使用方法，或包含用于所述損傷和障礙的治療的式(I)化合物的藥物制劑R2為H;取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；取代的或未取代的脂族殘基；官能團(tuán)；或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；其中:R3為H，取代或未取代的芳基，取代的或未取代的雜芳基，取代或未取代的脂族殘基，官能團(tuán)，或通過連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的脂族殘基，R2或R3至少一個(gè)為取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基；A為H、鹵素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取4戈的雜芳基；且Ri為H、面素或低級(jí)烷基。本發(fā)明特別涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，在Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)的損傷和障礙的治療或用于制備用于所述損傷和障礙的治療的藥物組合物，式(I)化合物在所述損傷和障礙治療中的使用方法，或包含用于所述損傷和障礙的治療的式(I)化合物的藥物制劑，用于所述損傷和障礙的治療的式(I)化合物，其中R2為H;取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；取代的或未取代的脂族殘基；官能團(tuán)；或取代的或未取代的芳基、通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或可通過連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的脂族殘基，R2或R3的至少一個(gè)為取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基，條件是R2和A不能均為未取代的苯基；A為H、鹵素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或雜芳基；且R為H、卣素或低級(jí)烷基。本發(fā)明亦涉及治療激膝農(nóng)賴疾病的方法，包括給溫血?jiǎng)游?，特別是人施用式(I)的吡唑并[l，5a嘧咬-7-基胺化合物。本發(fā)明亦涉及包含式(I)化合物吡唑并[l，5a嘧咬-7-基胺的藥物制劑，特別是用于激齊農(nóng)賴疾病的治療，新的式(I)吡唑并[1，5a嘧咬-7-基胺化合物，制備式(I)吡唑并[1，5a]嘧咬-7-基胺化合物、和用于其制備的新的起始原料和中間體的方法。本發(fā)明亦涉及式(I)化合物在用于制備治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷或障礙的藥物制劑的用途。定義上文和下文4吏用的一般術(shù)語優(yōu)選地具有本/>開的上下文中的以下含義，除非另有說明本文所用的以下縮略語代表本申請(qǐng)中的常用術(shù)語(在圓括號(hào)內(nèi))，包括但不限于實(shí)施例部分DMSO(二甲基亞砜)；ES-MS(電噴霧質(zhì)i普)；EtOAc(乙酸乙酯)；HPLC(高壓液相色i普)；mL(毫升)；NMR(核磁共振)；RT(室溫)；AtRET(以分鐘表示的HPLC保留時(shí)間(方法A));肌!<以分鐘表示的HPLC保留時(shí)間(方法B));ctRET(以分鐘表示的HPLC保留時(shí)間(方法C));DtRET(以分鐘表示的HPLC保留時(shí)間(方法D));TFA(三氟醋酸)；THF(四氫呋喃)；TMSCI(氯化三甲基甲硅烷基)。如本文所用，"Eph受體"意指屬于Eph家族的受體酪氨酸激酶，包括EphA2、EphA4、EphA5、EphA7、EphB2和EphB4。該家族被綜述在例如Pasquale，E，(1997)Curr.Opin.CellBiol.9:608-615;和Orioli和Klein(1997)TrendsinGenetics13:354-359中。如本文所用，術(shù)語"治療，，包括預(yù)防或預(yù)防性治療以及治愈性或疾病抑制性治療，包括處于神經(jīng)性障礙的危險(xiǎn)的患者的治療、以及疾病和損傷的患者的治療。該術(shù)語還包括用于延遲疾病#的治療。"Eph受體相關(guān)損傷和障礙"包括神經(jīng)性損傷和障礙，包括但不限于脊髓損傷(SCI);四^痹、偏癱、和截癱，包括損傷引起的和遺傳形式的；神經(jīng)病變；CNS相關(guān)障礙(例如，細(xì)菌和病毒性腦膜炎)；和神經(jīng)變形障礙(例如，阿爾茨海默病、腦弓形蟲病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、和多發(fā)性硬化癥)。"Eph-受體相關(guān)損傷和障礙"亦包括由缺氧病癥、或如中風(fēng)的梗塞導(dǎo)致的神經(jīng)元變性。該病癥可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺和認(rèn)知功能缺陷，大部分由于損傷軸突不能再生且經(jīng)歷突觸重新組織。與SCI—樣，中風(fēng)后在梗塞點(diǎn)形成神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，并且抑制EphA4(例如，如本發(fā)明的化合物)可抑制瘢痕化并因此能夠使得連接的再生和重新組織得到改善。使用星形細(xì)胞-海馬神經(jīng)元共培養(yǎng)物的中風(fēng)的體外模型，已顯示星形細(xì)胞間縫隙連接對(duì)缺氧應(yīng)力后的神經(jīng)元存活是非常重要的。(Blanc，E.M.等人(1998)JNeurochem，70(3):958)。由于Eph受體已知涉及縫隙連接處的信號(hào)傳導(dǎo)，這表示EphA4在缺血中風(fēng)中的另一個(gè)潛在含義(Mellitzer，G.，等人，(1999)Nature,400(6739):77)。如本文所用，"本發(fā)明的化合物"包括，式(I)化合物，包括吡唑并[l，5a嘧咬-7-基胺衍生物。本發(fā)明化合物亦指本文的"化合物(數(shù)字)"所指的那些化合物。"芳基"是具有6至14個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，特別是苯基、萘基、茚基、奧基、或蒽基，且為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基選自下文定義的官能團(tuán)的任意基團(tuán)，并包括低級(jí)鹵素、烷基、取代的烷基、囟素低級(jí)烷基例如三氟甲基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基、羥基、醚化或酯化的羥基、氨基、單-或二取代的氨基、JL^低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷氧基；乙?；被浑呋Ⅺu素、硝基、M、M低級(jí)烷基、M、酯化的M特別是低級(jí)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基M或異丙氧基羰基、烷?；?、苯甲?；被柞；-單-或N,N-二取代的氨基甲?；?、It^甲酸酯、烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、磺氨基、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸鹽、苯基、千基、苯氧基、千氧基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷疏基、烷基^P克基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、苯基-低級(jí)烷基亞磺?；?、烷基苯基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺?；?、苯基磺?；?、苯基-低級(jí)烷基磺?；⑼榛交酋；Ⅺu素-低級(jí)烷基巰基、鹵素-低級(jí)烷基磺?；?、諸如特別是三氟曱烷磺酰基、二羥基硼(-B(OH)O、雜環(huán)基、和在緊鄰環(huán)的c-原子處結(jié)合的低級(jí)亞烷基二氧基，諸如亞甲基二氡基、膦?；?-P(-0)(OH)2)、羥基-低級(jí)烷氧基磷?；蚨?低級(jí)烷氧基磷酰基、氨基甲酰基、單-或二-低級(jí)烷基氨基曱酰基、單-或二-(羥基-低級(jí)烷基)-^甲酰基、或-NR4R5，其中R4和Rs可以是相同的或不同的，且獨(dú)立地為H;低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和Rs連同N原子構(gòu)成包含l-4個(gè)氮、氧或硫原子的3至8元雜環(huán)(例如，哌溱基、低級(jí)烷基-派溱基、吖丁^^基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪哇啉基)。芳基更優(yōu)選地為未取代的或獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自增溶基團(tuán)的取代基取代的苯基，增溶基團(tuán)選自面代基(諸如Cl或Br);羥基；低級(jí)烷基(諸如d-C3低級(jí)烷基)；芳基(諸如苯基或節(jié)基)；氨基；M低級(jí)烷基(諸如二甲基氨基)；乙酰基氨基；^J^低級(jí)烷氧基(諸如乙氧基M);低級(jí)烷基(諸如曱基)；烷氧基(諸如甲氧基或芐氧基，其中芐基環(huán)可以是被取代的或未被取代的，諸如3,4-二氯節(jié)氧基)；磺氨基；取代的或未取代的磺酰胺(諸如苯并磺酰胺、氯代苯磺酰胺或2，3-二氯苯磺酰胺)；取代的或未被取代的磺酸鹽(諸如氯-笨璜酸鹽)；取代的脲(諸如3-三氟-甲基-苯基脲或4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基-脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酉旨(諸如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR4Rs，其中R4和Rs可以是相同的或不同的，且獨(dú)立地為H;低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R4和Rs連同N原子構(gòu)成包含1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3至8元雜環(huán)(例如，哌溱基、低級(jí)烷基-哌溱基、吡咬基、吲咮基、瘞吩基、嗎啉基、正-甲基哌溱基、苯并噻吩基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶子基、或咪唑啉基)；雜芳基基團(tuán)優(yōu)選地為單環(huán)，但可以是雙環(huán)或三環(huán)，且包含3-24個(gè)、優(yōu)選為4-16個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選地為一至四個(gè)環(huán)碳,皮選自O(shè)、N或S的雜原子替換。優(yōu)選地雜芳基基團(tuán)選自吡咬基、吲哚基、嘧啶基、吡唑基、噴、唑基、噻吩基、苯并噻吩基、2H-p比咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、噪呤基、吡溱基、峻溱基、4H-會(huì)啉基、異會(huì)啉基、會(huì)啉基、酞溱基、萘咬基、喹喔啉基、奮哇啉基、奮啉基、indolizinyl、3H-巧I咮基、異丐1咮基、異嗜、唑基、瘞唑基、異瘞峻基、三喳基、四唑基、呋咱基和苯并[d]吡喳基。更優(yōu)選地雜芳基基團(tuán)選自吡紐、丐l咮基、嘧M、吡唑基、喁哇基、瘞吩基或苯并噻吟基。雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自上文定義的用于芳基的取代基的取代基、最優(yōu)選地被羥基、卣素、低級(jí)烷基、諸如曱基或低級(jí)烷氧基、諸如曱氧基或乙氧基取代。本文所用的"脂族的"，是指任何非芳香的基于碳的殘基。脂族殘基的實(shí)例包括取代的或未取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和炔基。"烷基"包括低級(jí)烷基，優(yōu)選至多7個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選為從1至5并包括5，且為直鏈或支鏈的；優(yōu)選地，低級(jí)烷基為戊基，諸如正戊基、丁基、諸如正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、丙基、諸如正-丙基或異丙基、乙基或甲基。優(yōu)選地低級(jí)烷基為甲基、丙基或叔-丁基。環(huán)烷基基團(tuán)優(yōu)選地為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，并可為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)、選自上文定義的用于芳基的取代基，最優(yōu)選地被低級(jí)烷基，諸如曱基、低級(jí)烷氧基、諸如甲氧基或乙氧基、或羥基所取代。鏈烯基和炔基優(yōu)選地具有至多7個(gè)碳原子，優(yōu)選地從1至5并包括5個(gè)碳原子，并可以是直鏈或支鏈的。烷基、環(huán)烷基、鏈烯基和炔基可以是取代的或未取代的，并可被至多3個(gè)包括其他烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、任何上文定義的用于芳基的取代基或任何下文定義的官能團(tuán)的取代基取代。"卣代基"或"囟素"優(yōu)選地為氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選地為氟、氯或溴。本文使用的術(shù)語"連接原子或基團(tuán)"包括烷基、(諸如-CHr)、氧基-O-;酮基-CO-;硫代-S-;磺?；?SO;r;亞砜-SO-;胺-NH-或-NR-;羧酸；醇；酯(-COO-);酰胺(-CONR-、CONHR'-);磺酰胺(-S02NH-、-S02NR'-);砜(-S02-);亞砜(-SO畫)；^J^-基團(tuán)；脲(-NH-CO-NH-、-NR-CO-NH-、-NH-CO-NR-、-NR-CO-NR-);醚(-O-);^J^甲酸酯(-NH-COO畫、-NR畫CO腸O-);或反酰胺碌酰胺和酯(-NH曙CO-、國NR漏CO-、-NH-S02-、NR-S02-、-OOC-)。本文使用的術(shù)語"官能團(tuán)"包括:羧酸;羥基；卣素；氰基(-CN);醚(-OR);酮(-CO-R);酯(-COOR);酰胺(-CONH2、-CONHR、CONRR');硫醚(-SR);磺酰胺(-SO:jNH2、-S02NHR、-S02NRR，)；砜(-S02曙R);亞砜(-SO-R);胺(NHR、NR，R);脲(-NH畫CO曙NH2、畫NH-CO腸NHR);醚(-O-R);卣素；氨基甲酸酯(-NH-CO-OR);醛官能團(tuán)(-CHO);然后還有反酰胺；磺酰胺和酯類(-NH畫CO-R、-NH-S02-R、-OOC-R);R和R，是相同的或不同的且可以是H或任何上文定義的脂基、芳基或雜芳基部分。其中復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽、藥物制劑、疾病等時(shí)，其意思亦指單個(gè)化合物、鹽等。鹽特別為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。此類鹽形成如^r口成鹽，優(yōu)選是由具有堿性氮原子的式I化合物與有機(jī)或無機(jī)酸形成的鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸為例如鹵酸(例如鹽酸)、疏酸或磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、環(huán)己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯曱酸、水楊酸、4-tJ^jC楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-^二磺酸、2、3或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-M磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸(如抗壞血酸)。在負(fù)電荷基團(tuán)，諸如氯基或磺g存在下，鹽可以是與堿形成的，例如金屬鹽或銨鹽，諸如磁Jr屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或適合的有才幾胺諸如叔單胺例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌咬或N，N，-二甲基哌喚的銨鹽。當(dāng)堿性基團(tuán)和團(tuán)存在于相同的分子時(shí)，式(I)化合物亦可以形成內(nèi)鹽。對(duì)于分離或純化目的，也可以采用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但對(duì)于治療的用途，只能采用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(以藥物制劑的形式應(yīng)用)，所以優(yōu)選采用以上這些鹽。鑒于游離形式及其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，包括可用作中間體的鹽，例如在化合物、互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物及其鹽，任何涉及上文和下文的化合物特別是式(I)化合物的純化或鑒別中，只要是適合的和有用的，并且如果未另外提及，可理解為亦指這些化合物的其相應(yīng)的互變異構(gòu)體，特別是式(I)的化合物、這些化合物的互變異構(gòu)體的混合物，特別是式(I)化合物、或這些中任何的鹽。在"化合物...、其互變異構(gòu)體、或其鹽"等被提及的地方，這意味著"化合物...其互變異構(gòu)體，或化合物或互變異構(gòu)體的鹽"。任何不對(duì)稱的碳原子可以存在(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，優(yōu)選地以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。環(huán)上在飽和鍵原子處的的取代基，如果可能，可以存在順-(-Z-)或反(-E-)式。化合物可以因此存在異構(gòu)體的混合物或優(yōu)選為純的異構(gòu)體，優(yōu)選地為對(duì)映異構(gòu)體-純非對(duì)映異構(gòu)體或純對(duì)映異構(gòu)體。式(I)化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并用于激酴農(nóng)賴疾病的治療，例如用作治療神經(jīng)性疾病的藥物。式(I)化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并用于Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的治療，例如作為治療神經(jīng)性疾病的藥物。CNS-相關(guān)損傷和障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷通常導(dǎo)致即使有也是非常有限的受損軸突的再生，伴隨隨后的永久性功能損傷。盡管一些CNS神經(jīng)元似乎喪失了出生后軸突再生的內(nèi)在能力，許多其他的，諸如皮質(zhì)脊髓束(CST)神經(jīng)元，似乎能夠再生，但因?yàn)閾p傷部位的環(huán)境被抑制而不能再生。(Goldberg等人，(2002)Science296:1860)。CNS再生的主要障礙是髓鞘質(zhì)抑制劑和星形細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)增生的存在。在成人CNS中的許多抑制性影響，包括抑制性髓鞘蛋白和^t瘢痕的形成，使得軸突不能再生。盡管已在設(shè)別與髓鞘質(zhì)抑制作用相關(guān)的分子方面有大量ii^L(例如，Nogo、髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)、和少突膠質(zhì)細(xì)胞-髓鞘糖蛋白(OMgp))，靶向于用于治療或改善神經(jīng)性障礙的這些蛋白是尚未完成的任務(wù)。脊髓損傷后阻斷個(gè)體髓鞘蛋白或其體內(nèi)的常見受體可導(dǎo)致部分軸突再生、和功能恢復(fù)伴隨的改進(jìn)；但是，僅少量百分?jǐn)?shù)的軸突再生長，凸現(xiàn)了去除其他障礙以再生達(dá)到更完全的治療的需要(SimonenM.，等人.(2003)Neuron38:201;ZhengB"等人.(2003)Neuron38:213)。神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的主要成分是星形神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)增生，借此正常的休眠的星形細(xì)胞顯示了對(duì)損傷的劇烈的響應(yīng)(StichelCC,等人(1998)CellTissueRes294:1)。它們變得肥大、增殖、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的上調(diào)表達(dá)，并在損傷部位并超出損傷部位形成了神經(jīng)自進(jìn)程稠密的網(wǎng)絡(luò)。在相同的時(shí)間，星形細(xì)胞分泌了多種細(xì)胞因子并產(chǎn)生細(xì)胞粘附和細(xì)胞外骨架分子，其中一些是對(duì)再生抑制性的(例如，硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPG)和膠原IV)。阻斷所述星形細(xì)胞產(chǎn)物的沉積作用可促進(jìn)軸突再生(StitchelCC，等人)。因?yàn)楫?dāng)前大多數(shù)的脊髓損傷相關(guān)的嘗試的治療學(xué)已集中在克服髓鞘質(zhì)的抑制劑或神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的成分，針對(duì)于抑制Eph受體的藥物(例如，本發(fā)明的化合物)是促進(jìn)神經(jīng)再生的新策略的代表。Eph受體和肝配蛋白Eph受體酪氨酸激酶亞家族似乎是最大的跨膜受體酪氨酸激酶亞家族，并且其配體、肝配蛋白負(fù)責(zé)在神經(jīng)發(fā)育期間控制適當(dāng)?shù)募?xì)胞遷移和定位，推測是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間排斥進(jìn)行的(Pasquale，E.(1997)Curr.Opin.CellBiol.9:608-615)(Orioli和Klein(1997)TrendsinGenetics13:354-359)。Eph家族負(fù)責(zé)皮質(zhì)脊髓束和前聯(lián)合的形成。(KullanderK.，等人，(2001a)Neuron29:73;HenkemeyerM等人，(1996)Cell86:35)。Eph受體是密切相關(guān)的，且當(dāng)與其肝配蛋白配體結(jié)合時(shí)積極地發(fā)出信號(hào)(其作用受細(xì)胞-對(duì)-細(xì)胞接觸調(diào)節(jié))，它們能夠向前和雙向進(jìn)行^"號(hào)傳導(dǎo)。(Murai，K.K.，等人，(2003)JCellSci.116(14):2823)。這些受體是以3種功能結(jié)構(gòu)域?yàn)樘卣骷?xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域，單一跨膜結(jié)構(gòu)域，和細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。通過Eph受體的配體肝配蛋白的結(jié)合誘導(dǎo)在酪氨酸殘基的磷酸化，其建立了用于包含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)并活化信號(hào)傳導(dǎo)途徑的陣列。肝配蛋白被認(rèn)為通過聚集它們并誘導(dǎo)自動(dòng)磷酸化作用活化Eph受體，同時(shí)可溶性單體肝配蛋白被認(rèn)為抑制Eph受體活化。(Davis等人，(1994)Science266:816)。十六個(gè)已知Eph受體基于序列同源性,皮分成兩個(gè)亞組(EphA和EphB)。EphA受體優(yōu)先地結(jié)合糖基化磷脂酰肌醇(GPI)-結(jié)合的肝配蛋白-A配體，而EphB優(yōu)先地受體與跨膜肝配蛋白-B配體結(jié)合。但是，肝配蛋白配體是相當(dāng)混雜的，并傾向于在Eph受體活化方面缺少選擇性。(Murai，K等人，(2003)MolecularandCellularNeuroscience24:1000)。例如，EphA4除了結(jié)合肝配蛋白A配體家族的成員以外，可結(jié)合(并因此被活化)配體肝配蛋白B2和B3。Eph受體家族成員及其肝配蛋白配體基于文獻(xiàn)中的所見，是有希望作為用于神經(jīng)性障礙和損傷的治療靶，包括作為促進(jìn)軸突再生的靶。例如，因?yàn)镋ph-肝配蛋白信號(hào)傳導(dǎo)似乎通過接觸排斥調(diào)節(jié)軸突導(dǎo)向，誘導(dǎo)神經(jīng)元生長錐體的塌陷(WahlS.等人，(2000)JCellBiol149:263;Kullander等人)，且該家族成員在神經(jīng)損傷后在成人中被上調(diào)(Moreno-FloresMT等人，(1999)Neuroscience91:193;WillsonCA等人，(2002)CellTransplant11:229)，異常表達(dá)或缺少Eph受體可證實(shí)在測定成人CNS中損傷的結(jié)果中是關(guān)鍵的。EphA4EphA4來自EphA家族的受體酪氨酸激酶，其在發(fā)育和成人神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的功能。連同在神經(jīng)發(fā)育期間其已知的表ii^莫式(Mori，T.等人，(1995)BrainResMolBrainRes29:325;Ohta，K等人，(1996)MechanismsofDevelopment54:59;Soans，C.等人，(1994)Oncogene9:3353)，EphA4在顯示廣泛的突觸重建的大腦區(qū)中被表達(dá)(Murai，K等人，(2003)NatureNeurosci6:153)。在成人中，EphA4被富集在海馬區(qū)和皮層中，這兩個(gè)大腦結(jié)構(gòu)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶是關(guān)鍵的。受體亦富集在遷移神經(jīng)峰細(xì)胞、生長軸突投射、和顯示廣泛的可塑性的成熟的大腦結(jié)構(gòu)中。(Murai等人)。最近的研究涉及在脊髓損傷、軸突抑制作用和星形神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)增生的兩個(gè)關(guān)鍵方面的EphA4。(Goldshmit，Y.等人，(2004)JNeurosci.24(45):10064)。Goldshmit比較了在野生型和EphA4一小鼠中脊髓半切后的神經(jīng)再生，并發(fā)現(xiàn)在后者中總體的功能改善，其以缺少星形神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)增生及同側(cè)軸突的再生為特征。關(guān)于通過可見到改進(jìn)的機(jī)制，試驗(yàn)(以及文獻(xiàn))證實(shí)了Eph受體在軸突再生中的三個(gè)作用首先，如體外測定證實(shí)的，是凈皮與軸突上的受體-配體結(jié)合的星形細(xì)胞上的EphA4調(diào)節(jié)的軸突贅疣的直接抑制作用。這類EphA4的作用可提供用于在IFN存在下觀察到的星形細(xì)胞上軸突贅疣的抑制作用的機(jī)制，Glodshmit已顯示上調(diào)的EphA4表達(dá)。(Fok-Seang等，(1998)EurJNeurosci10:2400)。這些結(jié)果提示EphA4是在星形神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)增生期間產(chǎn)生的除其他抑制性成分諸如細(xì)胞外基質(zhì)和髓鞘質(zhì)衍生的分子以外的又一個(gè)直接抑制分子。第二，較少觀察到，機(jī)制可能是被在再生軸突上的EphA4活化，與E16皮層神經(jīng)元上的相似。但是，EphA4被發(fā)現(xiàn)僅在星形細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元上被高度表達(dá)，并且于損傷的成人脊髓中下行軸突上以低水平存在。EphA4發(fā)揮抑制作用的第三機(jī)制涉及其在活化星形細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成。這類活化作用似乎取決于對(duì)細(xì)胞因子刺激的響應(yīng)性且可能取決于Rho活化作用。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的響應(yīng)可能對(duì)EphA4受體在星形細(xì)胞中表達(dá)的上調(diào)作用、允許提高配體的結(jié)合作用和受體的活化作用是有貢獻(xiàn)的。細(xì)胞因子-誘導(dǎo)的星形細(xì)胞增殖作用和肥大由EphA4的反式激活引起的亦是可能的，如FGF2-和PDGF-誘導(dǎo)的肝配蛋白B分子的磷酸化已顯示的(Chong等人，(2000)MolCellBiol20:724)，導(dǎo)致Rho活化和細(xì)胞骨架的重排。神經(jīng)膠質(zhì)活化的差異似乎是星形細(xì)胞特異性的，因?yàn)樵诰奘杉?xì)胞-微神經(jīng)M活化中沒有明顯的差異。Eph和肝配蛋白已,皮才艮道在星形細(xì)胞和腦膜成纖維細(xì)胞之間的相互作用中起作用，神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的成纖維細(xì)胞除外。(BundesenLQ等人，(2003)JNeurosci23:7789)。如圖5A所示，式(I)化合物與Alicade，E;DeMendoza，J;Garcia國Marquina，JM;Almera，C;J.Heterocycl.Chem.11，423(1974)描述的方法相似地進(jìn)行制備(a)將腈A-CH2-ON，與甲酸乙酯在有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)生成取代的3-氧代-丙腈，(b)步驟(a)的取代的3-氧代-丙腈與肼一7JC合物在有機(jī)溶劑中縮合生成式(III)的2H-吡唑-3-基胺。將取代的腈在乙醇鹽和甲酸乙酯存在下甲?；灾苽涫?II)的3-氧代-丙腈(c)將式(II)的3-氧代-丙腈與式(III)的2H-吡唑-3-基胺在有機(jī)溶劑存在下生成式(I)化合物。合成方法具體地，式(I)化合物通過將3-氧代-丙腈(II)與相應(yīng)的2H-吡唑-3-基胺(III)在乙醇HC1存在下縮合進(jìn)行制備。2H-吡唑-3-基胺(III)通過肼一7JC合物與相應(yīng)的溶解在有機(jī)溶劑，諸如EtOH、二惡烷或AcOH中的3-氧代-丙腈并在升高溫度(優(yōu)選地100。C)下縮合數(shù)小時(shí)而制備。制備標(biāo)題化合物吡唑并部分的優(yōu)選方法是在乙酸中在100°C下攪拌肼一7jc合物與相應(yīng)的3-氧代-丙腈2-3h，接著加入HC1水溶液并進(jìn)一步另外回流反應(yīng)混合物20min。在其中R1不為H的情況下，使用相應(yīng)的取代的肼，3-氧代-丙腈(1)和(11)由相應(yīng)的腈通過經(jīng)典甲?；磻?yīng)使用新鮮制備的乙醇鈉和曱酸乙酯而合成(在EtOH中回流lh)?；蛘?，不進(jìn)行與3-氧代-丙腈的縮合反應(yīng)，可使用相應(yīng)的3，3-二烷氧基陽丙腈(與Seneci，P.，Nicola，M.，Inglesi，M.，Vanotti，E.，Resnati，G.Synth.Commun.29(2)，31l-341(1999)描述的方法相似)或3-二甲基M-丙烯腈。或者，如圖5B所示，式(I)化合物可通過首先合成帶相應(yīng)官能團(tuán)X的吡唑并[l，5al嘧咬-7基胺核心骨架而制備，其中殘基A、R2、或者R3分別可通過已知反應(yīng)引入。圖5B的R,、R2、R3和X如式(I)化合物所定義。并且，如果需要，在反應(yīng)(a)、(b)或(c)后，得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成不同的式(I)化合物；得到的式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或不同鹽或者得到的游離式(I)化合物轉(zhuǎn)化成鹽、和/或者分離得到的式(I)化合物異構(gòu)體混合物成為單一異構(gòu)體；其中對(duì)于所有反應(yīng)在起始材料中提及的不應(yīng)參與反應(yīng)的官能團(tuán)，如果需要，通過易于除去的保護(hù)基團(tuán)以保護(hù)的形式存在，并且接著除去任何保護(hù)基團(tuán)。以下反應(yīng)務(wù)fr分別是優(yōu)選的在本說明書的范圍內(nèi)，只有不構(gòu)成特定的所需式I終產(chǎn)物的、容易除去的基團(tuán)才被稱為"保護(hù)基"，上下文另有說明除外。官能團(tuán)被這類保護(hù)基所保護(hù)、保護(hù)基本身和適于除去它們的反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基"(/Vofe"/veGrowps//iOr^m/cC/re附/^y,Plenum出版社，倫敦和紐約1973);T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"有機(jī)合成中的保護(hù)基"(iVofe"/ve(7ww/w/"O/^tfw/c5^w^e-w、第3版，Wiley，紐約，1999);"肽類"(rAei^/7"Vfes;第3巻，編輯E.Gross和J.Meienhofer，Academic出版社，倫敦和紐約，1981);"有機(jī)化學(xué)方法"(Af"/rof/e/1orgflw/sc/rewOre附/e，HoubenWeyl，第4版,第15/1巻，GeorgThiemeVerlag，斯圖加特，1974;H.-D.Jakubke和H.Jeschkdt，"#^酸、肽和蛋白質(zhì)"(y4柳"os^wmf，/^/7rtV/e，ProteinVerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach和巴塞爾，1982);和JochenLehmann，"碳水化合物化學(xué)單糖及衍生物"(C%e/M/ei^似ew/^/mfe.Mwi仍""/ra"V/eMwrfDmV她，GeorgThiemeVerlag，斯圖力口特，1974)。保護(hù)基的特征是它們能夠被容易地除去(即沒有所不需要的次級(jí)反應(yīng))，例如借助溶劑解、還原、光解或者在生理?xiàng)l件下(例如酶裂解)。具有至少一種成鹽基團(tuán)的式(I)化合物的鹽可以本^已知的方式制備，具有酸性基團(tuán)的式(I)化合物的鹽可以例如通過用金屬化合物，諸如適當(dāng)有機(jī)羧酸的堿金屬鹽，例如2-乙基己酸鈉鹽，與有M金屬或堿土金屬化合物，諸如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或碳酸氬鈉，與相應(yīng)的鈣化合物或與氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺的化合物處理形成，優(yōu)選地使用化學(xué)計(jì)量的量或僅少量過量的成鹽試劑。式(I)化合物的酸加成鹽以常規(guī)方法獲得，例如，通過用酸或適當(dāng)?shù)年庪x子交換試劑處理化合物。包含酸和堿成鹽基團(tuán)的式(I)化合物的內(nèi)鹽，例如游離M和游離氨基基團(tuán)，可以例如通過鹽的中和，諸如酸加成鹽至等電點(diǎn)，例如用弱堿，或通過用離子交換劑處理而形成。以常規(guī)方法可將鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物；金屬和氨鹽可被例如通過適當(dāng)酸的處理轉(zhuǎn)化，i^口成鹽，例如通過用適當(dāng)?shù)膲A性試劑處理。根據(jù)本發(fā)明可獲得的異構(gòu)體混合物可以本質(zhì)上已知的方法分離成單個(gè)弄構(gòu)體；非對(duì)映異構(gòu)體可通過在多相溶劑混合物之間的分配、重結(jié)晶和/或色鐠分離而分離，例如通過硅膠或通過例如帶反向柱的中等壓力的液相色傳，并且消旋體可被例如，通過與光學(xué)純的成鹽試劑成鹽而分離，并且非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的分離可以這樣進(jìn)行，例如，通過分級(jí)結(jié)晶的方法，或通過具有光學(xué)活性柱材料的色鐠法?？商幚碇虚g體和最終產(chǎn)物并/或按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行純化，例如^f吏用色鐠方法、分配的方法、(重)結(jié)晶等。一般方法M以下一般適用于上文和下文提及的全部方法，同時(shí)上文或下文具體提及的反應(yīng)^Hf是優(yōu)選的所有上述方法步驟均可以在本^已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選具體提及的那些^JI條件，不存在或者通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對(duì)所用試劑而言是惰性的并且可溶解它們的溶劑或稀釋劑；不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+型陽離子交換劑，這取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)；在降低的、正常的或升高的溫度下，例如約-100。C至約190。C的溫度，優(yōu)選約-8(TC至約150。C的溫度，例如-80。C至-60。C、室溫、-20°(:至40。C或回流溫度；在大氣壓下或者在密封的容器中，如果適當(dāng)?shù)脑捲趬毫ο拢?或在惰性氣氛中，例如在氬或氮?dú)夥障?。反?yīng)的全部階段，形成的異構(gòu)體的混合物可分離成單一的異構(gòu)體，例如，非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或分成任何所需的異構(gòu)體的混合物，例如消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如與"另外的方法步驟"下描述的方法相似?？梢詮闹羞x擇適合于任意特定反應(yīng)的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些，或者例如水；酯，如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或環(huán)狀醚，例如四氫呋喃或二巧悉烷；液體芳族烴，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇；腈，如乙腈；卣代烴，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿，如雜環(huán)含氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，如低級(jí)鏈烷酸酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或者這些溶劑的混合物，例如水溶液，方化合物，包括其鹽，亦可以水合物的形式獲得，或者它們的晶體可例如包含結(jié)晶所用的溶劑?？纱嬖诓煌木w形式。本發(fā)明還涉及下述形式的方法其中，在方法的任意階段可作為中間體得到的化合物被用作原料并進(jìn)行剩余的方法步驟；或者其中，原料在反應(yīng)條件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保護(hù)的形式或以鹽的形式被使用，或者可根據(jù)本發(fā)明的方法得到的化合物在方法條件下生成并原位進(jìn)一步加工。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用那些產(chǎn)生本發(fā)明開篇時(shí)所述的特別有價(jià)值的新的式(I)化合物的原料。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案在下列優(yōu)選的實(shí)施方案，一般措辭可以被上下文所提供的相應(yīng)更具體的定義所代替，從而得出本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案。優(yōu)選的是式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中要治療的Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙是取決于肝配蛋白受體激酶(例如，EphA4激酶)的神經(jīng)性障礙或損傷。本發(fā)明特別涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途和式(I)化合物在激i^賴性疾病的治療或用于制備治療激酴農(nóng)賴性疾病的藥物制劑的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R2為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取4戈的或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3可以為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1,5a]嘧啶環(huán)連接的脂族殘基；R2或R3至少一個(gè)為取代的或未取代的芳基;取代的或未取代的雜芳基;或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳族殘基；A為H、面素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取^f戈的芳基或雜芳基；且Id為H、囟素或低級(jí)烷基。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途和式(I)化合物在激降農(nóng)賴性疾病的治療或用于制備治療激膝農(nóng)賴性疾病的藥物制劑的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R2為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3可以為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的脂族殘基；R2或R3至少一個(gè)為取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基;或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳族殘基；條件是R2和A不能都為未取代的苯基；A為H、卣素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或雜芳基；且Ri為H、卣素或低級(jí)烷基。更優(yōu)選的是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如這類的或特別用于溫血?jiǎng)游铮貏e是人類的診斷或治療性處理，其中連接原子或基團(tuán)選自烷基、(諸如-CH2-);氧基-0-;酮基-C0-;硫代-S-;磺?；?S0廣；亞砜類-S0-;胺類-NH-或-NR-;羧酸；醇；酯(-C00-);酰胺(-C0NR-、-CONHR'-);磺酰胺(-302冊(cè)-、-S02NR'-);(-S0廣)；亞砜類(一S0-);#^基團(tuán)；脲類(-NH-C0-NH-、-NR-C0-NH-、-NH-CO-NR-、-NR-CO-NR-)；醚類(-0-)；氨基甲酸酯(-NH-C0-0-、-NR-CO-O-);或反酰胺磺酰胺和酯(-NH-C0-、-NR-CO-、-NH-S02-、-NR-SO廠、-00C-);帶烷基(諸如-CH廣)；氧基-O-;酮基-CO-;磺?；?S02-;磺酰胺(-S02NH-、-S02NIT-);(-S03-);和脲(-NH-C0-NH-、-NR-CO-NH-、-NH-C0-NR-、-NR-CO-NR-)是特別優(yōu)選的，且官能團(tuán)選自羧酸；羥基；鹵素；^J^(-CN);醚(-0R);酮(-C0-R);酯(-C00R);酰胺(-C0NH2、-CONHR、-C0NRR');硫醚(-SR);磺酰胺(-S02NH2、-S02NHR、-S02NRRO;砜(-S0廣R);亞砜(-S0-R);胺(-NHR、NR，R);脲(-NH-C0-NH2、-NH-C0-NHR);醚(-0-R);卣素；氨基甲酸酯(-NH-C0-0R);醛官能團(tuán)(-CH0);然后也包含反酰胺；磺酰胺和酯(-NH-C0-R、-NH-S02-R、-00C-R);帶卣素;羥基；醚(-0R);酰胺(-C0冊(cè)2、-CONHR、-CO聽);磺酰胺(-S02冊(cè)2、-S02NHR、-S02NRRO;胺(-冊(cè)R、NR，R);和脲(-NH-C0-冊(cè)2、-NH-CO-NHR);是特別優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如這類的或特別用于溫血?jiǎng)游?，特別是人類的診斷或治療處理，其中A為H;鹵代基(諸如Br);或芳基(諸如苯基或芐基)或雜環(huán)基(諸如吡咬基、吲哚基或苯并噻吩基)，其中芳基或雜芳基可以是取代的或未取代的有多達(dá)4個(gè)，優(yōu)選多達(dá)2個(gè)取代基，其中取代基是相同或不同的并且是獨(dú)立地選自卣代基(諸如C1或Br);羥基；氨基；氨基低級(jí)烷基(諸如二甲基^);M低級(jí)烷氧基(諸如乙氧基胺)；低級(jí)烷基(諸如曱基)；低級(jí)烷氧基(諸如曱氧基)；取代的或未取代的磺酰胺(諸如苯并磺酰胺、氯苯磺酰胺或二氯苯磺酰胺)；氨基甲酸酯；R4R5，其中R4和R5可以是相同的或不同的并且獨(dú)立地為H;低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或^和Rs與N原子一同構(gòu)成包含l-4個(gè)氮、氧或硫原子的3至8元雜環(huán)(例如哌溱基或低級(jí)烷基哌溱基)其中R4和R5連同N構(gòu)成雜環(huán)基環(huán)，所述環(huán)可以被l、2、或更多的本文所述的任意取代基取代，優(yōu)選哌溱基、吡咯烷基、烷基諸如甲基、或羥基垸基諸如乙烷基。R4和Rs連同N構(gòu)成的雜環(huán)基的實(shí)例包括可以是未取代的或被甲基或二甲基取代的嗎啉基；可以是未取代的或被l、2或3個(gè)優(yōu)選為甲基、氧基或乙醇的取代基取代的p底溱基；或可以是未取代的或被l、2或3個(gè)優(yōu)選為吡咯烷基、胺、烷基胺、曱基胺、二烷基胺、二甲基胺或二乙基胺的取代基取代R2為H、d-C3低級(jí)烷基(諸如曱基)或者芳基(諸如苯基或者千基)或者雜環(huán)基(諸如吡咬基、吲咪基、噻吩基、噻唑基或苯并噻吩基)，其中芳基或雜環(huán)基可以是取代的或未取代的，最多可達(dá)4個(gè)、優(yōu)選可達(dá)2個(gè)取代基，其中取代基是相同的或不同的，并且獨(dú)立地選自鹵代基(諸如Cl、F或Br);羥基；絲；絲低級(jí)烷基；C「(M氐級(jí)烷基；烷緣(諸如甲氧基和芐氧基，其中千基環(huán)可以是取代的或未取代的，諸如3，4-二氯芐基U);磺酰氨基；取代的或未取代的苯并磺酰胺(諸如2，3-二氯苯磺酰胺)；取代的或未取代的磺酸酯(諸如氯-笨璜酸酯)；取代的或未取代的脲(諸如3-三氟甲基-苯基脲或4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基-脲)或氨基甲酸酯(諸如乙基-N-苯基氨基甲酸酯)；R3為H;C「Cs烷基；苯基；吡咬基或噁唑-5-基。特別優(yōu)選地是式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的藥物制劑中的用途。同樣優(yōu)選地是式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，如上文所示用于治療Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙。藥物組合物本發(fā)明亦涉及包含式(I)化合物的藥物組合物在Eph受體相關(guān)(例如，神經(jīng)性)損傷和障礙的治療性(本發(fā)明更廣義的方面也包括預(yù)防性)處理中的用途。本發(fā)明的藥理學(xué)上可接受的化合物可以用于例如藥物組合物的制備，其中包含與一種或多種無機(jī)或有機(jī)的固體或液體可藥用載體一起或與之混合的有效量的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其適合施用于溫血?jiǎng)游?、尤其是?或者來自溫血?jiǎng)游?、尤其是人的?xì)胞或細(xì)胞系，例如淋巴細(xì)胞)，用于治療(其在在本發(fā)明的更廣義的方面包括防止(=預(yù)防))對(duì)激酶活性抑制有響應(yīng)的疾病，其包含與至少一種可藥用載體一起的、對(duì)所述抑制而言有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的藥物組合物是用于對(duì)溫血?jiǎng)游?尤其是人)經(jīng)腸內(nèi)(如經(jīng)鼻、直腸或口服)施用或胃腸道夕卜(如肌內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些藥物組合物，其包含單獨(dú)的或與顯著量的可藥用載體一起的有效劑量的藥理學(xué)活性成分?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N屬、體重、年齡和個(gè)體狀況、個(gè)體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、所治療的疾病和施用方式。本發(fā)明還涉及治療對(duì)激酶的的抑制有響應(yīng)的疾病的方法；該方法包括給由于上述疾病之一需要該治療的溫血?jiǎng)游?、例如人施用預(yù)防或尤其是治療有效量的式(I)化合物。施用于溫血?jiǎng)游?、例如體重約70kg的人的式(I)化合物或其可藥用鹽的劑量優(yōu)選是每人每天約3mg至約10g，更優(yōu)選約10mg至約1.5g，最優(yōu)選約100mg至約1000mg，該劑量優(yōu)選被分為1-3個(gè)單劑量，所述單劑量可以例如具有相同的大小。通常，兒童接受成人劑量的一半。藥物組合物包含約1%至約95%、優(yōu)選約20%至約90%活性成分。本發(fā)明的藥物組合物例如可以是單位劑型，例如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠嚢劑的形式。本發(fā)明的藥物組合物以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的溶解、凍千、混合、制津立或成型方法制備。優(yōu)選^f吏用活性成分的溶液以及混懸液，尤其是等張的水性溶液或混懸液，例如在包含單獨(dú)的或與栽體例如甘露醇一起的活性成分的凍干組合物的情況下，有可能在臨用前形成這類溶液或混懸液。藥物組合物可以被滅菌和/或可以包^^賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的溶解或凍干方法制備。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在油中的混懸液包含常規(guī)用于注射目的的作為油組分的合成或半合成植物油。尤其可以提及的是液體脂肪酸酯，它們含有作為酸組分的具有8-22個(gè)、尤其是12-22個(gè)碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山茶酸，或者相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西酸(brasidicacid)或亞油酸，如果需要，可加入抗氧化劑，例如維生素E、|5-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基一4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個(gè)碳原子，并且是單或多羥基、例如單、二或三羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構(gòu)體，還有尤其是乙二醇和甘油。因此提及下列脂肪酸酯的實(shí)例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酉旨，Gattefoss6，巴黎)、"Miglyol812"(鏈長為C8-C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，HttlsAG,德國)，還有尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄攬油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。注射組合物在無菌條件下以常規(guī)方式制備；這同樣適用于將組合物引入安瓿或小瓶中并密封容器。用于口服施用的藥物組合物可以通過以下方法得到合并活性成分與固體栽體，如果需要的話將所得混合物制粒，并且將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠嚢劑，如果需要或必要的話在加入適當(dāng)?shù)馁x形劑后進(jìn)行所迷加工。還有可能將它們摻入塑性載體中，以使得活性成分以測量的量進(jìn)行擴(kuò)散或釋放。適宜的載體尤其有填充劑，如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品和/或磷酸釣類例如磷酸三鈣或磷酸氬釣；和粘合劑，如淀粉糊例如使用玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話還有崩解劑，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。賦形劑尤其有流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鉤；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有適宜的、任選腸溶的包衣，尤其是使用？Mt溶液，其可以包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦；或者在適宜有機(jī)溶劑中的包衣溶液；或者對(duì)于制備腸溶衣而言，使用適宜的纖維素制品如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。膠嚢劑是由明膠制成的干填充膠嚢和由明膠與增塑劑制成的軟密封膠囊，所述增塑劑例如甘油或山梨醇。干填充膠嚢可以包含顆粒形式的活性成分，例如還包含填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，如果需要的話還有穩(wěn)定劑。在軟膠嚢中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸在適宜的油性賦形劑中，例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，還有可能加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璧陌禄蚰z嚢殼中加入染劑或色素，例如用于區(qū)分目的或者指示活性成分的不同劑量。組合本發(fā)明的化合物亦可優(yōu)先地與已知能克服贅疣抑制作用的過程的其它活性劑聯(lián)合4吏用，諸如Rho激酶抑制劑；經(jīng)典PKC亞型的抑制劑；阻斷NogoA或Nogo受體的抗體；軟骨素酶ABC或可將GAG側(cè)鏈裂解為蛋白多糖的其他試劑；和提高神經(jīng)元的內(nèi)在生長能力的藥物(例如，cAMP和bcl-2)。以非專有實(shí)施例的方式，本發(fā)明的化合物可用于與其他能夠阻斷髓鞘質(zhì)抑制劑Nogo、髓鞘相關(guān)的糖蛋白(MAG)、或少突M細(xì)胞-髓鞘糖蛋白OMgp的藥物的聯(lián)合治療。由代碼、通用名或商品名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)匯編"默克索引，，的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)獲得。上述可以與式I化合物組合使用的化合物可以如現(xiàn)有技術(shù)、例如上文所引用的文獻(xiàn)中所描述的那樣進(jìn)行制備和施用。以下實(shí)施例僅僅是說明性的，并且不表示以任何方式限制本^5L利要求的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1:EphA4方式和作用機(jī)制為了區(qū)別肝配蛋白能夠在軸突再生的背景中的前向和雙向信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生用于野生型的慢病毒表達(dá)載體和激酶死EphA4并在純化的星形細(xì)胞中被過度表達(dá)。皮質(zhì)層神經(jīng)元在兩種星形細(xì)胞群上形成一層，并且分析和比較軸突贅疣。已被證實(shí)阻斷EphA4與相關(guān)配體的相互作用，接著抑制受體活化作用的生物學(xué)肽(Murai，K.K.等人,(2003)MolCellNeurosci24(4):p.1000)，檢驗(yàn)其在星形細(xì)胞/皮層神經(jīng)元培養(yǎng)體系中EphA4抑制活性。神經(jīng)元配體/肝配蛋白介導(dǎo)的EphA4抑制作用的識(shí)別通過4吏用RNA干擾系統(tǒng)蛋白構(gòu)建物并接著在野生型星形細(xì)胞上形成衣層。這些試驗(yàn)合起來闡明了EphA4活化作用的方式。為了闡明由EphA4活化作用觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)事件，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的星形細(xì)胞的活化作用被用于探索精確的激活的信號(hào)傳導(dǎo)路徑。培養(yǎng)的星形細(xì)胞在EpjA4阻斷肽存在或不存在下，用炎性細(xì)胞因子(其已被證實(shí)涉及活化星形細(xì)胞)LIF或IFN處理，將細(xì)胞裂解，并且通過蛋白質(zhì)印跡使用適當(dāng)?shù)牧姿峄贵w用于主要信號(hào)傳導(dǎo)路徑的活化(MAPK、PI3K、JNK、STAT、RhoA)來分析細(xì)胞。涉及通過EphA4軸突贅疣抑制作用的信號(hào)傳導(dǎo)用在可商購的主要信號(hào)傳導(dǎo)路徑的藥理學(xué)抑制劑及EphA4抑制肽的存在與缺失下星形細(xì)胞或CNS髓鞘質(zhì)或脊髓提取物上培養(yǎng)皮層神經(jīng)元加以評(píng)價(jià)。實(shí)施例2:自磷酸化與配體依賴磷酸化測定原代星形細(xì)胞培養(yǎng)物由新生小鼠皮層構(gòu)建，并純化以便獲得約95-98純星形細(xì)胞培養(yǎng)物。為了檢測自磷酸化作用，細(xì)胞在藥理學(xué)抑制劑存在或缺失下孵育，并且之后直接裂解并接受免疫沉淀作用和蛋白質(zhì)印跡分析(如圖1A所示)。對(duì)于配體依賴型磷酸化作用(如圖1B所示)，培養(yǎng)物然后血清饑餓36小時(shí)，以誘導(dǎo)基底受體磷酸化，然后用同源配體的可溶形式，在候選激酶抑制劑或阻斷肽(其被以不同濃度加入)存在與缺失下，用不同的時(shí)間長度進(jìn)行刺激。將細(xì)胞裂解，并且裂解液接受EphA4免疫沉淀作用并接著以蛋白質(zhì)印跡，使用磷酸化酪氨酸抗體分析受體磷酸化水平。實(shí)施例3:軸突贅疣/軸突再生的傳斧W定本測定是用于評(píng)價(jià)在星形細(xì)胞上的Eph受體表達(dá)對(duì)胚胎皮層神經(jīng)元軸突贅疣的抑制作用或存在于髓鞘質(zhì)中的肝配蛋白配體對(duì)出生后皮層神經(jīng)元的軸突贅疣抑制作用。E16(胚胎笫16天)皮層神經(jīng)元在匯合的在4-孔室載玻片中鋪層的星形細(xì)胞單層上鋪層。藥理學(xué)抑制劑祐力口至基質(zhì)中并且每個(gè)神經(jīng)元的最長的軸突的長度在每種條件下測定(圖2A描繪了在化合物1存在下鋪層的神經(jīng)元的實(shí)例并且用神經(jīng)元標(biāo)記物Tuj-l使之可視)，并比較了在無任何藥理活性劑存在下星形細(xì)胞上的平均軸突的長度。圖2B描繪了化合物6和化合物7(全部在100nM濃度下試驗(yàn))在星形細(xì)胞上鋪層的皮層培養(yǎng)物中觀察到的軸突贅疣作用的定量。實(shí)施例4:星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的雄々側(cè)定-星形細(xì)胞劃痕損傷測定星形細(xì)胞是由新生C57BL/6小鼠(P1-P2)的大腦皮層制備的。細(xì)胞保持在有10%FBS的Dulbecco，s改進(jìn)的Eagle's培養(yǎng)基中。4-7周齡星形細(xì)胞鋪在用聚-D-賴氨酸包被的2孔室載玻片中以融合，用于劃痕測定，并血清饑餓。血清々幾餓48hr后，用200^1尖端刮星形細(xì)胞單層并用PBS洗滌兩次以去除細(xì)胞碎片。調(diào)節(jié)的基質(zhì)(+/-細(xì)胞因子)加在損傷的星形細(xì)胞中。劃痕的顯微圖像以10x放大倍數(shù)在剛剛刮后和刮后0.24h、48h或72h的時(shí)間點(diǎn)捕捉，刮的相同區(qū)域成像，并用含l嗎/ml的DAPI的甲醇固定以監(jiān)控星形細(xì)胞的遷移和增殖。實(shí)施例5:機(jī)制的證據(jù)試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明的化合物跨過血腦屏障并有效地阻斷EphA4受體的體內(nèi)磷酸化作用。雄性NMRI小鼠以10mg/kg體重的劑量注射相關(guān)化合物并在給藥后的25分鐘或1小時(shí)處死(圖4中顯示0.25h或lh)。去除大腦并且稱量每個(gè)大腦的一半，并在適當(dāng)體積的裂解緩沖液中勻化30秒(IO秒脈沖、10秒斷開3次)。勻漿12000g離心30分鐘。估計(jì)上清液的蛋白量(使用BCA)并且用于每種條件等量的蛋白在接受EphA4免疫沉淀后進(jìn)行磷酸化-酪氨酸蛋白質(zhì)印跡。使用四只對(duì)照動(dòng)物并且每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用三只試驗(yàn)動(dòng)物用于每個(gè)試驗(yàn)化合物(化合物1、2、6、和7)。實(shí)施例6:高通量篩選(HTS)可開發(fā)高通量篩選以尋找選擇性和特異性的EphA4活性的藥理學(xué)抑制劑。這類化合物，如本發(fā)明的化合物，包括阻斷EphA4與其配體的相互作用和/或特異性阻斷EphA4激酶活化的激酶抑制劑或結(jié)合拮抗劑。這類化合物，如本發(fā)明的化合物，可在神經(jīng)膠質(zhì)增生和軸突再生的背景下充當(dāng)有效地阻斷EphA4活性的抑制劑。實(shí)施例7:在小鼠SCI模型中的傳^耙^本文所述的現(xiàn)有的EphA4抑制肽/從HTS的采樣，例如本發(fā)明的化合物諸如化合物1、6、和7可用于體內(nèi)脊髓損傷(SCI)試驗(yàn)以測定在促進(jìn)軸突再生中的效果。小鼠分成三組未損傷的；基質(zhì)輸注損傷的；和藥物/肽輸注損傷的。損傷組的動(dòng)物承受脊髓半切手術(shù)。藥物或基質(zhì)(例如，包含本發(fā)明化合物的一鐘)經(jīng)滲透泵鞘內(nèi)施用，且順向示蹤物被用于追蹤損傷軸突的解剖學(xué)再生?？蛇M(jìn)行適當(dāng)?shù)男袨楹碗娚矸治鲆栽u(píng)價(jià)感覺與運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。除了上文描述的SCI模型試驗(yàn)以夕卜，EphA4抑制劑，例如本發(fā)明的化合物，亦可在Nogo信號(hào)傳導(dǎo)受到損害的條件下被檢驗(yàn)，用于看是否可帶來導(dǎo)致功能恢復(fù)改善的協(xié)同作用。實(shí)施例8-122:合成以下實(shí)施例使用本文列出的縮略語，除非另外指明，以下條件在未給出溫度處，反應(yīng)在環(huán)境(室)溫度下發(fā)生，且溶劑的比例，例如洗脫劑或溶劑混合物是以體積比體積給出(Wv)。閃式色鐠是使用珪膠(Merck;40-63pm)進(jìn)行的。對(duì)于薄層色i普，使用預(yù)包衣珪膠(Merck60F254)板。成分的檢測是用UV燈進(jìn)行的(254nm)。HPLC是在AgilentHP1100使用Nucleosil100-3C18HD125x4.0mm柱[1mL/min.;20-100%NeCN/0.1%TFA在7分鐘)(方法A)進(jìn)行的；SpectraSystemSP8800/UV2000使用Nucleosil100-5C18AB250x4.6mm柱(2mL/min.;2畫100。/。MeCN/0.1。/。TFA在10分鐘)(方法B);使用ChromalithSpeedRODRP1850畫4.6mm柱(Merck)(2mL/min.;2-100%MeCN/0.1。/。TFA在2分鐘)(方法C);或者C82.1-50mm3nm柱(Waters)(2mL/min.;5-95%MeCN/0.1%TFA在2分鐘)(方法D)。iH陽NMR測定是在VarianGemini400或BrukerDRX500光傳儀使用四乙^J^烷作為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行的?；瘜W(xué)位移從四乙M烷的低場以ppm表示，耦合常數(shù)(J)以赫茲(Hz)表示。電噴霧質(zhì)i普是用FisonsInstrumentsVGPlatformII得到的。熔點(diǎn)是用Btichi510熔點(diǎn)儀測定的。商購的溶劑和化學(xué)試劑用于合成。實(shí)施例8:3-{7-#^-3-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-3嘧咬-6-基}-苯酚將溶解于THF(6mL)的6-(3-千基氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌噪小基)-苯基]-吡唑并[l，5-"]嘧啶-7-基胺(步驟1.1)(25mg，0.051mmol)在Pd/C(10%Engelhard4505，6mg)存在下氫化13個(gè)小時(shí)。過濾后和在減壓下?lián)]發(fā)溶劑，將殘留物進(jìn)行閃式色語處理(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH3=95:5:0.1)得到白色固體狀的實(shí)施例1化合物(14mg，0.035mmol;70°/。)ES-MS:M+H=401.1，Ri<CH2Cl2/MeOH/NH3=^0:10:0.1)=0.33,HPLC:、&產(chǎn)2.77分鐘。!H國NMR(400MHz,DMSO-d6):9.59(s，1H,OH)，8.58/8.18(s/s，1H/1H，吡喳并嘧1^),8.01(d，9.0Hz,2H,苯基)，7.48(s，2H，NH2)，7.32(t，8.5Hz，1H，苯基-OH)，6.99(d，9.0Hz,2H，苯基)，6.96(d，8.5Hz，1H，苯基-OH)，6.93(s，1H，苯基畫OH)，6.80(d,8.5Hz，1H，苯基-OH),3.17/2.48(m/m，4H/4H，旅漆基)，2.24(s，3H，CH3)。步驟1.16-(3-芐基氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-"嘧吱-7-基胺將溶解于EtOH(lmL)中的4-(4-(4-甲基-艱溱-1-基)-苯基)-2^/-吡唑-3-基胺(步驟1.2)(100mg，0.388mmol)、2-(3-千基氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(步驟1.3)(98mg，0.388mmol)、溶解于EtOH中的HC1(2.5mM在EtOH中，1,55mmo1，0.9mL)在RT下攪拌17個(gè)小時(shí)。加入H20(4mL)和K2CO3(250mg)后，將反應(yīng)混合物用CH2C12(20mL，2x)萃取。合并的有才M目用H2O(10mL)洗滌，干燥(Na2S(X0，減壓濃縮并進(jìn)行閃式色i脊(硅膠，2.5x15cm，CH2Cl2/MeOI^9:l)處理得到白色固體狀的步驟1.1的化合物(60mg,0.122mmol;32%);ES誦MS:M+H=491.0，Rf<CH2Cl2/MeOH/NH3=90:10:0.1)=0.42;HPLC:AW=4.69分鐘。H-NMR(400MHz，DMSO-d6):8.79/8.21(s/s,1H/1H，吡唑并嘧咬基)，8.03(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.53(s，2H,NH2)，7.44(m，5H，節(jié)基)，7.32(t，8.5Hz，1H，,差-OH)，7.29(s，1H，笨差-OH)，7.13(d，8.5Hz，1H，^;^"OH)，7.06(d，8.5Hz，1H，^:^^OH)，6.97(d,9.0Hz，2H，苯基)，5.19(s，2H，千基)，3.17/2.48(m/m,4H/4H，旅漆基)，2.24(s，3H，CH3)。步爽/.24-(4-(4-曱基-咪溱-1-基)-苯基)-2//-吡唑-3-基胺將溶解于AcOH中的2-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙腈(步驟1.4)(370mg，1.52mmo1)、肼一7JC合物(0.185mL，3.8mmol)在98。C攪拌3個(gè)小時(shí)。在冷卻至RT后，加入H2O(8mL)和濃HCl(0.8mL)，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌20分鐘。在冷卻至RT后，反應(yīng)混合物通過緩慢加入NH3(25。/。)后調(diào)至堿性pH。濾除沉淀材料，并保留用于進(jìn)一步純化。該反應(yīng)溶液用CH2C12(50mL，3x)萃取，干燥(Na2S04)并減壓濃縮。合并沉淀的和萃取的物質(zhì)，并進(jìn)行閃式色語(珪膠，3.0xl8cm，CH2CI2/MeOH/NH3=9:1:01)處理，得到白色固體狀的步驟1.2化合物(277mg，1.08mmol;71%);ES-MS:M+H=258.1,Rf<CH2Cl2/MeOH/NH3=90:10:0.1)=0.28;HPLC:、=4.33分鐘。'H曙NMR(400MHz,DMSO-d6):11.55(s/寬，1H,NH)，7.55(s，1H,pyrolyl),7.35(d，9.0Hz,2H,苯基)，6.91(d，9.0Hz，2H，苯基)，4.55(s/寬，2H，NH2)，3.10/2.46(m/m，4H/4H，哌溱基)，2.23(s,3H,CH3)。,嚴(yán)丄32-(3-芐基氧基-苯基)-3-氧代-丙腈將Na(260mg，11.3mmol)在Ar下在20分鐘的時(shí)間里溶解于無水EtOH(llmL)中。在加入(3-千氧基-苯基)-乙腈(1.9g，8.68mmol)和甲酸乙酯(1.05mL，13.0mmol)后，將該反應(yīng)混合物回流下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，加入H2O(20mL)，并加入AcOH調(diào)節(jié)pH=4.0，反應(yīng)混懸液用CH2C12(30mL，2x)萃取。合并的有機(jī)相用H2O(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，減壓'濃縮并進(jìn)行閃式色鐠(硅膠，4.5x25cm，CH2Cl2/MeOH=98:2)處理得到白色固體狀的步驟1.3的化合物(780mg，3.11mmol;36%);ES-MS:M-H=250.0，Rf(CH2a2/MeOH=95:5)==0.49;HPLC:、=6.07分鐘。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):7.45-7.25/6.98畫6.88(m/m，8H，芳基)，5.09(s，2H,CH2)，3.98(s，2H，CH2)。步嚴(yán)"2-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-3-氧代-丙腈將Na160mg(7.0mmol)在Ar下在10分鐘溶解于無水EtOH(6mL)中。在加入[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-乙腈(步驟1.5)(1g，4.64mmol)和甲酸乙酯(0.56mL，7.0mmol)后，將反應(yīng)混合物回流下攪拌1小時(shí)。在用醚(50mL，3x)洗滌反應(yīng)漿狀液后，將固體殘留物溶于水，并通過加入AcOH調(diào)節(jié)至pH=3.9。水溶液用CH2C12(50mL，3x)萃取。合并的有機(jī)相用H2O(50mL)洗滌。合并兩份7jC相并凍干。得到的殘留物從MeOH/CH2Cl2中結(jié)晶得到白色晶體狀的步驟1.4的化合物(721mg，3.0mmol;64%);ES-MS:M+H=244.1;HPLC:、,=2.43分鐘。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):化合物在溶液中互變異構(gòu)體平衡7.87/7.77(s/s，1H，CH=/C7/-OH)，7.53/7.17(d/d，9.0Hz，2H，苯基)，7.84/7.82(d/d，9.0Hz，2H，苯基)，3.10(m，4H，哌,基)，2.57/2.51(m/m，4H，艱溱基)，2.29/2.26(s，3H，CH3)。頻丄5[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-乙腈溶解于1，2-二甲氧基乙烷(70mL)的(4-溴-苯基)-乙腈(5g，25.5mmol)、1-甲基,底,(3.4mL、30.6mmol)、K2C03(7.68g、35.7mmol)、Pd(AcO)2(280mg、1.275mmol)、2-(二-炎-丁基膦基)-聯(lián)苯(1.14g，3.825mmol)在Ar下在85。C攪拌20個(gè)小時(shí)。在加入H2O(100mL)后，將反應(yīng)混合物用CH2C12(100mL，3x)萃取。合并的有樹目用H2O(100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，減壓濃縮并進(jìn)行閃式色i普(珪膠，4.5x34cm,CH2Cl2/MeOH=95:5)處理得到步驟1.5的白色固體狀的4匕合物(2.8g，13mmol;51%);ES畫MS:M+H=216.1;Rj<CH2Cl2/MeOH=9:1)=0.47;HPLC:、產(chǎn)2.24分鐘。力-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.14/6.91(d/d，9.5Hz，2H/2H，苯基)，7.53(s，2H，NH2)，7.44(m，5H，千基)，7.32(t，8.5Hz，1H，笨差-OH)，7.29(s，1H，^:^"OH)，3.84(s，2H，千基)，3.09/2.42(t/t，5.0Hz，4H/4H，旅溱基)，2.18(s，3H，CH3)。實(shí)施例9:6-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-曱基-哌溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5《嘧啶-7-基胺200780008081.8與實(shí)施例1的化合物制備相似，6-(3-甲緣-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌噪-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-嘧啶-7-基胺通過步驟1.2的化合物與2-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(步驟2.1)的縮合而合成。收率48%，固體粉末；ES-MS:M+H=415.1;HPLC:、,=3.45分鐘。，H-NMR(400MHz，DMSO-d6):8.59/8.23(s/s，1H/1H，吡唑并嘧^^)，8.06(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.55(s，2H，NH2),7.43(t，8.5Hz，1H，苯差-OMe)，7.10(d，8.5Hz，1H，末差-OMe)，7.08(s，1H，笨差-OMe)，6.80(d，8.5Hz，lH，革差-OMe)，6.98(d，9.0Hz，2H，苯基)，3.83(s，3H，CH3-0)，3.16/2.47(m/m，4H/4H，旅喚基)，2.25(s，3H，CH3)。錄2i2-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈2-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物制備相似地合成收率76%;白色粉末；ES隱MS:M-H=174.0;HPLC:^,=4.75分鐘。，H-NMR(400MHz,DMSO-d6):化合物在溶液中形成互變異構(gòu)體平衡8.09/7.67(s/s，lH，CH=/C^T-OH)，7.38-7.23(m，2H，苯基)，7.01-6.97(m，1H，苯基)，6.88-6.79(m，1H，苯基)，3.74(s/寬，3H，CH3-0)。實(shí)施例10:6-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜吡唑并[1，5-嘧咬-7-基胺6-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基卜吡唑并[l，5《]嘧咬-7-基胺與實(shí)施例1的化合物制備相似地通過步驟1.2的化合物與2-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(步驟3.1)縮合而合成。收率44%,固體粉末；ES-MS:M+H=445.0;HPLC:、&,=3.77分鐘。^隱NMR(400MHz，DMSO-d6):8.59/8.23(s/s，1H/1H，吡唑并嘧^&)，8,06(d，9.0Hz，2H,苯基)，7.55(s，2H，NH2)，7.43(t，8.5Hz,1H，末差-OMe),7.10(d，8.4Hz，1H，^^^■OMe),7，57(s，2H，NH2)，7.01(d，9.0Hz，2H苯基)，6.89(s，2H，求差-OMe)，6.54(s，lH，享差匿OMe),3.83(s，6H，CH3-0)，3.16/2.47(m/m，4H/4H，派喚基)，2.24(s，3H，N-CH3)。錄"2-(3，5-二甲緣-苯基)-3-氧代-丙腈2-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成。收率48%;白色粉末；ES-MS:M+H=206.0;HPLC:At&,=4.79分鐘。iH-NMR(400MHz，DMSO-d6):化合物在溶液中形成互變異構(gòu)體平衡8.11〃.68(s/s，1H，CH=/OT-OH)，6.85/6.54(s/s，2H，苯基)，6.44/6.38(s/s，1H，苯基)，3.74(s/寬，6H，CH3-0)。實(shí)施例11:步驟1.1:6-(3-千基|(^-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基-吡唑并l，5-"嘧咬-7-基胺通過步驟l.l中公開的步驟制備。實(shí)施例12-76表1中列的以下實(shí)施例與實(shí)施例8的制備相似地合成。由于無法購得，用于實(shí)施例12-76的化合物制備的中間體的合成描述于下表II中。在標(biāo)題化合物帶游離氨基基團(tuán)(實(shí)施例59-61)的情況下，最終產(chǎn)物由其相應(yīng)的攜帶硝基官能團(tuán)的前體通過在Pd/C(10%)存在下在THF/MeOH中氫化數(shù)個(gè)小時(shí)期間生成。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>頻5.12-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙腈2-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地制備:89%:ES畫MS[M國l廠=177.9/179.9;HPLC、&,=5.67分鐘。步嚴(yán)6丄2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙腈2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地制備:89%;ES-MS[M-l]—=177.9/179.9;HPLCAt&,=5.60分鐘。步耀&i3-氧代-2-苯基-丁腈3-氧代-2-苯基-丁腈與步驟1,3的化合物的制備相似地制備62%，白色結(jié)晶，m.p.>215。C;ES醫(yī)ES-MSM-H=157.9，Rf(己烷/AcOEt-l:l)-0.57。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):7.84(d，9.0Hz，2H),7.04(t，9.0Hz，2H),6.68(t，9.0Hz，lH)，3.21(s/寬，1H，CH)，2.03(s，3H，CH3)。步耀"2-甲基-3-氧代-3-苯基-丙腈2國甲基醫(yī)3-氧代畫3-苯基隱丙腈與Yoo等人，r"mAW/wi丄e汰，Vol.43，No.27，pp.4813-4815(2002)的方法相似地制備。2-溴-丙腈(0.965mL，11.05mmol)和錮粉末(975mg,8.5mmol)在Ar下在THF(15mL)中攪拌1小時(shí)。在2分鐘期間加入千腈(735mg，5.6mmol)后，反應(yīng)混合物在60oC下在微波爐(Emrysoptimizer,personalchemistry,瑞典)中攪拌30分鐘。用珪藻土過濾后，用THF(5mL)洗滌，反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，并在醚(150mL)和磷酸鹽緩沖液(pH-7，150mL)之間分配。在分離有;W目后，7jC相用醚(150mL)萃取。合并的有樹目用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na;jS04)，減壓下濃縮并進(jìn)行閃式色語(珪膠，2x18cm，己烷/AcOEt-3:l)處理得到微黃色油狀的步驟9.1化合物(300mg，1.9mmol;34%);ES-MS:M-H=157.9;Rf(己烷ZAcOEt-1:1)=0.60。力-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.06(d,8.5Hz，2H)，7.74(t,8.5Hz，1H)，7.62(t，8.5Hz，2H)，5.17(q，8.5Hz，1H，CH)，1.52(s，3H，CH3)。實(shí)施例24的化合物與步驟1.1的化合物的制備相似地，通過2，3-二氯-^-[4-(*^-甲?；?甲基)-苯基-笨晴酰胺(步驟IO.I)和4-(4-二曱基^J^-苯基)-2/f-吡唑-3-基胺(步驟10.3)的縮合而合成。步潔脂2，3-二氯-7\44-(氰基-甲?；?甲基)-苯基-笨璜酰胺在N2氣氛下下，在15分鐘之內(nèi)加入一份新鮮切割的鈉片(2.38總量，100mmol)至無水EtOH(230mL)，其略樣Ut熱(上升至43。C)。在全部鈉溶解(約1小時(shí))后，2，3-二氯-iV-(4-氰基甲基-苯基)-苯-磺酰胺(步驟10.2)(26.27g，77mmol)和甲酸乙酯(11.2mL，139mmol)在RT下加至無色溶液中?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。在冷卻至RT后，減壓除去溶劑，殘留物溶解于H2O(20mL)中，再加入AcOH(200mL;pH4)。7JC層用CH2Cl2(2x，500mL)萃取，合并的有;M目用H20洗滌，并用Na2S04干燥。重復(fù)用色語純化(硅膠，EtOAc和CH2Cl2/MeOH=98:2)以得到2，3-二氯-^-[4-(^1^陽甲酰基-甲基)-苯基-^Pt酰胺(233mg，1%收率)為米色結(jié)晶m.p.88-102oC;(CH2Cl2/MeOH=95:5):0,22;ES-MS[M+l+=368;HPLC、=5.61分鐘。步凝/汰22，3-二氯-A44-氰基甲基-苯基)-糾酰胺在RT下向4-氨基氰甲苯(12g，卯.8mmol)的吡啶(llmL)溶液中，在20分鐘內(nèi)加入2，3-二氯苯-磺酰氯(22.29g，卯.8mmol)在THF(80mL)的溶液。將反應(yīng)回流攪拌2小時(shí)。在冷卻后，減壓除去溶劑，并將剩余的固體混懸在10%HC1(200mL)中。濾除粗品的結(jié)晶產(chǎn)物，用H20洗滌并在60。C下干燥。最終的純化通過將粗品化合物混懸在MeOH(250mL)中進(jìn)行，加熱回流，過濾并干燥，得到橙色晶體狀的2，3-二氯-7>/-(4-氰基甲基-苯基)-#^酰胺(26.54g，86%):m.p:202-206。C;(CH2Cl2/MeOH98:2):0.54;ES-MS[M-l廠=338.8;HPLC&,=5.85分鐘。步嚴(yán)/汰54-(4-二甲基氨基-苯基)-2iZ-吡唑-3-基胺4-(4-二甲基氨基-苯基)-2好-吡唑-3-基胺由2-(4-二甲基絲-苯基)-3-氧代-丙腈(步驟10.4)和肼水合物照美國專利2,989,539(20.6.61;Anderson和Reiff，實(shí)施例18)中的描述制備。4-(4-二甲基M-苯基)-2if-吡唑-3-基胺m.p.173-1760C;(CH2Cl2/MeOH/NH3=90:10:1):0.37;ES-MS[M+l+=203;HPLCBt/^=1.40分鐘。錄脂2-(4-二甲基絲-苯基)-3-氧代-丙腈2-(4-二曱基氨基-苯基)-3-氧代-丙腈由(4-二甲基氨基-苯基)-乙腈、甲酸乙酯和鈉照美國專利2，989，539(實(shí)施例25)中的描述制備。2-(4-二曱基氨基-苯基)-3-氧代-丙腈m.p.175-178。C;ES-MS[M+l+=189;HPLC胞=2.00分鐘。實(shí)施例18的化合物與實(shí)施例17的化合物的合成相似，使用4-(4-二甲基絲-苯基)-2樂吡唑-3-基胺(步驟IOJ)和4-氯-糾酸4-(絲-甲醋-甲基)-苯基g旨(步驟ll.l)制備。步凝77./4-氯-糾酸4-(絲-甲?；?甲基)-苯基酯4-氯-^t酸4-(^J^甲?；?甲基)-苯基酯照實(shí)施例17(步驟IO.I)中的描述制備，換成使用商購的4-(氰基甲基)苯基4-氯苯-l-磺酸酯制備。4-氯-M酸4-(^-曱?；?甲基)-苯基酯(162mg);微黃色的固體；(CH2Cl2/MeOH=95:2):0.32;ES掘[M+l]+=335;HPLC、=6.23分鐘。,凝"J2-(4-甲It^-苯基)-3-氧代-丁腈2陽(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁腈照Smith、Breen、Hajek和Awang，/Org.CAe附.，Vol,35，No.7，pp.2215-2221(1970)中的描述制備。賴2-(4-溴-苯基)-3-氧代-丁腈2-(4-溴-苯基)-3-氧代-丁腈按照Rau，Oj^""DE3001266(1980)的方法合成。步潔7"1，2-(2，6-二氯-苯基)-3-氧代-丙腈1，2誦(2，6-二氯曙苯基)-3誦氧代國丙腈照Menzer、Lankau和Unverferth,DE19521822(1996)的描述制備。頻/7.74-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺4-(3-甲氧基-苯基)-2好-吡唑-3-基胺和步驟22.2照Bruni等人，C7^附"Vol.32，No.1，pp.291-298(1995)中的描述制備。步凝2-苯并問噻吩-3-基-3-氧代-丙腈2-苯并問噻吩-3-基-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率56%;白色粉末ES-MS:M-H=123.9;HPLC:Atwe,=2.20分鐘。^國NMR(300MHz,DMSO-d6):12.0(s/寬，1H)，8.00-7.70(m，3H)，7.45-7.35(m，2H)。,嚴(yán)2丄/3-氧代-2-噻吩-3-基-丙腈3-氧代_2-噻吩-3-基-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率51%;白色粉末，ES-MS:M-H=112.9;HPLC:^,=2.03分鐘?；衔镌谌芤褐行纬闪嘶プ儺悩?gòu)體平衡^-NMR(300MHz，DMSO-d6):7.95/7.55(s/s，1H，CH=/C7/-0H),7.55-7.50(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)。步凝22./4-苯并[6噻吩-3-基-l好-吡唑-3-基胺4-苯并[W瘞吩-3-基-liZ-吡唑-3-基胺與步驟1.2的化合物的制備相似地合成收率80%;白色粉末ES-MS:M+H=216.0。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6):12.0(s/寬，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.75(s/寬，1H)，7.60(s/寬，1H)，7.40-7.30(m，2H)。步棵(2-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈)(2畫(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈)照Bruni等人，/^fe/Y^yc/Zc.C7ie附，Vol.32，No.1，pp.291-298(1995)中描述的那樣進(jìn)行制備。錄m2-甲?；?3-苯基-丙腈2-甲酰基-3-苯基-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率77%;油狀物；ES-MS:M-H=158.0。化合物在溶液中形成互變異構(gòu)體的平衡iH-NMR(300MHz，DMSO-d6):7.40-7.15(m，5H)，2.85隱2.75(m，2H)。賴2"3-(4-甲基-哌咦-l-基)-苯基j-乙腈4[3-(4-甲基-艱溱-l-基)-苯基-乙腈與步驟1.5的化合物的制備相似地合成收率55%;棕色固體；ES-MS:M+H-216.7;HPLC:%^,=1.65分鐘。力-NMR(300MHz,CDC13):7.30咖7.25(m，1H)，6.90-6.82(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，3.70(s，2H),3.25-3.15(m，4H)，2.60-2.50(m,4H)，2.35(s，3H)。錄2"2-[3-(4-甲基-派溱-1-基)-苯基-3-氧代-丙腈2-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率100%;棕色固體；ES-MS:M+H=244.1;HPLC:、,1.67分鐘。步凝2"4-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-l樂吡唑-3-基胺4-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基H〃-吡唑-3-基胺與步驟l.2的化合物的制備相似地合成收率36%;黃色泡沫；ES-MS:M+H=258.2;HPLC:CH.46分鐘。^-NMR(300MHz,CDC13):7.45(s，1H)，7.30國7.25(m，1H)，7,05國7.00(m1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，4.00(s/寬，2H)，3.30-3.20(m,4H)，2.65-2.58(m，4H)，2.35(s，3H)。,嚴(yán)25.i2-(1-甲基-liZ-吲咮-3-基)-3-氧代-丙腈2-(l-甲基-l/T-吲咪-3-基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率59%;油狀物；ES-MS:M+H=199.1?；衔镌谌芤褐行纬苫プ儺悩?gòu)體的平衡iH-NMR(300MHz，CDC13):8.00/7.95(s/s，lH)，7.60-7.20(m，5H)，3.75(s,3H)。步凝2"2-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈2-(4-甲M-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率80%;白色固體；ES-MS:M-H=174.3?；衔镌谌芤褐行纬苫プ儺悩?gòu)體的平衡iH-NMR(300MHz，DMSO-d6):7.80/7.58(s/s，lH)，7.55-7.50(m，1H)，7.30-7.20(m,1H)，6.90-6.80(m，2H)，3.73/3.70(s/s，3H)。頻".72-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈2-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率40%;棕色油狀物；ES-MS:M-H=174.3;HPLC%^,=2.01分鐘。步嚴(yán)甜3-氧代-2-吡咬-3-基-丙腈3_氧代-2-吡咬-3-基-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率71%;棕色固體；ES-MS:M+H=147.2;HPLC4細(xì)=1.31分鐘。步潔U4-吡梵-3-基-17/-吡唑-3-基胺4-吡啶-3-基-1好-吡唑-3-基胺與步驟1.2的化合物的制備相似地合成收率68%;棕色固體；ES-MS:M+H=161.2;HPLCct/^=0.50分鐘。錄J汰i2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-乙腈2-甲氧基-5-(4-甲基-哌噪小基)-苯基卜乙腈與步驟l.5的化合物的制備相似地合成收率51%;棕色固體；ES-MS:M+H-246.6;HPLC:ct&,=1.72分鐘。力-NMR(300MHz,CDC13):7.00-6.95(m，1H)，6.85-6.75(m，2H)，3.80(s3H)，3.65(s，2H)，3.15畫3.05(m，4H)，2.60畫2.55(m，4H)，2.35(s，3H)。步凝5汰22-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基I-3-氧代-丙腈2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-p/艮溱-l-基)-苯基l-3-氧代-丙腈與步驟1.4的化合物的制備相似地合成收率100%;棕色固體；ES-MS:M+H=274.1;HPLC:4/^=1.62分鐘。步嚴(yán)3汰j4-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-2樂吡唑-3-基胺4-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌,-l-基)-苯基-2if-吡唑-3-基胺與步驟1.2的化合物的制備相似地合成收率32%;棕色固體；ES-MS:M+H=288.2;HPLC:€^,=1.46分鐘。^-NMR(300MHz，CDC13):7.50(s，1H)，7.00畫6.95(m，1H)，6.90-6.80(m,2H)，3.80(s，3H),3.20-3.10(m，4H)，2.65-2.55(m，4H)，2.35(s，3H)。步凝3"2-(2-芐基氧基-苯基)-3-氧代-丙腈2-(2-芐基氧基-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率85%;白色固體；ES畫MS:M+H=252.6;HPLC:cte,=2.35分鐘?；衔镌谌芤褐行纬苫プ儺悩?gòu)體平衡1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.6/7.78(s，lH)，7.55誦7.45(m，2H)，7.40-7.20(m，5H),7.15國7.05(m，lH)，7.00曙6.卯(m,1H)，5.15(s,2H)。步凝3"2-(4-節(jié)基氧基-苯基)-3-氧代-丙腈2-(4-芐基氧基-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率95%;白色固體；ES-MS:M-H=250.3;HPLC:ct/^=2.41分鐘?；衔镌谌芤褐行纬苫プ儺悩?gòu)體的平衡iH-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.0/11.7(s，1H)，7.90-7.80和7.60-7.50(m，1H),7.40-7.25(m，6H),7.05-6.95(m，2H),5.10(s，2H)。錄",74-(1-甲基-l好-P引咮-3-基)-2好-吡哇-3-基胺4-(i-甲基-l/^引咮-3-基)-2仏吡唑-3-基胺與步驟1.2的化合物的制備相似地合成收率10%;棕色泡沫；ES-MS:M+H=213.2;HPLC:ct&,=1.66分鐘。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.70(d，lH),7.60(s，1H)，7,35(d，1H)，7.30誦7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H),3.80(s，3H)。步嚴(yán)47,/2-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈2-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率59%;白色固體；ES畫MS:M+H=175.3;HPLC:ct^=2.01分鐘。,凝'7.24-(2-甲氧基-苯基)-2iZ-吡峻-3-基胺4-(2-曱氧基-苯基)-2/T-吡唑-3-基胺與步驟1.2的化合物的制備相似地合成收率35%;白色固體；ES-MS:M+H=190.1;HPLC:ct/^=1.40分鐘。!H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.5(bs，1H),7.50(bs，1H)，7.30(bs，1H)，7,20-7.05(m，1H)，7.00-6.85(m，2H)，4.30(bs，2H),3.75(s,3H)。,凝5/./3-氧代-2-吡咬-4-基-丙腈3一氧代-2_吡啶_4-基-丙腈與步驟1.3的化合物的制備相似地合成收率59%;橙色固體；ES-MS:M+H=147.2;HPLC:4紐=1.00分鐘。化合物在溶液中形成互變異構(gòu)體的平衡，H-NMR(300MHz，DMSO-d6):13.1/9.60(bs,1H)，9,10(bs，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.95-7.80(m,1H)。步凝52.7(Z)-3-二甲基#^-2-(3-硝基-苯基)-丙烯腈將(3-硝基-苯基)-乙腈(1.51g，9.31mmol)、二甲氧基甲基-二曱基-胺(6.2mL，46.5mmol)在二甲苯(30mL)中攪拌回流1小時(shí)。在加入己烷(20mL)后，反應(yīng)混合物冷卻至0。C。濾除沉淀物質(zhì)并得到步驟52.1的化合物，為棕色固體(1.76g，8.19mmol;88%);ES-MS:M+H=218.1;HPLC:ct/^=2.24分鐘。iH-醒R(300MHz，DMSO畫d6):8.10-8.05(m，1H)，7.90-7.85(m，1H),7.75-7.72(m，lH)，7.70(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，3.30(s，6H)。步嚴(yán)52.23-[3-(4-甲基-哌喚-l-基)-苯基卜6-(3-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-fl嘧啶-7-基胺溶解于AcOH(10mL)和BuOH(10mL)中的4-[3-(4-甲基-哌噢-1-基)-苯基-l^-吡唑-3畫基胺(步驟24.3)(305mg,1.18mmo1)、(Z)-3-二甲基^J^陽2-(3-硝基-苯基)-丙烯腈(步驟52.1)(335mg，1.54mmol)攪拌回流16小時(shí)。在加入飽和NaHC03水溶液后，反應(yīng)化合物用EtOAc(50mL，2x)萃取。合并的有樹目用H20(10mL)洗滌，干燥(Na;rS04)，減壓濃縮并進(jìn)行閃式色鐠(硅膠，2.5x15cm，CH2Cl2/MeOH=9:1)處理得到步驟52.2的橙色固體狀的化合物(224mg，0.52mmol;44%);ES-MS:M+H=430.1;HPLC:CW=1.91分鐘。^-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.70(s，lH)，8.35-8.30(m，1H)，8,25(s，lH)，8.22-8.18(m，1H)，7.98-7.95(m,1H)，7.90(bs，2H),7.80-7.70(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.80-6.75(m,1H)，3.20-3.10(m，4H)，2.50-2.40(m，4H)，2.20(s，3H)。步凝5丄/3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基卜6-(3-硝基-苯基)-吡唑并l，5-"嘧咬-7-基胺3-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基-6-(3-硝基-苯基)-吡唑并[1，5-^嘧咬-7-基胺與步驟52.2的化合物的制備相似地合成收率30%;紅色固體；ES-MS:M+H=430.0。'H-NMR(300MHz，DMSOd6):8.60(s，lH)，8.35-8.30(m，1H),8.22(s，lH),8.20-8.10(m，lH)，8.00(d，2H，/=7.9Hz)，7.95-7.90(m，1H)，7.85(bs,2H)，7.80-7.75(m，1H)，6.95(d，1H，/=7.9Hz)，3.20-3.10(m，4H)，2.50-2.40(m，4H)，2.20(s，3H)。,嚴(yán)5"(Z)-3-二甲基^-2-(2-硝基-苯基)-丙烯腈(Z)-3-二甲基絲-2-(2-硝基-苯基)-丙烯腈與步驟52.1的化合物的制備相似地合成收率97%;棕色固體。^畫NMR(300MHz,DMSO-d6):7.82-7.78(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.20(s，lH)，3.15(s,6H)。錄5"3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-6-(2-硝基-苯基)-吡唑并[1，5-嘧啶-7-基胺3-[4-(4-甲基-哌嚷-l-基)-苯基]-6-(2-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-fl嘧咬-7-基胺與步驟55.2的化合物的制備相似地合成棕色固體；ES-MS:M+H=430.0;HPLC:、,=1.61分鐘。'H-NMR(300MHz，DMSO國d6):8.55(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，8.05-7.95(m，3H)，7.82-7.60(m，5H)，7.00-6.95(m，2H)，3.15-3.05(m，4H)，2.45-2.40(m，4H)，2.20(s，3H)。賴55./(￡)-3-二曱基>|^-2-(4-曱基-噻唑-2-基)-丙烯腈(￡>3-二甲基氨基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-丙烯腈與步驟52.1的化合物的制備相似地合成收率74%;黑色固體；ES-MS:M+H=194.2;HPLC:CW=1.57分鐘。'H-匪R(300MHz，DMSO-d6):7.76(s，1H)，6.60(s，1H)，3.25(bs，6H)2.35(s，3H)。實(shí)施例683-{7-絲-2-甲基-3-[4-(4-甲基-P底溱-l-基)苯基-吡唑并[l，5-"嘧咬-6-基)-酚3-{7-絲-2-甲基-3-[4-(4-曱基-哌溱-1-基)苯基]-吡唑并1，5-"]嘧啶-6-基)-酚與實(shí)施例1的制備相似地合成，當(dāng)哌唑環(huán)形成時(shí)^f吏用甲基肼替換肼ES-MS:M+H=415.2;HPLC:、,=1.45分鐘。'H畫匪R(300MHz，DMSO國d6):9.53(s，1H，OH)，2.56(s，3HCH3)，2.24(s，3HCH3)。實(shí)施例69(4-{7-絲-3-[4-(4-甲基-派溱-1-基)-苯基-吡唑并[1，5-"嘧啶-6-基}-苯基)-氨基甲酸乙酯溶解于EtOH(4mL)和乙醇HC1(1.6mL，2.5N)中的4-(4-(4-曱基-派,-l畫基)-苯基)-2F-吡唑-3-基胺(步驟1.2)(200mg，0.81mmol)和[4-(2-^J^l-甲酰基-乙基)-苯基-氨基甲酸乙酯(步驟62.1)(275mg，0.04mmol)在Ar下攪拌回流17小時(shí)。加入H20(4mL)和K2C03(250mg)后，反應(yīng)混合物用CH2C12(20mL，2x)萃取。合并的有樹目用H20(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，減壓濃縮并進(jìn)行閃式色i普(珪膠，2.5xl5cm,CH2Cl2/MeOH/NH3=95:5:0.5)處理得到白色固體狀的實(shí)施例62的化合物(58mg，0.123mmol;15%);ES-MS:M+H=472.0;Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3=90:10:0.1)=0.42;HPLC:、=4.26分鐘。，H-NMR(400MHz，DMSO-d6):8.75/8.58(s/s,1H/1H，吡唑并嘧1^)，8.03(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.61(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，2H，NH2)，7.46(d，9Hz，2H，苯基)，7.00(d，9Hz，2H，苯基)，4.17(q，7.5Hz，2H，CH2-乙基)，3.17/2.48(m/m，4H/4H，旅溱基)，2.24(t，7.5Hz，3H，CH3)。步嚴(yán)[4-(#^-1-甲?；?甲基)-苯基-氣基曱酸乙酯+=180.1;HPLC:Ct^-1.91分鐘。帶磺酰胺和乙酰胺官能團(tuán)的化合物68、69、71、74、和75(化合物50、72和76)通過氬基前體與相應(yīng)的磺酰氯或乙酸酐在吡咬存在下反應(yīng)而得到制備。實(shí)施例77和78表2和表3的化合物按照實(shí)施例8制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>表2-實(shí)施例77<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>表3-實(shí)施例78<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>實(shí)施例79:6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺將4-3-(4-甲基-哌,-l-基)-苯基]-lH-吡唑-3-基胺(步驟72.2)(1.29g，5mmol)在RT下溶解于EtOH(25mL)中，接著加入2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁腈(步驟72.3)(0.97g，5mmol)和HCl(l,25M在EtOH中；20mmol,16mL)。微黃色的溶液在攪拌下回流20h。在冷卻至RT后，加H20(80mL)以及K2CCb(2.5g)使混合物成堿性。水層用CH2C12(200mL，2次)萃取。合并的有機(jī)層用水(50mL,2次)洗滌，干燥(Na2S04)，減壓濃縮并色i普(硅膠，120gRediSep，ISCOSg-100CH2Cl2/MeOH/NHf95:5:0，l)處理得到白色晶體狀的標(biāo)題化合物72(1.03g，2.38mmol;48%);mp.110國115。C;MS(ESI+):m/z=433(M+H)+;HPLC:AtRET=3.72分鐘(系統(tǒng)1)。步驟72.1:2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁腈將355ml乙醇在N2下加熱至55。C。在30min內(nèi)向該溶液中加入鈉(3.91g;0.17mol),并攪拌1.5h直至全部金屬溶解。將3-氯氰甲苯(15.31g;O.lmol)和乙酸乙酯(28.53mL;0.29mol)加至無色溶液中，接著回流下攪拌5h。在完成反應(yīng)后，黃色混合物冷卻至rt并減壓蒸發(fā)。粗品吸收至水中(200mL)并通過加入2.5g的枸櫞酸而中和。水層用CH2C12(2次，250mL)萃取，合并的有樹目用水(2次，250mL)洗滌，干燥(Na;sS04)，減壓濃縮并色"i普(珪膠，lkg，Merck60(0.040-0.063)，用EtOAc/己烷1:1洗脫)處理得到孩炎黃色晶體的標(biāo)題物72.1(9.7g，0.05mol;50%);mp.92-97。C;MS(ESI+):m/z=302.9(M+H)+;HPLC:AtRET=5.67分鐘(系統(tǒng)1)。步驟72.2:4-[3-(4-甲基-派溱-l-基)-苯基-lH-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例31步驟24.1-24.3所述制備。實(shí)施例80:6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-吡唑并1，5-aj嗜咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[4-(4-甲基-哌嘹-1-基)-苯基卜2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例8;步驟1.2)和2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例80，步驟73.1)。米色結(jié)晶；mp.113-115。C;MS(ESI+):m/z=433(M+H)+;HPLC:AtRET=3.56分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例81:6-(3-氯-苯基)-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-2H-吡唑-3-基胺和2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例79，步驟72.1)。米色結(jié)晶；mp.116-121。C;MS(ESI+):m/z=463(M+H)+;HPLC:AtRET=3.68分鐘(系統(tǒng)1)。步驟74.1:4-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.2;步驟1.4和1.5)中的描述制備；換成使用5-溴-2-甲氧基-苯基乙腈和N-甲基哌嗪。微黃色的泡沫；MS(ESI+):m/z=288.2(M+H)+;HPLC:AtRET=3.53分鐘(系統(tǒng)2)。實(shí)施例82:6-(3-氯-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-派溱-1-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌,小基)-笨基-2H-吡唑-3-基胺和2-(3-氯-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例79，步驟72.1)。米色結(jié)晶；mp.215-217。C;MS(ESI+):m/z=463(M+H)+;HPLC:、肌產(chǎn)3.63分鐘(系統(tǒng)1)。步驟75.1:4-[2-甲氧基-5-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基]-2H-吡唑-3-基胺。標(biāo)題化合物照實(shí)施例8，(步驟1.2;步驟1.4和L5)中的描述制備；換成使用4-溴-2-甲氧基-苯基乙腈和N-甲基哌嗪。綠色-棕色結(jié)晶；mp.173.7-178.1。C;MS(ESI+):m/z=288.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.40分鐘(系統(tǒng)2)。實(shí)施例83:3-(7-M-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基卜吡唑并[l，5-a-]嘧梵-6-基)-酚標(biāo)題化合物照實(shí)施例1中的描述，溶解6-(3-節(jié)基氧基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-艱溱-l-基)-苯基吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺在甲醇中并在Pd/C存在下進(jìn)行催化氫化米色結(jié)晶；mp.217-220°C;MS(ESI+):m/z=431.0(M+H)+;HPLC:AtRET=2.65分鐘(系統(tǒng)1)。步驟76.1:6-(3-千基氧基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-吡唑并1，5-a嘧梵-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8，(步驟1.2;步驟1.4和1.5)中的描述制備；換成使用4-溴-2-甲氧基-苯基乙腈和N-甲基哌嗪。微黃色的固體；MS(ESI+):m/z=521(M+H)+;HPLC:AtRET=4.38分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例84:6-(2-氯-苯基)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并l，5-a-嘧啶-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[4-(4-曱基-哌溱-1-基)-苯基-2H-吡唑-3-基胺和(Z)-2-(2-氯-苯基)-3-二甲基絲-丙烯腈。黃色固體；mp.197-200oC;MS(ESI+):m/z=419(M+H)+;HPLC:AtRET=3.33分鐘(系統(tǒng)l)。步驟77.1:(Z)-:2-p-氯-苯基)各二甲基絲-丙烯腈N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(9.06mL;64.3mMol)和2-氯氰甲苯(1.95g;1L86mMoI)在攪拌下、氬氣氛下加熱至100°C。冷卻至rt后，該混合物減壓濃縮并色i普純化(硅膠，120gRediSep，ISCOSg-100,用EtOAc/己烷1:1洗脫)以得到黃色稠厚的油狀標(biāo)題化合物(2.44g，11.8mmol;92%);MS(ESI+):m/z=207(M+H)+;TLC(EtOAc/己烷1:1)R產(chǎn)0.38。實(shí)施例85:6-(2-氯-苯基)-3-3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-吡唑并l，5-a-嘧咬-7畫基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用(Z)-2-(2-氯-苯基)-3-二甲基M-丙烯腈(實(shí)施例84，步驟77.1)。孩史黃色的結(jié)晶；mp.200-203。C;MS(ESI+):m/z=419.0(M+H)+;HPLC:AtRET=3.65分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例86:6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[4-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[1，5國a嘧咬-7畫基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基-2H-吡唑-3-基胺和2-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈。白色結(jié)晶；mp.289-291。C;MS(ESI+):m/z=417.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.21分鐘(系統(tǒng)l)。步驟79.1:2-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈標(biāo)題化合物照實(shí)施例79、步驟72.1中的描迷制備，換成使用(4-氟-苯基)-乙腈。米色結(jié)晶；mp.77-83。C;MS(ESI+):m/z=176.9(M+H)+;HPLC:肌產(chǎn)5.15分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例87:6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基l-吡唑并[1，5-a嘧啶-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備;換成使用2-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例86，步驟79.1)。白色結(jié)晶；mp，204-206。C;MS(ESI+):m/z=417.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.34分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例88:6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-{3-[4-(1-甲基-哌淀-4-基)-哌溱-1-基-苯基}-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-{3-[4-(1-曱基-哌吱-4-基)-哌嗪-1-基-苯基)-211-吡唑-3-基-胺。米色結(jié)晶；mp.l80-185。C;MS(ESI+):m/z=516.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.96分鐘(系統(tǒng)1)。步驟81.1:4-{3-[4-(1-甲基-哌咬-4-基)-旅溱-1-基]-苯基}-211-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8，(步驟1.2和1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈和l-(l-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪。微黃色的結(jié)晶；mp.213-220oC;MS(ESI":m/z-341.18(M+H)+;HPLC:AtRET=3,57分鐘(系統(tǒng)l)。實(shí)施例89:6-(3畫氯曙4-氟國苯基)-5國甲基畫3畫[3-(4國甲基-哌,-l-基)苯基]吡唑并[1，5-aj嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備;換成使用2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈。白色結(jié)晶；mp.224-226。C;MS(ESI+):m/z=451(M+H)+;HPLC:AtRET=3.86分鐘(系統(tǒng)l)。步驟82.1:2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈標(biāo)題化合物照實(shí)施例79、步驟72.1中的描述制備；換成使用(3-氯-4-氟隱苯基)-乙腈。白色結(jié)晶；mp.133陽134。C;MS(ESr):m/z=209.9(M-H)';HPLC:AtRET=5.79分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例90:6-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例79中的描述制備；換成使用4-[4-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基-2H-吡唑-3-基胺和2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例89;步驟82.1)。白色結(jié)晶；mp.264-265°C;MS(ESI+):m/z=451(M+H)+;HPLC:、肌產(chǎn)3.72分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例91:6-(3-溴-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并[1，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例79、步驟72.1中的描述制備；換成使用2-(3-溴曙苯基)-3-氧代-丁腈。白色結(jié)晶；mp.107-113。C;MS(ESI+):m/z=477(M+H)+;HPLC:AtRET=4.90分鐘(系統(tǒng)1)。步驟84.1:2-(3-溴-苯基)-3-氧代-丁腈標(biāo)題化合物照實(shí)施例79、步驟72.1中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈。白色結(jié)晶；mp.96-100。C;MS(ESI):m/z=235.9(M-H);HPLC:AtRET=5.76分鐘(系統(tǒng)l)。實(shí)施例92:6-(3-溴-節(jié)基)-3-3-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基]吡唑并[l，5-a]嘧啶-7畫基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備;換成使用3-(3-溴-苯基)-2-曱酰基-丙腈。白色結(jié)晶；mp.170-171。C;MS(ESI+):m/z=477.0(M+H)+;HPLC:AtRET=3.84分鐘(系統(tǒng)l)。步驟85.1:3-(3-溴-苯基)-2-甲?；?丙腈3-(3-溴苯基)丙腈(0.703mL;4.66mMol)和甲酸乙酯(1.499mL;18.64mMol)在rt下溶解于無水THF(12.5mL)中，接著加入NaH(60。/。在礦物油中；670mg)。在rt下17h后，加入另外的NaH(448mg)和甲酸乙酯(0.765mL)。因?yàn)檫@導(dǎo)致強(qiáng)放熱反應(yīng)，加入另外的溶劑(15mL的THF)。完成后(3天)，將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，用少量冰塊處理，接著加入6NHC1(3mL)以酸化混合物。加入水(50mL)后，混合物用EtOAc(3次100mL)萃取。合并的有樹目用H2O(50mL,2次)、鹽水洗滌，干燥(Na;jS04)，減壓濃縮并色"i普(^^，40gRediSep，ISCOSg-100,用EtOAc/己烷1:1洗脫)處理以得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(220mg;20%);MS(ESI-):m/z=235.9(M-H)-;TLCEtOAc/己烷l:l)Rf-0.28。實(shí)施例93:6-(3-溴-苯基)-3-[3-(4-甲基-旅溱-l-基)-苯基]-吡唑并[l，5-al嘧啶-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用02-(3-溴-苯基)-3-二甲基^J^-丙烯腈。白色結(jié)晶；mp.195.3-197.2。C;MS(ESI+):m/z=463.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.05分鐘(系統(tǒng)1)。步驟86.1:0)-2-(3-溴-苯基)-3-二甲基絲-丙烯腈照實(shí)施例77、步驟77.1中的描述制備金棕色結(jié)晶；mp.102-105。C;MS(ESI+):m/z=251.0(M+H)+;HPLC:AtRET=6.45分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例94:6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-苯基)-吡唑并l，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3-嗎啉-4-基-苯基)-2H-吡唑醫(yī)3-基胺。類白色結(jié)晶；mp.l65-167。C;MS(ESI+):m/z-420(M+H)+;HPLC:AtRET=4.49分鐘(系統(tǒng)1)。步驟87.1:4-(3-嗎啉-4-基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.2;步驟1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈和嗎啉。類白色結(jié)晶；mp.166-168。C;MS(ESI+):m/z=245.1(M+H)+;HPLC:AtRET=1.79分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例95:6-(3-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-al嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。白色結(jié)晶；mp.171-172。C;MS(ESI+):m/z=365(M+H)+;HPLC:AtRET=4.96分鐘(系統(tǒng)1)。步驟88.1:4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟l.4和1J)中的描述制備；換成使用(4-甲氧基-苯基)-乙腈。白色結(jié)晶；mp.198-201。C;MS(ESI+):m/z=190(M+H)+;HPLC:AtRET=2.85分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例96:6-(3-氯-苯基)-3-3-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎t(yī)4-基)-苯基卜5-甲基-p比峻并[1，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[3-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基-2H-吡唑-3-基胺。白色結(jié)晶；mp.165-167。C;MS(ESI+):m/z=448(M+H)+;HPLC:AtRET=5.14分鐘(系統(tǒng)1)。步驟89.1:4-[3-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8(步驟1.2和步驟1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈和(2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉。白色結(jié)晶；mp.158-160。C;MS(ESI+):m/z=273.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.02分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例97:2-(4-{3-[7-氨基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-31嘧咬-3-基-苯基P底溱-l-基)-乙醇標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用2-{4-[3-(5-#J^-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌溱-l-基)-乙醇。類白色結(jié)晶；mp.108-116。C;MS(ESI+):m/z=463(M+H)+;HPLC:AtRET=3.62分鐘(系統(tǒng)1)。步驟90.1:2-(4-[3-(5-氨基-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌溱-l-基)-乙醇標(biāo)題化合物照實(shí)施例9、(步驟1.2和1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)誦乙腈和2譯哌嗓-l-基畫乙醇。微黃色的泡沫；mp.40-48oC;MS(ESI+):m/z=288.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.45分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例98:6-千基-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基l-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用2-甲?；?3-苯基-丙腈(實(shí)施例23;步驟23.1)。微黃色的結(jié)晶；mp.72-75°C;MS(ESI+):m/z=399.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.30分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例99:6-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-氟甲基-吡唑并[1，5-3嘧咬陽7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3，4-二甲氧基-苯基HH-吡唑-l基胺(實(shí)施例93;步驟93.1)和2-(3-氯-苯基)-4-氟-3-氧代-丁腈。黃色結(jié)晶；mp.228-230。C;MS(ESI+):m/z=413(M+H)+;HPLC:AtRET=6.65分鐘(系統(tǒng)l)。步驟92.1:2-(3-氯-苯基)-4-氟-3-氧代-丁腈標(biāo)題化合物照實(shí)施例72、步驟72.1中的描述制備；換成使用氟乙酸乙酯。米色結(jié)晶；mp.卯陽96。C;MS(ESI):m/z-209.9(M-H);HPLC:AtRET=5.66分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例100:6-(3-氯-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3，4-二曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。類白色固體；mp.223-226°C;MS(ESI+):m/z=395.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.69分鐘(系統(tǒng)1)。步驟93.1:4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.4和1.2)中的描述制備；換成使用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙腈。白色結(jié)晶；mp.143-146。C;MS(ESI+):m/z=220.1(M+H)+;HPLC:AtRET=2.28分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例101:6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-曱基-吡唑并[l，-S-al嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3，4-二曱氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例93;步驟93.1)和2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例82;步驟82.1)。類白色固體；mp.235-238°C;MS(ESI+):m/z=413.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.83分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例102:6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并l，5-a]-嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(4-甲氧基-苯基)-:2H-吡唑J-基胺(實(shí)施例88;步驟88.1)和2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例82;步驟82.1)。白色結(jié)晶；mp.224-227。C;MS(ESI+):m/z=383(M+H)+;HPLC:AtRET=5.08分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例103:6-(4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-5-曱基-吡唑并[1，5-3嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例88，步驟88.1)和2-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例79;步驟79.1)。白色結(jié)晶；mp.243-2440C;MS(ESI+):m/z=349，l(M+H)+;HPLC:AtRET=4.56分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例104:2-(4-{3-[7-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-3嘧咬-3-基]-苯基}畫哌喚-1-基)-乙醇標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用2-{4-[3-(5-#J^-lH-吡唑-4-基)-苯基]-哌溱-l-基)-乙醇(實(shí)施例90，步驟卯.1)和2_(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例79;步驟79.1)。類白色結(jié)晶；mp.209-212。C;MS(ESI+):m/z=447.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.24分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例105:6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-吡唑[1，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用2-(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-丁腈。白色固體；mp.216-219。C;MS(ESI+):m/z=435(M+H)+;HPLC:AtRE產(chǎn)3,30分鐘(系統(tǒng)l)。步驟98.1:2-(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-丁腈標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.4和1.2)中的描述制備；換成使用(3，4-二氟-苯基)畫乙腈。白色結(jié)晶；mp.147國152。C;MS(ESI+):m/z=195(M+H)+;HPLC:AtRE產(chǎn)5.39分鐘(系統(tǒng)l)。實(shí)施例106:6-(3，4-二氟-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并l，5-al嘧咬-7國基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例93;步驟93.1)和2-(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例98;步驟98.1)。類白色固體；mp.230-235。C;MS(ESI+):m/z=397.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.53分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例107:2-(4-(3-[7-氨基-6-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3陽基-苯基}-哌溱-1-基)-乙醇標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用2-{4-[3-(5-#^-lH-吡唑-4-基)-苯基p底溱-l-基)-乙醇(實(shí)施例90，步驟90.1)和2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例82;步驟82.1)。類白色結(jié)晶；mp.104-107°C;MS(ESI+):m/z=481(M+H)+;HPLC:AtRET=4.00分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例108:2-(4-(3-[7-^J^-6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-3畫基-苯基}-哌喚-1-基)-乙醇標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用2-{4-[3-(5-#J^-lH-吡唑-4-基)-苯基]-哌溱-l-基)-乙醇(實(shí)施例90，步驟卯.l)和2-(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例98;步驟98.1)。類白色結(jié)晶；mp.l72-174。C;MS(ESI+):m/z=465(M+H)+;HPLC:AtRET=3.71分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例109:6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-3-(4-吡咯烷-l-基-哌咬-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基)-苯基卜lH-吡唑-3-基胺。黃色結(jié)晶；mp.188-193°C;MS(ESI+):m/z=487.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.21分鐘(系統(tǒng)1)。步驟102.1:4-[3-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-苯基-lH-吡唑-S-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.2和1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈和4-吡咯烷-l-基-哌啶。黃色結(jié)晶；mp.214-216。C;MS(ESI+):m/z=312.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.71分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例110:6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-l-基)-苯基]-lH-吡唑-3-基胺(實(shí)施例102;步驟102.1)和2-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例79;步驟79.1)。白色結(jié)晶；mp.244-249。C;MS(ESI+):m/z=471.0(M+H)+;HPLC:AtRET=3.82分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例111:6-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-二乙基氨基-哌咬-l-基)-苯基-5-甲基-吡啶并[l，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用(l-3-(3-氬基-lH-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基)-二乙胺。白色結(jié)晶；mp.l63-168。C;MS(ESI+):m/z=489.0(M+H)+;HPLC:AtRET=4.02分鐘(系統(tǒng)1)。步驟104.1:(l-[3-(3-^J^-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌咬-4-基-二乙胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.2和1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈和二乙基-哌啶-4-基-胺。無定型米色固體；MS(ESI+):m/z=314.2(M+H)+;HPLC:AtRET=3.75分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例112:3-3-(4-二乙基#^-哌啶-1-基)-苯基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡喳并[l,5-a嘧咬-7曙基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用(l-[3-(3-iJ^-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌咬-4-基)-二乙基-胺(實(shí)施例104，步驟104.1)和2-(4-氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例79;步驟79.1)。白色結(jié)晶；mp.208-210。C;MS(ESI+):m/z=473.1(M+H)+;HPLC:AtRET=3.63分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例113:6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-4-氧基-哌嗓-l-基)-苯基-吡唑并l，5-a嘧淀-7-基胺6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基]-吡唑并[l，5-a嘧啶-7畫基胺(實(shí)施例80)(50mg;0.12mMol)溶解于CH2C12(10mL)中并在0。C下用3-氯苯甲酸(31.1mg;0.126mMol)處理1h，接著rt攪拌2h。減壓去除溶劑后粗品混合物通過色i普純化(珪膠，12gRediSep，ISCOSg-100CH2Cl2/MeOH/NHf80:20:l)得到米色晶體狀的標(biāo)題化合物(44mg);mp.210-223。C;MS(ESI+):m/z=449(M+H)+;HPLC:AtRET=3.31分鐘(系統(tǒng)1)。實(shí)施例114:6-(4-氟-苯基)-5-甲基-3-[3-(4-甲基-l，4-二氧基-哌嗪-l-基)-苯基-吡唑并l，5-a嘧啶-7-基胺從實(shí)施例113中描述的相同的反應(yīng)中分離標(biāo)題化合物米色結(jié)晶(20mg);mp.161-169。C;MS(ESI+):m/z=433(M+H)+;HPLC:AtRET=3.89分鐘(系統(tǒng)l)。實(shí)施例115:6-(3-氯-苯基)-3-[3-(4-二甲基氨基-哌夂-l-基)-苯基-5-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用U-[3-(5-氨基-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌咬-4-基)-二甲基-胺。步驟108.1(l-3-(5-氨基-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌咬-4-基)-二甲胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.2和1.4和1.5)中的描述制備；換成使用(3-溴-苯基)-乙腈和二甲基-哌咬-4-基-胺。實(shí)施例116:6-(3，4-二氟-苯基)-3-[3-(4-二甲基絲-哌咬-l畫基)-苯基]-5畫甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用(l-[3-(5-氨基-lH-吡唑-4-基)-苯基-哌啶-4-基)-二甲基-胺(實(shí)施例108;步驟108.1)和2_(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例98;步驟98.1)。實(shí)施例in:6-(3-氯-苯基)-5-甲基-3-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。步驟110.1:4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.4和1.2)中的描述制備;換成使用(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙腈。實(shí)施例118:6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嗜咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例110;步驟llO.l)和2-(3，4-二氟-苯基)-3-氧代-丁腈(實(shí)施例98;步驟98.1)。實(shí)施例119:6-(3-氯-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑并[1，5-3嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例86中的描述制備；換成使用4-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺。步驟112.1:4-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例8、(步驟1.4和1.2)中的描述制備；換成使用(3-甲氧基-苯基)-乙猜。實(shí)施例120:6-7-M-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并l，5-al嘧啶-6-基卜吡啶-2-醇標(biāo)題化合物照實(shí)施例8中的描述制備；換成使用2-(6-羥基-吡啶-2-基)-3-氧代-丙腈和4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例93;步驟96.1)。200780008081.8實(shí)施例121:6-芐基-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧咬-7-基胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例93中的描述制備；換成使用4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(實(shí)施例93;步驟93.1)。實(shí)施例122:3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-(3-氟-芐基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-7-基-胺標(biāo)題化合物照實(shí)施例121中的描述制備；換成使用2-(3-氟-節(jié)基)-3-氧代-丙腈。實(shí)施例123:包含式(I)化合物的片1以下組成的片劑，包含50mg的前面實(shí)施例8-122中提及的任意一種的作為活性成分的式(I)化合物，使用常規(guī)方法制備組成活性成分50mg小麥淀粉60mg乳糖50mg膠態(tài)二氧化硅5mg滑石粉9mg硬脂酸鎂1mg175mg制備:將活性成分與部分小麥淀粉、乳糖和膠態(tài)二氧化硅合并，并且將該混合物壓過篩。另外部分小麥淀粉與5倍量的水在水浴下混合形成糊，并且該制備的混合物首先與糊捏合直至弱塑性物質(zhì)形成。將干顆粒壓過3mm目的篩，與剩余玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)篩過的混合物(lmm篩)混合并壓制成略雙凸片。實(shí)施例124:包舍式(I)的化合物的片2包含100mg的實(shí)施例8-122的式(I)化合物的任何一個(gè)作為活性成分的片劑照以下組成按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備:組成<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>制備:活性成分與載體物質(zhì)混合，并用壓片機(jī)(KorschEKOStempeldurchmesser10mm)壓制。實(shí)施例125:膠嚢包含IOOmg實(shí)施例8-122中給出的式(I)化合物的任何一個(gè)作為活性成分的以下組成的膠囊，按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備組成<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>制備是通過混合這些成分并填裝至1號(hào)硬膠囊中進(jìn)行的。權(quán)利要求1.治療Eph受體相關(guān)損傷和障礙的方法，包括給需要這類治療的溫血?jiǎng)游锾貏e是人施用式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或其可通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的脂族殘基，R2或R3至少一個(gè)是取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或其通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基；A為H、鹵素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或雜芳基；且R1為H、鹵素或低級(jí)烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，還包括施用化合物1至8中的任意一種。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，還包括施用化合物l。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的被治療的疾病是神經(jīng)變，性疾病。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的Eph受體相關(guān)的損其中:傷或障礙是四脫寐瘠、偏癱、和截癱。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的四肢麻痹、偏癱、和截癱是由損傷或外傷引起的。7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的四g痹、偏癱、和截癱是由遺傳性疾病引起的。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的被治療的損傷是脊髓損傷或是由脊髓損傷引起的。9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的被治療的損傷是由腦梗塞諸如中風(fēng)引起的。10.刺激神經(jīng)再生或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變性或兩者的方法，包括給溫血?jiǎng)游锾貏e是人施用式(I)化合物或其可藥用鹽，(I)其中R2為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧咬環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或其可通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的脂族殘基，R2或R3至少一個(gè)是取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或其通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5al嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基；A為H、卣素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或雜芳基；且R,為H、卣素或低級(jí)烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，還包括施用化合物1至8中的任意一種o12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，還包括施用化合物l。13.權(quán)利要求10的方法，其中所述的溫血?jiǎng)游锘加猩窠?jīng)元性損傷。14.權(quán)利要求10的方法，其中所述的溫血?jiǎng)游锘加猩窠?jīng)性障礙。15，權(quán)利要求10的方法，其中所述的溫血?jiǎng)游锘加杏蛇z傳疾病造成的四肢麻痹、偏癱、和截癱。16.權(quán)利要求10的方法，其中所述的溫血?jiǎng)游锘加屑顾钃p傷。17.權(quán)利要求10的方法，其中所述的溫血?jiǎng)游锝?jīng)歷過腦梗塞諸如中風(fēng)。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述的式(I)化合物在聯(lián)合療法中與與其他能夠阻斷髓鞘質(zhì)抑制劑Nogo、髓鞘相關(guān)的糖蛋白(MAG)、或少突膠質(zhì)細(xì)胞-髓鞘糖蛋白OMgp的藥物的聯(lián)合。19.式(I)化合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(1)其中R2為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a]嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的脂族殘基；R3為H、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的脂族殘基、官能團(tuán)、或其可通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[1，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的脂族殘基，R2或R3至少一個(gè)是取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的雜芳基；或其通過一個(gè)連接基團(tuán)或原子與吡唑并[l，5a嘧啶環(huán)連接的取代的或未取代的雜芳基或取代的或未取代的芳基殘基；A為H、卣素(諸如溴)、脂族部分、官能團(tuán)、取代的或未取代的芳基或雜芳基；且R為H、卣素或低級(jí)烷基。20.列于表I的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的化合物，包括吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基胺化合物及其鹽，以及包含同樣物質(zhì)的藥物組合物在治療Eph受體相關(guān)的(例如神經(jīng)性)損傷和障礙的方法。本發(fā)明也涉及通過以有效量給細(xì)胞或個(gè)體施用本發(fā)明的化合物，在細(xì)胞中調(diào)節(jié)Eph受體的活性，刺激神經(jīng)的再生，并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元變性。文檔編號(hào)A61P25/00GK101394853SQ200780008081公開日2009年3月25日申請(qǐng)日期2007年3月6日優(yōu)先權(quán)日2006年3月8日發(fā)明者K·齊默爾曼,R·西瓦桑卡蘭申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司