雜合阿片樣化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開(kāi)了雜合阿片樣化合物、混合阿片樣物質(zhì)的鹽、包含雜合阿片樣化合物和混合阿片樣物質(zhì)的鹽的組合物及其使用方法。更具體地，一方面，所述雜合阿片樣化合物包括至少兩個(gè)共價(jià)鍵合到連接基部分的阿片樣化合物。另一方面，所述雜合阿片樣化合物涉及混合阿片樣物質(zhì)的鹽，其包含至少兩個(gè)不同的阿片樣化合物或阿片樣化合物和不同的活性劑。本申請(qǐng)還公開(kāi)了藥物組合物，以及使用雜合物阿片樣化合物和混合阿片樣物質(zhì)的鹽治療人類疼痛的方法。
【專利說(shuō)明】雜合阿片樣化合物和組合物
[0001]本申請(qǐng)要求于2001年2月9日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3/024，298的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)援引加入本文。
【背景技術(shù)】
[0002]1.【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及雜合阿片樣化合物(hybrid opioid compounds)、混合阿片樣物質(zhì)的鹽(mixed opioid salts)、和包含雜合阿片樣化合物和混合阿片樣物質(zhì)的鹽的組合物。本發(fā)明還提供治療罹患疼痛的人類的使用方法，所述方法包括給予有效量的所述雜合阿片樣化合物或混合阿片樣物質(zhì)的鹽。
[0004]2.相關(guān)技術(shù)的描述
[0005]阿片樣化合物仍然是治療各種急性和慢性疼痛的主要藥劑。世界衛(wèi)生組織推薦嗎啡作為治療重度癌痛的首選鎮(zhèn)痛藥物。此外，嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)被廣泛用于緩解手術(shù)或外傷后或者與內(nèi)科疾病(諸如心臟病發(fā)作)有關(guān)的中度至重度疼痛。顯然類似疼痛狀態(tài)的患者對(duì)于阿片樣物質(zhì)的劑量要求有很大的差異。導(dǎo)致這種差異的因素包括心理狀態(tài)、疼痛的類型(傷害性、炎性、神經(jīng)性或混合性)及其嚴(yán)重性、并行藥物治療、性別和其他遺傳方面，以及患者是否為阿片樣物質(zhì)未耐受(opioid-na’ive)或耐受。
[0006]不幸的是，嗎啡和類似的阿片樣化合物所產(chǎn)生的效果使他們?cè)敢鉃E用并伴有許多不良副作用，所有這些是通過(guò)激活μ (MOR)和其他阿片受體介導(dǎo)的。它們包括導(dǎo)致成癮的生理和心理依賴和其他不同的病理狀態(tài)。與使用阿片樣物質(zhì)相關(guān)的其他不良副作用包含術(shù)后惡心和嘔吐、嗜睡、呼吸抑制及胃腸道和膀胱功能障礙。
`[0007]除了上面列出的不利的生理作用外，相關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)是:嗎啡或嗎啡樣阿片樣物質(zhì)的重復(fù)每日給藥最終會(huì)引起對(duì)于藥物的治療作用的顯著耐受，以及引發(fā)某種程度的身體依賴性。阿片樣物質(zhì)耐受是對(duì)藥物的長(zhǎng)期接觸降低其止痛或鎮(zhèn)痛效果，或?qū)е滦枰邉┝恳跃S持其效果的現(xiàn)象。
[0008]耐受程度和身體依賴程度隨著所使用的特定阿片樣物質(zhì)、與嗎啡阿片受體選擇性阿片樣物質(zhì)諸如高劑量的嗎啡的相關(guān)性、給藥頻率以及阿片樣物質(zhì)的給藥量而不同。
[0009]在各種各樣的需要長(zhǎng)時(shí)間使用阿片樣物質(zhì)的臨床適應(yīng)癥中，誘導(dǎo)耐受性與成癮是密切相關(guān)的，而形成身體和心理依賴性常常是主要的擔(dān)憂。由于與依賴性相關(guān)的戒斷效應(yīng)，身體依賴性的成癮可能難以治療。阿片耐受的另一個(gè)不良作用是治療疼痛的高度耐受的患者的更高的阿片需求增加令人不快的非麻醉副作用，這是由于更高的阿片樣物質(zhì)循環(huán)濃度和具有潛在毒性的阿片樣物質(zhì)代謝物(Smith，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000，27，524-528;Ross 等，Pain,1997，73，151-157)。
[0010]阿片受體被認(rèn)為有四個(gè)名為μ (嗎啡受體)，O (苯環(huán)利定受體)，K (酮環(huán)佐辛(ketocyclazocine)受體)和δ (內(nèi)啡肽/腦啡肽受體)的受體亞型。嗎啡的生物化學(xué)和分子效應(yīng)(包括鎮(zhèn)痛)通過(guò)μ阿片受體(MOR)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)有高濃度。世界衛(wèi)生組織對(duì)慢性癌痛管理的指南推薦臨床醫(yī)生有權(quán)用強(qiáng)效阿片樣物質(zhì)(諸如羥考酮和嗎啡)緩解中度至重度癌痛(世界衛(wèi)生組織，1986)，且兩種強(qiáng)效阿片樣物質(zhì)不應(yīng)同時(shí)給藥，推測(cè)是因?yàn)槠毡檎J(rèn)為所有阿片樣物質(zhì)都是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的相同受體機(jī)制發(fā)揮它們的鎮(zhèn)痛作用。但是，Maree Smith和同事最近的研究顯示，結(jié)構(gòu)相關(guān)的羥考酮和嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)被nor-BNI (—種κ -選擇性阿片拮抗劑)和納洛肼(選擇性μ -阿片受體拮抗劑)有差異地拮抗，表明它們通過(guò)不同的阿片受體機(jī)理產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用(參見(jiàn)Ross等，Painl997，73，151-157)。此外，發(fā)現(xiàn)羥考酮與嗎啡對(duì)大鼠共同給藥的亞鎮(zhèn)痛劑量導(dǎo)致協(xié)同的鎮(zhèn)痛水平(Ross等，Pain2000，84，421-428)。重要的是，發(fā)現(xiàn)在CNS副作用方面，接受羥考酮和嗎啡亞鎮(zhèn)痛劑量的動(dòng)物類似于對(duì)照動(dòng)物。單獨(dú)給予等效劑量的任意一種阿片樣物質(zhì)導(dǎo)致大鼠鎮(zhèn)靜。這可能表明對(duì)患者同時(shí)給予亞鎮(zhèn)痛劑量的羥考酮和嗎啡可以提供協(xié)同的鎮(zhèn)痛緩解且減少CNS相關(guān)的副作用。
[0011]傳染性疾病治療的最具挑戰(zhàn)性的方面之一是傳染原形成耐藥株。變得對(duì)藥物治療耐受的致病微生物是一項(xiàng)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肺結(jié)核、淋病、瘧疾和兒童耳部感染僅僅是那些變得難以用抗生素藥物治療的疾病中的幾種。多藥耐藥型瘧疾在非洲和東南亞廣泛傳播就是一個(gè)這樣令人不安的現(xiàn)象。作為元兇的原生動(dòng)物寄生蟲，瘧原蟲，已經(jīng)獲得對(duì)大多數(shù)單一療法形式(包括已被使用超過(guò) 40年的廉價(jià)且有效的抗瘧藥物氯喹)的抗藥性。
[0012]科學(xué)界一直主動(dòng)研發(fā)新藥以抗擊這些及其他傳染原的日益增加的耐藥株?？箵裟退幹甑囊粭l有趣的途徑是開(kāi)發(fā)將具有獨(dú)立作用模式的活性劑組合起來(lái)的雜合藥物。使用該策略，已制備出在治療抗藥微生物上顯示出較多的希望的新的活性劑。例如，Walsh和同事制備了包含藥物青蒿素和奎寧的活性組分的新的雜合分子。Walsh等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17 (13)，3599。報(bào)道稱所述雜合藥物在培養(yǎng)基中對(duì)惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)的3D7 (耐藥)和FcBl株有有效活性。發(fā)現(xiàn)該活性要優(yōu)于單獨(dú)的青蒿素和奎寧。Dechy-Cabaret 等，(Chembiochem, 2000,N0.4, 281-283)報(bào)道了新穎的 trioxaquine 分子，其將含三噁烷的藥物青蒿素的過(guò)氧化物實(shí)體與氯喹相關(guān)的氨基喹啉基團(tuán)(已知其會(huì)滲透到感染的紅細(xì)胞中)相結(jié)合。發(fā)現(xiàn)所得到的雜合藥物對(duì)耐氯喹株有高度活性。Burgess等報(bào)道了雜合藥物分子的制備與評(píng)價(jià)，所述分子被設(shè)計(jì)成包含藥物氯喹和已知抑制氯喹耐藥性的藥效團(tuán)的組分。Burgess等，J.Med.Chem.2006,49, 5623-5625。發(fā)現(xiàn)該雜合化合物在體外和口服后在體內(nèi)抑制惡性瘧原蟲(耐氯喹)生長(zhǎng)。
[0013]發(fā)明概述
[0014]本發(fā)明的各種實(shí)施方案涉及雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接收的鹽。在某些實(shí)施方案中，所述雜合阿片樣化合物包含第一阿片受體激動(dòng)劑化合物、生物活性化合物以及連接基，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和所述生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
[0015]在一些實(shí)施方案中，所述生物活性化合物為第二阿片受體激動(dòng)劑化合物。在另一些實(shí)施方案中，所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型選自μ -阿片受體激動(dòng)劑化合物、K -阿片受體激動(dòng)劑化合物和δ -阿片受體激動(dòng)劑化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型選自μ-阿片受體激動(dòng)劑化合物、K-阿片受體激動(dòng)劑化合物和S-阿片受體激動(dòng)劑化合物。在其他實(shí)施方案中，所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型與所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型相同。在某些實(shí)施方案中，所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型與所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型不同。[0016]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物選自嗎啡、愛(ài)維莫潘(alvimopan)、苯并嗎啡燒類(benzomorphans)、丁丙諾啡、可待因、6- 二氫去氧嗎啡、雙氫嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫可待因酮、3，6- 二乙酰嗎啡、6-亞甲基二氫嗎啡、地芬諾酯、羥蒂巴酚、毒扁豆酚堿、埃托啡、依托尼秦(etonitazine)、芬太尼、氫可酮、左芬啡燒、美沙酮、輕嗎啡酮、α -輕嗎啡酮胺(α -oxymorphamine)、尼可嗎啡、哌替唳、哌西那朵、他噴他多(tapentadole)、蒂巴因、曲美布汀、阿西馬朵林、布托啡諾、布馬佐辛、環(huán)佐辛、右美沙芬、強(qiáng)啡肽、依那朵林、酮佐辛、納布啡、納呋拉啡(nalfurafine)、去甲丁丙諾啡、羥考酮、噴他佐辛、丹酚A、2-甲氧基甲基丹酚B及其乙氧基甲基同系物和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林、替氟朵、δ啡肽、乙氧基美托酮(ethoxymetopon)、亮腦啡肽、甲硫啡肽、美麗帽柱木(克臘托姆)(mitragyna speciosa(kratom))、帽柱木堿、帽柱木堿_假Π引哚酹(mitragynine-pseudoindoxyl)>N-苯乙基-14-去甲丁丙諾啡、去甲氯氮平和7-螺卻滿基羥嗎啡酮。
[0017]在另一些實(shí)施方案中，所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物為嗎啡或羥嗎啡酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，嗎啡在嗎啡的3-羥基、6-羥基或3，6- 二羥基位置上鍵合到所述連接基上。
[0018]在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物選自嗎啡、愛(ài)維莫潘、苯并嗎啡烷類、丁丙諾啡、可待因、6-二氫去氧嗎啡、雙氫嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫可待因酮、3，6-二乙酰嗎啡、6-亞甲基二氫嗎啡、地芬諾酯、羥蒂巴酚、毒扁豆酚堿、埃托啡、依托尼秦、芬太尼、氫可酮、左芬啡烷、美沙酮、羥嗎啡酮、α-羥嗎啡酮胺、尼可嗎啡、哌替啶、哌西那朵、他噴他多、蒂巴因、曲美布汀、阿西馬朵林、布托啡諾、布馬佐辛、環(huán)佐辛、右美沙芬、強(qiáng)啡肽、依那朵林、酮佐辛、納布啡、納呋拉啡、去甲丁丙諾啡、羥考酮、噴他佐辛、丹酚Α、2_甲氧基甲基丹酚B及其乙氧基甲基同系物和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林、替氟朵、δ啡肽、乙氧基美托酮、亮腦啡肽、甲硫啡肽、美麗帽柱木(克臘托姆)、帽柱木堿、帽柱木堿-假吲哚酚、N-苯乙基-14-去 甲丁丙諾啡、去甲氯氮平和7-螺茚滿基羥嗎啡酮。
[0019]在另一些實(shí)施方案中，所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物為羥考酮。在某些實(shí)施方案中，羥考酮在羥考酮的C-6位置上鍵合到所述連接基上。
[0020]在一些實(shí)施方案中，所述生物活性化合物為阿片受體拮抗劑化合物，其選自μ-阿片受體拮抗劑化合物和K-阿片受體拮抗劑化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述生物活性化合物為非阿片樣藥劑。在某些實(shí)施方案中，所述非阿片樣藥劑選自阿米替林、貝非拉醇(befiradol)、比西發(fā)定、布比卡因、卡立普多、樟腦、辣椒素、卡馬西平、西咪替丁、可樂(lè)定、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、度洛西汀、惡潑西汀(esreboxetine)、氟批汀、加巴噴丁、加巴噴丁緩釋片、格拉非寧、羥嗪、氯胺酮、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levitiracetam)、利多卡因、薄荷腦、美芬諾酮、美索巴莫、奈福泮、去甲替林、鄰甲苯海拉明、奧卡西平、帕羅西汀、普瑞巴林、丙谷胺、東莨菪堿、替巴克蘭(tebanicline)、噻加賓、托吡酯、曲馬多、曲唑酮、文拉法辛和齊考諾肽。
[0021 ] 此外，本發(fā)明的各種實(shí)施方案涉及其中所述連接基包含2至200個(gè)選自氫、碳、氧、硫、氮、磷和硅原子的原子的雜合阿片樣化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基的共價(jià)鍵選自酯鍵、肟鍵、碳酸酯鍵和上述鍵的組合。在一些實(shí)施方案中，所述連接基的共價(jià)鍵選自氧-碳單鍵、氮-碳單鍵、酰胺鍵和上述鍵的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基包括側(cè)面連接二醇基團(tuán)的雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基包括一個(gè)或多個(gè)呋喃、二噁烷、二氧戊環(huán)、吡喃、吡咯烷、吡咯、吡唑、吡唑烷、咪唑烷、異噻唑烷、噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷、三唑、哌啶、哌嗪、噠嗪、噻嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環(huán)己烷、吡啶、噻吩、二硫戊環(huán)、二噻烷或噻喃。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述二醇基團(tuán)包括甲二醇、乙二醇或丙二醇。
[0022]本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及治療有此需要的人類的疼痛的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含第一阿片受體激動(dòng)劑化合物、生物活性化合物以及連接基，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述疼痛為包括神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛的混合性疼痛狀態(tài)。
[0023]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療有此需要的人類的纖維肌痛的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含第一阿片受體 激動(dòng)劑化合物、生物活性化合物以及連接基，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
[0024]在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療有此需要的人類的癲癇發(fā)作的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含第一阿片受體激動(dòng)劑化合物、生物活性化合物以及連接基，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
[0025]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療有此需要的人類的抑郁的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含第一阿片受體激動(dòng)劑化合物、生物活性化合物以及連接基，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
[0026]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療有此需要的人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含第一阿片受體激動(dòng)劑化合物、生物活性化合物以及連接基，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0027]圖1顯示通過(guò)單獨(dú)、組合或作為前藥MLN2-31和MLN2-45給藥嗎啡和羥考酮口服鎮(zhèn)痛作用在CDl小鼠中的體內(nèi)評(píng)價(jià)結(jié)果。
[0028]圖2顯示了通過(guò)給予嗎啡或雜合阿片樣化合物MLN2-83、MLN2-120或MLN2-121的ICV鎮(zhèn)痛作用在CDl小鼠中的體內(nèi)評(píng)價(jià)結(jié)果。
[0029]圖3顯示結(jié)構(gòu)(1)，其表示雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、酯、衍生物或類似物。環(huán)A表示一種阿片樣化合物，其通過(guò)連接基L通過(guò)共價(jià)鍵連接到生物活性化合物B上，所述生物活性化合物B可以為阿片樣活性劑或非阿片樣活性劑。
[0030]發(fā)明詳述
[0031]本發(fā)明提供通過(guò)連接基共價(jià)連接的雜合阿片樣化合物。所述雜合阿片樣化合物可以包含通過(guò)連接基連接在一起的兩個(gè)或更多個(gè)阿片樣化合物，或者連接到一個(gè)或更多個(gè)非阿片樣化合物的一個(gè)或更多個(gè)阿片樣化合物。本發(fā)明還提供混合阿片樣物質(zhì)的鹽，其包含兩個(gè)或更多個(gè)阿片樣化合物與源自多元酸的一個(gè)反荷離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供包含一個(gè)或更多個(gè)阿片樣化合物和一個(gè)或更多個(gè)非阿片樣活性劑的混合阿片樣物質(zhì)的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合阿片樣物質(zhì)的鹽是從一個(gè)或更多個(gè)堿性阿片樣化合物和具有酸性基團(tuán)的一個(gè)或更多個(gè)非阿片樣活性劑形成的，而不使用額外的酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述混合阿片樣物質(zhì)的鹽是離子液體。所述化合物或其鹽以及混合阿片樣物質(zhì)的鹽可以配制成藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含有效量的作為阿片受體激動(dòng)劑的雜合阿片樣化合物或混合阿片樣物質(zhì)的鹽。可以制備包含有效緩解疼痛的量的所述雜合阿片樣化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或媒介物的化合物及其藥物組合物以給予人類。
[0032]本發(fā)明的另一方面涉及緩解人類疼痛的方法，該方法包括給予需要這樣治療的人類治療有效量的雜合阿片樣化合物、混合阿片樣物質(zhì)的鹽或其藥物組合物。
[0033]作為阿片樣激動(dòng)劑起作用的有效量為發(fā)現(xiàn)可測(cè)量的結(jié)合阿片受體的量。所述阿片受體包括受體亞型μ (嗎啡受體)、σ (苯環(huán)利定受體)、Κ (酮環(huán)佐辛受體)和δ (內(nèi)啡肽/腦啡肽受體)以及進(jìn)一步分類的受體亞型。本發(fā)明化合物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性是使用被廣泛接受的甩尾潛伏期試驗(yàn)(D’Armour等,“A Method for Determining Loss ofPain Sensation，，，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1941, 72, 74-79)評(píng)價(jià)的。
[0034]定義
[0035]在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)除另有說(shuō)明外，意在表示具有在它們本領(lǐng)域中的通常含義。短語(yǔ)“任選取代的”與短語(yǔ)“取代或未取代的”可互換使用。除另有說(shuō)明外，任選取代的基團(tuán)可以在所述基團(tuán)的每個(gè)可取代位置具有取代基，并且每個(gè)取代獨(dú)立于其他取代。
[0036]本文中所用的術(shù)語(yǔ)“脂族”表示直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴，其為完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和但不是芳香性的單元。例如，適合的脂族基團(tuán)包含取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基、炔基和其混合，諸如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)稀基。
`[0037]術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”意在表示具有其在本領(lǐng)域中的通常含義，并且包含通過(guò)芳環(huán)連接的烷基。
[0038]術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳烷基”意在表示具有它們?cè)诒绢I(lǐng)域中的通常含義，并且包含通過(guò)烷基連接的芳基。
[0039]術(shù)語(yǔ)“雜原子”意為氮、氧或硫并且包含氮和硫的任何氧化形式以及任何堿性氮的季銨化形式。
[0040]本文中所用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”意為具有它們?cè)诒绢I(lǐng)域中的通常含義，例如脂族環(huán)體系。
[0041]術(shù)語(yǔ)“芳基”意在表示具有它們?cè)诒绢I(lǐng)域中的通常含義，并且包括但不限于苯基、芐基、苯乙基、萘基、蒽基。還包括連接在非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)上的芳環(huán)，只要連接位點(diǎn)在所述芳香環(huán)上。非限制性的實(shí)例包括茚滿基、菲啶基或四氫萘基等。
[0042]本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”意在表示具有它們?cè)诒绢I(lǐng)域中的通常含義，并且包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧代苯并咪唑-3-基、
2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、[1，3]-二氧戍環(huán)基、[1，3]-二硫戍環(huán)基([1，3]-dithiolanyl)、[1，3]- 二B,惡烷基、2-四氧喔吩基、
3-四氫^基吩基、2_嗎琳基、3_嗎琳基、4-嗎琳基、2-硫代嗎琳基、3-硫代嗎琳基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑酮基(diazolonyl)、N-取代二唑酮基、1-鄰苯二甲酸亞氣基、苯并〖惡烷基(benzoxanyl )、苯并批略烷基、苯并喊淀基、苯并氧雜環(huán)戍烷基(benzoxolanyl)、苯并硫雜環(huán)戍烷基(benzothiolanyl)以及苯并噻烷基(benzothianyl)。
[0043]單獨(dú)使用或作為更大基團(tuán)(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)的一部分的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意在表示具有它們?cè)诒绢I(lǐng)域中的通常含義。雜芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、3-呋咱基(3-furazanyl)、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、P引唑基、異P引哚基、吖啶基以及苯并異噁唑基。
[0044]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)基團(tuán)可以包含一個(gè)或多個(gè)取代基。在芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任何不飽和碳原子上的適合取代基的非限制性實(shí)例包括鹵素、-R0> -OR0, -SR0, N(Rtl)2、受保護(hù)的0H、苯基(Ph)、-O (Ph)、芐基、-NO2、_CN、-NR0C (O)R0, -NR0C (O)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C (0)R°、-NR0NR0C (O)N(R0)2, -NR0NR0C2R0, -C (O)C(O)R0, -C (0) CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S (O)2Rc1、-SO2N (Rci)2、-S(O) R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -C (=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(Rtl)2 ;其中每個(gè)R°獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、未取代或取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)或取代的-CH2(Ph)。在R°的脂族基團(tuán)上或苯環(huán)上的取代基的實(shí)例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氣基擬基、鹵素、烷基、烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、烷基氣基擬氧基、二烷基氣基擬氧基、烷氧基、硝基、氛基、竣基、燒氧擬基、烷基擬基、羥基、鹵代烷氧基以及鹵代烷基。
[0045]脂族基團(tuán)、非芳香性雜環(huán)或者稠合芳基或雜芳基環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基。在脂族基團(tuán)、非芳香性雜環(huán)或者稠合芳基或雜芳基環(huán)的任何飽和碳上的適合取代基的實(shí)例包括上面關(guān)于芳基或雜芳基的不飽和碳原子所列出的那些取代基和下面的取代基:=o、=s、=NNHR*、=NN (R*) 2、=N-、=NNHC (0) R*、=NNHCO2 (烷基)、=NNHSO2 (烷基)或=NR*，其中每個(gè) R*獨(dú)立選自氫、未取代的脂族基團(tuán)或取代的脂族基團(tuán)。在脂族基團(tuán)上的取代基的實(shí)例包括氨基、烷基氣基、二烷基氣基、氣基擬基、1?素、烷基、烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、烷基氣基擬氧基、二烷基氣基擬氧基、烷氧基、硝基、氰1基、竣基、燒氧擬基、烷基擬基、羥基、鹵代燒氧基以及鹵代烷基。
[0046]除另有說(shuō)明外，本文所描述的結(jié)構(gòu)也意指包括所述結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式；SP，每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0047]每當(dāng)在本文中提及范圍時(shí),所述范圍獨(dú)立和分開(kāi)地包括所述范圍內(nèi)的每一個(gè)成員。作為非限制性實(shí)例，術(shù)語(yǔ)"C1-Cltl烷基”被認(rèn)為獨(dú)立地包括該組的每個(gè)成員，從而例如C1-C10烷基包括直鏈、支鏈以及(適當(dāng)時(shí))環(huán)狀的Cp C2, C3> C4, C5, C6, C7, C8, C9和Cltl烷基官能團(tuán)。類似地，作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，1-10%獨(dú)立地包括1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%和10%,以及兩端之間的范圍諸如1-2%、2-3%等。
[0048]雜合阿片樣化合物
[0049]本發(fā)明提供如圖3所示的結(jié)構(gòu)(I)表示的雜合阿片樣化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、酯、衍生物或類似物。環(huán)A表示阿片樣化合物，所述阿片樣化合物通過(guò)連接基L由共價(jià)鍵連接至生物活性化合物B，所述生物活性化合物B可以是阿片樣或非阿片樣活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A可以通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)連接基L連接至兩個(gè)或更多個(gè)生物活性化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A可以與所述生物活性化合物B相同或不同。
[0050]一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的阿片樣化合物有阿片受體結(jié)合活性并且可以是阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A和B都可以是阿片受體激動(dòng)劑(例如，μ_、K-或δ -阿片激動(dòng)劑)。μ -阿片受體激動(dòng)劑(完全或部分)可以包括但不限于嗎啡(以及結(jié)構(gòu)上相關(guān)的類似物和衍生物)、愛(ài)維莫潘、苯并嗎啡烷類、丁丙諾啡、可待因、6-二氫去氧嗎啡、雙氫嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫可待因酮、3，6-二乙酰嗎啡、6-亞甲基二氫嗎啡、地芬諾酯、羥蒂巴酚、毒扁豆酚堿、埃托啡、依托尼秦、芬太尼、氫可酮、左芬啡烷、美沙酮、羥嗎啡酮、α -輕嗎啡酮胺(ct -oxymorphamine)、尼可嗎啡、哌替唳、哌西那朵、他噴他多、蒂巴因和曲美布汀。
[0051]K -阿片受體激動(dòng)劑(完全或部分)可以包括但不限于阿西馬朵林、布托啡諾、布馬佐辛、環(huán)佐辛、右美沙芬、強(qiáng)啡肽、依那朵林、酮佐辛、納布啡、納呋拉啡、去甲丁丙諾啡、羥考酮、噴他佐辛、丹酚A、2-甲氧基甲基丹酚B及其乙氧基甲基同系物和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林和替氟朵。
[0052]δ-阿片受體激動(dòng)劑(完全或部分)可以包括但不限于δ啡肽、乙氧基美托酮、亮腦啡肽、甲硫啡肽、美麗帽柱木(克臘托姆)、帽柱木堿、帽柱木堿-假吲哚酚、N-苯乙基-14-去甲丁丙諾啡、去甲氯氮平和7-螺茚滿基羥嗎啡酮。
[0053]盡管一些阿片樣化合物對(duì)于阿片受體亞型是選擇性/非選擇性的(作為激動(dòng)劑或拮抗劑)，但是，本文中的分類意在與本領(lǐng)域關(guān)于這些阿片樣化合物的特異性與使用保持一致。一些阿片拮抗劑不是純拮抗劑，實(shí)際上會(huì)產(chǎn)生一些弱阿片樣部分激動(dòng)劑效應(yīng)，并且在以高劑量給藥于阿片樣物質(zhì)未耐受個(gè)體時(shí)能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。這些拮抗劑的實(shí)例包括納洛芬、左洛啡烷和環(huán)佐辛。但是，來(lái)自這些藥物的鎮(zhèn)痛作用是有限的并且往往伴有煩躁不安，很可能是由于對(duì)K-阿片受體的作用。由于它們?cè)谡诜没蜃罱眠^(guò)阿片激動(dòng)劑的人中誘導(dǎo)阿片戒斷反應(yīng)，所以對(duì)于實(shí)際用途而言這些藥物被認(rèn)為是拮抗劑。
[0054]在另一個(gè)實(shí)施方案中，阿片拮抗劑包括納洛酮和納曲酮。此外,cyprodime是一種已知的選擇性μ -阿片受體拮抗劑，納曲Π引哚(naltrindole)是一種已知的選擇性δ -阿片受體拮抗劑，且norbinaltorphimine是一種已知的κ -阿片受體拮抗劑。
[0055]在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)阿片樣化合物A通過(guò)連接基L連接至至少一個(gè)生物活性化合物B，其中所述生物活性劑為可能具有緩解疼痛性質(zhì)的非阿片樣物質(zhì)?？赡芫哂芯徑馓弁葱再|(zhì)的非阿片樣活性劑的實(shí)例包括但不限于阿米替林、貝非拉醇、比西發(fā)定、布比卡因、卡立普多、樟腦、辣椒素、卡馬西平、西咪替丁、可樂(lè)定、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、度洛西汀、惡潑西汀、氟吡汀、加巴噴丁、加巴噴丁緩釋片、格拉非寧、羥嗪、氯胺酮、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、利多卡因、薄荷腦、美芬諾酮、美索巴莫、奈福泮、去甲替林、鄰甲苯海拉明、奧卡西平、帕羅西汀、普瑞巴林、丙谷胺、東莨菪堿、替巴克蘭、噻加賓、托吡酯、曲馬多、曲唑酮、文拉法辛和齊考諾肽。
[0056]在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物為μ -阿片受體激動(dòng)劑化合物時(shí)，那么所述阿片受體拮抗劑化合物不為S-阿片受體拮抗劑化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物為羥嗎啡酮時(shí)，那么所述阿片受體拮抗劑化合物不為納曲吲哚。
[0057]連接基
[0058]所述阿片受體激動(dòng)劑或所述生物活性物質(zhì)可以通過(guò)多種連接基連接至所述活性劑的反應(yīng)官能團(tuán)。將這些活性劑連接到連接基的鍵的性質(zhì)不受限制并且取決于個(gè)別化合物和所使用的連接基。
[0059]所述連接基優(yōu)選在不改變所述活性劑與受體標(biāo)靶的結(jié)合的位置鍵合到所述活性劑。例如，當(dāng)所述阿片樣化合物中的一個(gè)為嗎啡時(shí)，優(yōu)選將連接基鍵合至嗎啡的6-羥基，因?yàn)樵摶鶊F(tuán)的修飾對(duì)嗎啡的鎮(zhèn)痛活性的影響最小。相反地，3-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆迅赡茱@著地減弱衍生物的活性。也包括其中3-和6-羥基都被鍵合至連接基的實(shí)施方案。
[0060]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基是不穩(wěn)定的且預(yù)期會(huì)在生理?xiàng)l件下反應(yīng)/水解，其優(yōu)點(diǎn)是具有能釋放兩個(gè)批準(zhǔn)的活性劑的單分子實(shí)體。例如，所述不穩(wěn)定的連接基可以鍵合至嗎啡和羥考酮并在體內(nèi)釋放這兩種活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基是穩(wěn)定的且預(yù)期不會(huì)在生理?xiàng)l件下反應(yīng)以容易地釋放所述活性劑。不被理論約束，使用穩(wěn)定的連接基的雜合阿片化合物的活性可能基于體內(nèi)可能存在特定受體異聚體，所述異聚體通過(guò)占據(jù)關(guān)聯(lián)原聚體被此類配體活化。這種雙重相互作用可能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效力增強(qiáng)，強(qiáng)于羥考酮和嗎啡混合物的總和。
[0061]所述連接基可以包含將所述阿片受體激動(dòng)劑與所述生物活性劑間隔開(kāi)的約2至約200個(gè)原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，長(zhǎng)度足夠的連接基可以允許阿片受體異聚體的橋接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基包含將從所述連接基釋放出來(lái)的兩個(gè)活性劑間隔開(kāi)的約2至約100個(gè)原子或約2至約50個(gè)原子。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基包含將所述兩個(gè)活性劑間隔開(kāi)的約2至約20個(gè)或約2至約10個(gè)原子。所述連接基可以包含各類原子，包括但不限于氫、碳、氧、硫、氮或硅。此外，所述連接基可以任選地被包括脂族、羥基、烷氧基、酰基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、磺?；?、巰基在內(nèi)的基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基可包含諸如酯、碳酸酯、肟基團(tuán)或它們的組合的官能團(tuán)。
[0062]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接基包括以下官能團(tuán)，
[0063]
【權(quán)利要求】
1.雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其包含: 第一阿片受體激動(dòng)劑化合物； 生物活性化合物；以及 連接基， 其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和所述生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
2.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述生物活性化合物為第二阿片受體激動(dòng)劑化合物。
3.權(quán)利要求2的雜合阿片樣化合物，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型選自μ-阿片受體激動(dòng)劑化合物、K-阿片受體激動(dòng)劑化合物和δ-阿片受體激動(dòng)劑化合物。
4.權(quán)利要求3的雜合阿片樣化合物，其中所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型選自μ-阿片受體激動(dòng)劑化合物、K-阿片受體激動(dòng)劑化合物和δ-阿片受體激動(dòng)劑化合物。
5.權(quán)利要求4的雜合阿片樣化合物，其中所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型與所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型相同。
6.權(quán)利要求4的雜合阿片樣化合物，其中所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型與所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物的類型不同。
7.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物選自嗎啡、愛(ài)維莫潘、苯并嗎啡烷類、丁丙諾啡、可待因、6-二氫去氧嗎啡、雙氫嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫可待因酮、3，6`-二乙酰嗎啡、6-亞甲基二氫嗎啡、地芬諾酯、羥蒂巴酚、毒扁豆酚堿、埃托啡、依托尼秦、芬太尼、氫可酮、左芬啡烷、美沙酮、羥嗎啡酮、α -羥嗎啡酮胺、尼可嗎啡、哌替啶、哌西那朵、他噴他多、蒂巴因、曲美布汀、阿西馬朵林、布托啡諾、布馬佐辛、環(huán)佐辛、右美沙芬、強(qiáng)啡肽、依那朵林、酮佐辛、納布啡、納呋拉啡、去甲丁丙諾啡、羥考酮、噴他佐辛、丹酚Α、2_甲氧基甲基丹酚B及其乙氧基甲基同系物和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林、替氟朵、δ啡肽、乙氧基美托酮、亮腦啡肽、甲硫啡肽、美麗帽柱木(克臘托姆)、帽柱木堿、帽柱木堿-假吲哚酚、N-苯乙基-14-去甲丁丙諾啡、去甲氯氮平和7-螺茚滿基羥嗎啡酮。
8.權(quán)利要求7的雜合阿片樣化合物，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物為嗎啡。
9.權(quán)利要求7的雜合阿片樣化合物，其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物為羥嗎啡酮。
10.權(quán)利要求8的雜合阿片樣化合物，其中嗎啡在嗎啡的3-羥基、6-羥基或3，6-二羥基位置上鍵合到所述連接基上。
11.權(quán)利要求2的雜合阿片樣化合物，其中第二阿片受體激動(dòng)劑化合物選自嗎啡、愛(ài)維莫潘、苯并嗎啡烷類、丁丙諾啡、可待因、6-二氫去氧嗎啡、雙氫嗎啡、二氫嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫可待因酮、3，6- 二乙酰嗎啡、6-亞甲基-二氫嗎啡、地芬諾酯、羥蒂巴酚、毒扁豆酚堿、埃托啡、依托尼秦、芬太尼、氫可酮、左芬啡烷、美沙酮、羥嗎啡酮、α -羥嗎啡酮胺、尼可嗎啡、哌替啶、哌西那朵、他噴他多、蒂巴因、曲美布汀、阿西馬朵林、布托啡諾、布馬佐辛、環(huán)佐辛、右美沙芬、強(qiáng)啡肽、依那朵林、酮佐辛、納布啡、納呋拉啡、去甲丁丙諾啡、羥考酮、噴他佐辛、丹酚Α、2-甲氧基甲基丹酚B及其乙氧基甲基和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林、替氟朵、δ啡肽、乙氧基美托酮、亮腦啡肽、甲硫啡肽、美麗帽柱木(克臘托姆)、帽柱木堿、帽柱木堿-假吲哚酚、N-苯乙基-14-去甲丁丙諾啡、去甲氯氮平和7-螺茚滿基羥嗎啡酮。
12.權(quán)利要求11的雜合阿片樣化合物，其中所述第二阿片受體激動(dòng)劑化合物為羥考酮。
13.權(quán)利要求12的雜合阿片樣化合物，其中羥考酮在羥考酮的C-6位置上鍵合到所述連接基上。
14.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述生物活性化合物為選自由P-阿片受體拮抗劑化合物和K-阿片受體拮抗劑化合物的阿片受體拮抗劑化合物。
15.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述生物活性化合物為非阿片樣藥劑。
16.權(quán)利要求15的雜合阿片樣化合物，其中所述非阿片樣藥劑選自阿米替林、貝非拉醇、比西發(fā)定、布比卡因、卡立普多、樟腦、辣椒素、卡馬西平、西咪替丁、可樂(lè)定、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、度洛西汀、惡潑西汀、氟吡汀、加巴噴丁、加巴噴丁緩釋片、格拉非寧、羥嗪、氯胺酮、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、利多卡因、薄荷腦、美芬諾酮、美索巴莫、奈福泮、去甲替林、鄰甲苯海拉明、奧卡西平、帕羅西汀、普瑞巴林、丙谷胺、東莨菪堿、替巴克蘭、噻加賓、托吡酯、曲馬多、曲唑酮、文拉法辛和齊考諾肽。
17.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述連接基包含2至200個(gè)選自氫、碳、氧、硫、氮、磷和娃原子的原子。
18.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述連接基的共價(jià)鍵選自酯鍵、肟鍵、碳酸酯鍵和上述鍵的組合。
19.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述連接基的共價(jià)鍵選自氧-碳單鍵、氮-碳單鍵、酰胺鍵和上述鍵的組合。
20.權(quán)利要求1的雜合阿片樣化合物，其中所述連接基包括側(cè)面連接二醇基團(tuán)的雜環(huán)基。
21.權(quán)利要求20的雜合阿片樣化合物，其中所述雜環(huán)基包括一個(gè)或多個(gè)呋喃、二噁烷、二氧戊環(huán)、吡喃、吡咯烷、吡咯、吡唑、吡唑烷、咪唑烷、異噻唑烷、噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷、三唑、哌啶、哌嗪、噠嗪、噻嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環(huán)己烷、吡啶、噻吩、二硫戊環(huán)、二噻烷或噻喃。
22.權(quán)利要求20的雜合阿片樣化合物，其中所述二醇基團(tuán)包括甲二醇、乙二醇或丙二醇。
23.治療有此需要的人類的疼痛的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含: 第一阿片受體激動(dòng)劑化合物； 生物活性化合物；以及 連接基， 其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
24.權(quán)利要求23的治療有此需要的人類的疼痛的方法，其中所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。
25.權(quán)利要求23的治療有此需要的人類的疼痛的方法，其中所述疼痛為包括神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛的混合性疼痛狀態(tài)。
26.權(quán)利要求23的治療有此需要的人類的疼痛的方法，其中所述疼痛為傷害性疼痛。
27.治療有此需要的人類的纖維肌痛的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含: 第一阿片受體激動(dòng)劑化合物； 生物活性化合物；以及 連接基， 其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
28.治療有此需要的人類的癲癇發(fā)作的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含: 第一阿片受體激動(dòng)劑化合物； 生物活性化合物；以及 連接基， 其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
29.治療有此需要的人類的抑郁的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含: 第一阿片受體激動(dòng)劑化合物； 生物活性化合物 ；以及 連接基， 其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
30.治療有此需要的人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法通過(guò)給予所述人類有效量的雜合阿片樣化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)進(jìn)行，所述雜合阿片樣化合物包含: 第一阿片受體激動(dòng)劑化合物； 生物活性化合物；以及 連接基， 其中所述第一阿片受體激動(dòng)劑化合物和第二生物活性化合物各自通過(guò)共價(jià)鍵鍵合到所述連接基上。
【文檔編號(hào)】A61K31/485GK103533937SQ201280017563
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月9日
【發(fā)明者】J·W·霍拉迪, P·馬吉斯特羅 申請(qǐng)人:Qrx制藥有限公司