用作α7膽堿受體調(diào)節(jié)劑的吡咯衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式為I的吡咯衍生物，所述衍生物作為煙堿型乙酰膽堿受體，尤其是α7亞型受體的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明包括吡咯衍生物、類似物、其前體藥物、其同位素、其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、旋光異構(gòu)體、籠形物、共晶體，與合適藥劑的組合及其藥物組合物。本發(fā)明還包括所述化合物的制備過程及其在治療方面的潛在用途。由于吡咯衍生物對(duì)煙堿型乙酰膽堿受體具有調(diào)節(jié)活性，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了其在包括中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能傳遞混亂的各類紊亂癥的預(yù)防及治療方面的用途。本發(fā)明涉及吡咯衍生物調(diào)節(jié)膽堿能傳遞的能力及內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過煙堿型乙酰膽堿受體，尤其是α7亞型受體進(jìn)行調(diào)節(jié)的功效。
【專利說明】用作α 7膽堿受體調(diào)節(jié)劑的吡咯衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)通式為I的新型化合物，
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)通式為I的化合物、其同分異構(gòu)體形式、其立體異構(gòu)體、其類似物、其前體藥物、其同位素、其代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其多晶型物、其溶劑化物、其旋光異構(gòu)體、其籠形物及其共晶體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其特征在于，所述R1為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其特征在于，所述R2選自乙基和乙氧基。`
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其特征在于，R3選自氫和甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其特征在于，R4選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其特征在于，R1選自甲基，R2選自乙基和乙氧基，R3選自氫和甲基，R4選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，其特征在于，所述化合物選自: 4-(5-(4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(5-(2，3_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-甲基_3_丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(2-(2，3-二氫苯并[b][1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3，5_二甲基-4-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 5-(2,3- 二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2,4_ 二甲基_1_(4_氨磺酰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯； 4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4_ (5-(8-氟-4，4-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(2-乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)-2_甲基_3_丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2-乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-2-甲基_3_丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(4，4_ 二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉_7_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(2-甲基-3-丙?；?5-(3H-螺[苯并〔b][l，4] 二氧雜環(huán)己烯2，I’-環(huán)丙烷]-7-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(2-甲基-3-丙酰基-5-(3H-螺[苯并〔b][l，4] 二氧雜環(huán)己烯2，I’-環(huán)丙烷]-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (1-乙?；?4，4- 二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉_6_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (1-乙?；?4，4- 二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉_7_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (4，4- 二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (4，4- 二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (4，4- 二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氫喹啉_6_基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (4，4- 二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉_7_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或 4-(2_甲基-3-丙?；?5-(l，4，4-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-1Η-吡咯_1_基)苯磺酰胺。
8.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種預(yù)防或治療由煙堿型乙酰膽堿受體部分或完全介導(dǎo)的疾病、病癥或紊亂癥的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)患有或易患所述疾病或癥狀或紊亂癥的主體施用有效治療用量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療疾病或紊亂癥或病癥的方法，其特征在于，包括施用有效治療用量的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物選自:4-(5-(4，4_二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2，3-二氫苯并[b][l，4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-甲基_3_丙酰基-1氫-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(2-(2, 3- 二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3，5_ 二甲基-4-丙酰基-1氫_批咯-1-基)苯磺酰胺； 乙基5-(2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1氫-吡咯-3-羧酸乙酯； 4-(5-(2，3-二氫-1氫-茚-4-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2，2-二甲基吡喃-6-基)-2_甲基-3-丙?；?1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺；4- (5- (8-氟代-4，4- 二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (2-乙酰基- 4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫萘_7_基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (5- (2-乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (5- (4，4- 二甲基-1，2，3，4-四氫萘-7-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(2-甲基-3-丙?；?5-(3氫-螺[苯并[b][l，4] 二氧雜環(huán)己烯_2，I’-環(huán)丙烷]-7-基)-1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(2-甲基-3-丙?；?5-(3氫-螺[苯并[b][l，4] 二氧雜環(huán)己烯_2，I’-環(huán)丙烷]-6-基)-1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(1_乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-批咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(5-(1_乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫萘-7-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-批咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (5- (4.4- 二甲基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (4.4- 二甲基-1，2，3，4-四氫萘-7-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4- (5- (4.4- 二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氫萘-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1氫-吡咯_1_基)苯磺酰胺；4- (5- (4，4- 二甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氫萘-7-基)-2-甲基-3-丙?；?1氫-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (2-甲基-3-丙酰基-5- (1，4，4-三甲基-2-氧嗪酸鉀_1，2，3，4-四氫萘-6-基)-1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或 4- (2-甲基-3-丙酰基-5- (5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1氫-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述紊亂癥、病癥或疾病選自阿耳茨海默氏病、輕度認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆癥、血管性癡呆癥、帕金森氏癥、注意力缺陷障礙、注意力缺乏多動(dòng)癥、路易氏體癡呆癥、艾滋病癡呆綜合征、尼曼-皮克病、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆癥、亨廷頓氏舞蹈病、顱腦創(chuàng)傷性認(rèn)知障礙、精神分裂癥認(rèn)知和感覺門控障礙、躁郁癥認(rèn)知缺陷、抑郁癥認(rèn)知功能障礙、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎癥、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、戒煙、傷口愈合所需新血管生長(zhǎng)、皮膚移植血管所需新血管生長(zhǎng)、缺乏流通、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸袋炎、炎癥性腸疾病、腹腔疾病、牙周炎、結(jié)節(jié)病、胰腺炎、器官移植排斥反應(yīng)、器官移植急性免疫性疾病、器官移植慢性免疫性疾病、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、抑郁癥和類風(fēng)濕性脊椎炎，所述方法包括施用結(jié)構(gòu)式為I的化合物的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述疾病、紊亂癥、或病癥選自類屬于或確診為重度或輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙或由神經(jīng)病變引起的神經(jīng)紊亂癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括施用結(jié)構(gòu)式為I的化合物，并結(jié)合或配以注意力缺乏多動(dòng)癥、精神分裂癥和其他阿爾茨海默氏病、帕金森氏癡呆癥、血管性癡呆癥或路易氏體癡呆癥、腦外傷等認(rèn)知障礙治療中使用的藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，進(jìn)一步包括施用結(jié)構(gòu)式為I的化合物，并結(jié)合或配以乙酰膽堿酯酶抑制劑、緩解疾病藥物或神經(jīng)退行性疾病生物制劑、多巴胺能藥物、抗抑郁藥、典型或非典型抗精神 病藥物。
16.有效治療劑量的權(quán)利要求1的化合物在用于預(yù)防或治療由煙堿型乙酰膽堿受體完全或部分介導(dǎo)的疾病、病癥或紊亂癥上的用途，包括讓患有或易患所述疾病、病癥或紊亂癥的主體施用有效治療劑量的權(quán)利要求1的化合物。
17.有效治療劑量的結(jié)構(gòu)式為I的化合物在治療疾病、紊亂癥或病癥上的用途，包括施用有效治療劑量的結(jié)構(gòu)式為I的化合物，
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述化合物選自:4-(5-(4，4_ 二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2，3_ 二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-甲基_3_丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(2-(2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3，5_二甲基-4-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 乙基5-(2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2，4-二甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯； 4-(5-(2.3- 二氫-1H-茚-4-基)-2_甲基-3-丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2，2-二甲基-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (5- (8-氟代-4，4- 二甲基吡喃-6-基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2-乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉基-7-基)-2_甲基_3_丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(2-乙?；?4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉基-6-基)-2_甲基_3_丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(4.4-乙?；?1，2，3，4-四氫喹啉基_7_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(2_甲基-3-丙?；?5-(3H-螺環(huán)[苯并[b][l，4] 二惡英_2，1’_溴代環(huán)丙烷]-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(2-甲基_3丙?；?5-(3H-螺環(huán)-[b] [1,4] 二惡英2，I’ -溴代環(huán)丙烷]-6-基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉基-6-基)-2-甲基_3_丙酰基-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(1-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉基-7-基)-2-甲基_3_丙?；?1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺； 4-(5-(4.4-乙酰基-1，2，3，4-四氫喹啉基_6_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4-(5-(4.4-乙酰基-1，2，3，4-四氫喹啉基_7_基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (5- (4.4-乙?；?2-氧基-1，2，3，4-四氫喹啉基_6_基)-2-甲基-3-丙?；?1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (5- (4，4-乙酰基-2-氧基-1，2，3，4-四氫喹啉基_7_基)-2-甲基-3-丙酰基-1H-吡咯_1_基)苯磺酰胺； 4- (2-甲基-3-丙?；?5- (1，4，4-三甲基-2-氧基-1，2，3，4-四氫喹啉基)IH-吡咯-1-基)苯磺酰胺；或 4-(2-甲基-3-丙?；?5-(5，6，7，8-四氫萘_2_基)-1H-吡咯-1-基)苯磺酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述紊亂癥、病癥或疾病選自阿耳茨海默氏病、輕度認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆癥、血管性癡呆癥、帕金森氏癥、注意力缺陷障礙、注意力缺乏多動(dòng)癥、路易氏體癡呆癥、艾滋病癡呆綜合征、尼曼-皮克病、與唐氏綜合癥有關(guān)的癡呆癥、亨廷頓氏病、 創(chuàng)傷性腦損傷認(rèn)知障礙、精神分裂癥認(rèn)知和感覺門控障礙、躁郁癥認(rèn)知缺陷、抑郁癥認(rèn)知功能障礙、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎癥、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、戒煙、傷口愈合所需血管生長(zhǎng)、皮膚移植血管所需新血管生長(zhǎng)、缺乏流通、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸袋炎、炎癥性腸疾病、腹腔疾病、牙周炎、結(jié)節(jié)病、胰腺炎、器官移植排斥反應(yīng)、器官移植急性免疫性疾病、器官移植慢性免疫性疾病、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒病綜合征、抑郁癥和類風(fēng)濕性脊椎炎，所述用法包括施用結(jié)構(gòu)式為I的化合物的步驟。
20.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病、紊亂癥、或病癥選自類屬于或確診為重度或輕微神經(jīng)認(rèn)知障礙或由神經(jīng)病變引起的神經(jīng)紊亂癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，包括施用結(jié)構(gòu)式為I的化合物，并結(jié)合或配以注意力缺乏多動(dòng)癥、精神分裂癥及其他阿爾茨海默氏病、帕金森氏癡呆癥、血管性癡呆癥或路易氏體癡呆癥、腦外傷等認(rèn)知障礙的治療中使用的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，進(jìn)一步包括施用結(jié)構(gòu)式為I的化合物，并結(jié)合或配以乙酰膽堿酯酶抑制劑、緩解疾病藥物或神經(jīng)退行性疾病生物制劑、多巴胺能藥物、抗抑郁藥、典型或非典型抗精神病藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/4025GK103443092SQ201280013694
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月3日
【發(fā)明者】N·辛哈, G·賈納, N·P·卡切, S·K·阿杜爾卡, G·D·哈特那普雷, V·P·帕列, R·K·卡姆博杰 申請(qǐng)人:魯平有限公司