作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽：其中取代基如說(shuō)明書中所定義；用于治療人或動(dòng)物體特別是關(guān)于c-Met酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病或狀況的式(I)化合物；式(I)化合物用于制備治療這些疾病的藥物的用途；包含式(I)化合物的藥物組合物，任選地存在組合伙伴；和制備式(I)化合物的方法。
【專利說(shuō)明】作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的[1,2, 4]三唑并[4, 3-b]B達(dá)嗪化合物
[0001]本發(fā)明涉及式(I)的二環(huán)化合物及其鹽、該化合物用于治療人或動(dòng)物體特別是關(guān)于增殖性疾病的用途、包含該化合物的藥物組合物、包含式(I)的化合物的組合產(chǎn)品，和制備該化合物的方法。
[0002]肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(在本文中被稱為c-Met)是受體酪氨酸激酶，其在各種惡性腫瘤中表現(xiàn)出過(guò)度表達(dá)和/或遺傳學(xué)改變，特別是基因擴(kuò)增，并且在多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)大量的c-Met突變，參見(jiàn)例如W02007/126799。而且，受體酪氨酸激酶c-Met參與伴隨胚胎發(fā)生和組織再生的遷移、侵入和形態(tài)發(fā)生的過(guò)程。C-Met也參與瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。一些證據(jù)已經(jīng)表明c-Met在腫瘤發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用。在c-Met中功能種系突變的獲得與遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌(PRCC)的發(fā)展相關(guān)。c-Met的擴(kuò)增或突變也已經(jīng)在PRCC的散發(fā)形式中、在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中、在胃癌中、在胰腺癌中和在肺癌中報(bào)道。在選擇的實(shí)例中這些改變已經(jīng)表現(xiàn)出使腫瘤具有c-Met依賴性和/或?qū)ζ渌邢蛑委煹哪退幮?。在多重臨床相關(guān)的腫瘤中高頻率地發(fā)現(xiàn)c-Met以及其唯一的配體HGF/SF的水平的提升。增加的表達(dá)和疾病進(jìn)展之間、轉(zhuǎn)移酶和患者死亡率之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系已經(jīng)在若干癌(包括膀胱癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)中被報(bào)道。
[0003]W02008/008539記載了用于治療HGF介導(dǎo)的疾病的某些稠合雜環(huán)衍生物。W02007/075567.W02008/051805和W02008/051808公開(kāi)了用于治療HGF介導(dǎo)的疾病的某些三唑并噠嗪衍生物。而且，國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2010/062057和PCT/EP2010/061609也公開(kāi)了用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病的某些具有肟或腙部分的取代的三唑并噠嗪衍生物。
[0004]本發(fā)明的目標(biāo)是提供調(diào)節(jié)和特別是抑制C-Met的其它化合物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述的式(I)的化合物是c-Met的抑制劑并且具有許多治療用途。例如，式(I)的化合物適用于治療依賴c-Met活性的疾病，特別是實(shí)體瘤或由其衍生的轉(zhuǎn)移病變。通過(guò)c-Met的抑制，本發(fā)明的化合物也用作抗炎劑，例如用于治療由感染引起的炎性癥狀。
[0005]優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是代謝穩(wěn)定的，是無(wú)毒和證明副作用很少的。此外，優(yōu)選的本發(fā)明的化合物以穩(wěn)定的、不吸潮的和易于制成制劑的物理形態(tài)存在。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)的化合物，其活性至少相似于、優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的化合物或其他類似化合物的活性。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式(I)的化合物，其具有良好的激酶選擇性。特別地，優(yōu)選的化合物應(yīng)該對(duì)C-Met受體具有高親和性和表現(xiàn)出功能性拮抗活性，同時(shí)對(duì)其他的激酶受體或已知與不良反應(yīng)相關(guān)的靶點(diǎn)具有低親和性。在本發(fā)明的一個(gè)方面，優(yōu)選的化合物證明比相關(guān)的衍生物低的對(duì)人Η)Ε3的拮抗活性。優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如良好的體內(nèi)暴露量和/或溶解性以及特別是良好的代謝穩(wěn)定性，和/或不形成具有不利的藥理性質(zhì)的代謝產(chǎn)物。
[0006]本發(fā)明涉及式⑴的化合物
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中 R5是 ?-(C0-C3)烷基-雜環(huán)基^ ?-(Ctl-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，或者 ?被I個(gè)或多個(gè)OH取代的(C1-C3)烷基， 其中雜環(huán)基1是4、5、6、7或8元飽和的、不飽和的或部分不飽和的單或二環(huán)基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)I和環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，和其中雜環(huán)基1任選地被I或2個(gè)獨(dú)立地選自-OH、- NH2, -N((C1-C3)烷基)2、-CONH2、和(C1-C3)烷基的取代基取代。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中Q是-O-和R1是甲基。
4.如權(quán)利要求1-3的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是氫、環(huán)丙基甲基_、乙基、甲基或2-羥基乙基。
5.如權(quán)利要求4中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是氫。
6.如權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是Ar7 其中R6是氫和R7是氫或甲基，或 R6和R7與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
7.如權(quán)利要求6中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R6和R7都是氫。
8.如權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A是-S-。
9.如權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫和氟。
10.如權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-NR8R9,其中R8是氫或甲基，和R9是環(huán)己基或任選地被甲基取代的雜環(huán)基2。
11.如權(quán)利要求10中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-NR8R9,其中R8是氫和R9是哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基，兩者都任選地被甲基取代。
12.如權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-(Ctl-C3)烷基-雜環(huán)基1、或-(Ctl-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，其中雜環(huán)基1是5、6、7或8元飽和的、不飽和的或部分不飽和的單或二環(huán)基團(tuán)，其包含I或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)I和環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，且其中雜環(huán)基1任選地被I或2個(gè)(C1-C3)烷基基團(tuán)或者I個(gè)-N((C1-C3)烷基)2、-NH2或-OH基團(tuán)取代。
13.如權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-(C1-C3)烷基-雜環(huán)基\或-(Ctl-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，其中雜環(huán)基1是5、6、7或8元飽和的、不飽和的或部分不飽和的單或二環(huán)基團(tuán)，其包含I或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)I和環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，和其中雜環(huán)基1任選地被I或2個(gè)(C1-C3)烷基基團(tuán)或者I個(gè)-NUC1-C3)烷基)2、-NH2或-OH基團(tuán)取代。
14.如權(quán)利要求12中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-(Ctl-C1)烷基-雜環(huán)基1或-(Ctl-C1)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基，其中雜環(huán)基1選自四氫呋喃基、四氫噻吩基、3，6-二氫-2H-吡啶基、1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、批咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、2，5- 二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異5惡唑基、^惡唑基 < 唑啉基、唑烷基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3，4- 二氫-2H-吡喃基、5，6- 二氫-2H-吡喃基、2H-吡喃基、四氫吡喃基、二氫-1H-吡咯基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基和硫雜氮雜環(huán)庚烷基，和其中雜環(huán)基1任選地被I或2個(gè)甲基基團(tuán)或I個(gè)-NUC1-C3)烷基)2、- NH2或-OH基團(tuán)取代。
15.如權(quán)利要求13中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-(Ctl-C1)烷基-雜環(huán)基S且雜環(huán)基1選自3，6- 二氫-2H-吡啶-1-基、1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、吡咯烷-1-基、噻唑烷-3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、奎寧環(huán)-1-基、2，5- 二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、H-異5惡唑-2-基、5惡唑-3-基、^唑烷-3-基、異噻唑-2-基、噻唑-3-基、吡啶-1-基、噠嗪-1-基、嘧啶-1-基、批嗪-1-基、二氫-吡咯-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、氧雜氮雜環(huán)庚烷-3-基和硫雜氮雜環(huán)庚烷-3-基，其中雜環(huán)基1任選地被I或2個(gè)甲基基團(tuán)或I個(gè)-NUC1-C3)烷基)2、_順2或-OH基團(tuán)取代。
16.如權(quán)利要求11-15的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5是-CH2-雜環(huán)基、
17.如權(quán)利要求11-16的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中雜環(huán)基1不是4-甲基-哌嗪-1-基。
18.如權(quán)利要求1和11-17的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5選自嗎啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、嗎啉-4-基、3，5-二甲基-異5惡繼-4-基、(IS, 4S) -5-甲基 _2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、3-二甲氨基-吡咯烷-1-基和4-羥基哌啶-1-基。
19.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中 Q是O或NH， A選自i或ii’:
20.如權(quán)利要求2中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中 Q 是 _ O -, R1是甲基， R2是氫，
A 是 _ CH2 _ 或 _ S _， R3和R4獨(dú)立地選自氫和氟， R5是-(Ctl-C1)烷基-雜環(huán)基\其中雜環(huán)基1選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、異唑基、2，5- 二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚基和吡咯烷基，且其中雜環(huán)基1任選地被I個(gè)或2個(gè)甲基基團(tuán)或I個(gè)-N(CH3)2或I個(gè)-OH基團(tuán)取代。
21.如權(quán)利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中化合物選自:1)1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟2)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮O-乙基-肟3)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲1H-吡唑-4-基)喹啉 _6_ 基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮O-甲基-肟4)(Ε)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 _6_ 基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮O-環(huán)丙基甲基-肟5)(E)-1-(3-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 _6_ 基]-乙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-亞乙基]-肼6)(Ε)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1，2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基}-乙酮O-甲基-肟 7)(Ε)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基}-乙酮O-環(huán)丙基甲基-月虧 8)(Ε)-1-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉_6_基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基}-乙酮O-乙基-肟 9)(E)-l-{3-[1-(3-(嗎啉-4-基-甲基)喹啉-6-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基}-乙酮O-環(huán)丙基甲基-肟 10)(E)-1-[3-(3-(嗎啉-4-基)喹啉-6-基硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]-乙酮肟 11)(E)-l-[3-((5，7-二氟-3-嗎啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]-乙酮肟 12)(E)-1-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 13)(E)-1-(3-((3-嗎啉-4-基-喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)_乙酮肟 14)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 15)(E)-1-(3-((3-嗎啉-4-基-甲基-喹啉-6-基)甲基)_ [1,2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 16)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 17)(E)-1-(3-((5，7-二氟-3-((嗎啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 18)(E)-1-(3-((3-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 19)(E)-1-(3- ((3- ((IS, 4S) -5-甲基-2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚 _2_ 基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 20)(E)-1-(3-((3-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 21)(E)-1-(3-(1-(5，7- 二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 22)(E)-1-(3-((5，7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 23)(E)-1-(3-((3-(3，5- 二甲基異吃唑-4-基)_5，7- 二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 24)(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟-3-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)乙基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟25)(E)-1-(3-((3-環(huán)己基-5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)-乙酮0-2-羥基乙基肟 26)(E)-1-(3-((3-環(huán)己基-5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)_[1，2，4]三唑并[4, 3-b]噠嗪-6-基)_乙酮肟， 27)(E)-1-(3-({1-[3-(4-甲基-哌嗪 _1_ 基)喹啉 _6_ 基]-環(huán)丙基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟， 28)(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 29)(E)-1-(3-((3-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 30)(E)-1-(3-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-基)硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 31)(E)-l-(3-((3-((嗎啉-4-基)-甲基)喹啉-6-基)硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-乙酮肟 32)(E)-l-(3-((3-((二乙基氨基)甲基)喹啉-6-基)硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)乙酮肟， 33)(E)-1-(3-((3-(3-( 二甲氨基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)硫基)_[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)乙酮肟，和 34)(E)-1-{3-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-喹啉-6-基甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基}-乙酮肟。
22.如權(quán)利要求1-21的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其用作藥物。
23.如權(quán)利要求1-21的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽，其用于治療I種或多種C-Met酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病。`
24.如權(quán)利要求23中所述的化合物或其可藥用的鹽，其用于治療增殖性疾病或炎癥。
25.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-21的任意一項(xiàng)中所述的式(I)化合物或其可藥用的鹽，和至少I種可藥用的載體和/或稀釋劑和任選的I種或多種其他的治療劑。
26.如權(quán)利要求1-21的任意一項(xiàng)中所述的式(I)化合物或其可藥用的鹽，其與I種或多種另外的治療活性劑聯(lián)合。
27.如權(quán)利要求1-21的任意一項(xiàng)中所述的化合物或其可藥用的鹽在制備治療I種或多種C-Met酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
28.治療C-Met相關(guān)的病癥或狀況的方法，其包含向?qū)ζ溆行枰膫€(gè)體給予有效量的如權(quán)利要求1-21的任意一項(xiàng)中所述的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103459396SQ201280017559
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月10日
【發(fā)明者】鄧海兵, 富興年, 郭海兵, 賀峰, 米媛, 嚴(yán)小霞, 喻紅平, 張繼悅(杰夫) 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司