專利名稱：一種藥物化合物及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，尤其是涉及溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷藥物化合物及其制備方法，以及該藥物化合物在制備抗膽堿藥物和制備治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抗膽堿藥物能與乙酰膽堿或其擬似藥競(jìng)爭(zhēng)與膽堿受體結(jié)合，但無內(nèi)在活性，阻礙擬膽堿藥對(duì)膽堿受體的激動(dòng)作用，而發(fā)揮抗膽堿作用，按作用機(jī)制可分為如下兩類M膽堿受體阻斷藥，N膽堿受體阻斷藥。
抗膽堿藥物對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病的治療具有十分重要的作用。
在人體氣道的副交感神經(jīng)節(jié)、節(jié)后神經(jīng)纖維及平滑肌中分別存在三種毒蕈堿受體亞型，即M1、M2、M3，它們具有不同的生理功能，其中M1受體主要是使膽堿能神經(jīng)信號(hào)通過副交感神經(jīng)節(jié)，M2受體位于交感神經(jīng)節(jié)后，對(duì)乙酰膽堿的釋放起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，M3受體位于平滑肌及腺體上，介導(dǎo)乙酰膽堿能引起的呼吸道平滑肌收縮及粘液分泌。
現(xiàn)有的抗膽堿藥物(如異丙托溴胺等)在治療呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)，其作用于人體氣道時(shí)對(duì)三種毒蕈堿受體亞型幾乎沒有選擇性，且容易透過人體的血腦屏障，長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致患者腦部蓄積中毒而影響學(xué)習(xí)記憶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種化學(xué)名為溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷藥物化合物及其制備方法以及該化合物在制備抗膽堿藥物和制備治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物化合物能夠選擇性地作用于M1，M3受體，對(duì)M2受體幾乎沒有作用，也就是說，在作用于三種毒蕈堿受體亞型時(shí)，與M1，M3受體亞型結(jié)合時(shí)的解離速度較慢，與M2受體亞型結(jié)合時(shí)的解離速度較快，從而能夠減少患者的用藥頻率和治療成本。
同時(shí)本發(fā)明所提供的化合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)不易透過人體的血腦屏障，為呼吸系統(tǒng)疾病病人的長(zhǎng)期用藥提供了最根本的保障。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下一種藥物化合物，其特征在于具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 其化學(xué)名稱為溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷。
本發(fā)明藥物化合物的制備方法包括如下反應(yīng)步驟A、先分別將苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷1克、3-奎寧醇1.5克溶于20毫升DMSO中，二者充分反應(yīng)后，加氫化鈉(按照1克苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷加1克的比例)，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，冷卻后乙醚提取，將醚層用3mol/L的鹽酸提取，酸水用40％的NaOH中和，再用乙醚提取，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，產(chǎn)物經(jīng)蒸餾純化后待用；B、將A步所得到的產(chǎn)物用無水乙醚溶解，加入過量的溴甲基環(huán)丙烷，反應(yīng)過夜，傾去上清液，剩余固體用丙酮重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物。
藥理學(xué)研究表明1、本發(fā)明所提供的化合物能有效阻斷膽堿能受體的活性，對(duì)豚鼠特異性過敏性哮喘具有明顯的抑制作用，尤其值得關(guān)注的是本發(fā)明的化合物與異丙托溴胺相比較而言，兩者對(duì)M1、M2、M3三種受體亞型的親和力是相似的，但是本發(fā)明所述的化合物與M1、M3受體的解離速度要比異丙托溴胺慢100多倍，同時(shí)本發(fā)明所述的化合物與M2受體的解離速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于M1和M3受體的解離速度，也就是說本發(fā)明具有受體選擇性，在臨床上對(duì)呼吸道疾病患者具有更強(qiáng)、更持久的支氣管擴(kuò)張和保護(hù)作用。
2、放射性同位素[3H]標(biāo)記試驗(yàn)證明本發(fā)明所提供的化合物另一值得關(guān)注的地方是其不能透過人體的血腦屏障，不能進(jìn)入人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此不在腦內(nèi)蓄積，不對(duì)人的學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響，這可以減少患者長(zhǎng)期用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率。可用于治療慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、鼻炎和感冒等。
3、藥理學(xué)研究又表明本發(fā)明所述的化合物作用與人體的消化道時(shí)，能使胃腸道絞痛迅速緩解，可用于治療各種內(nèi)臟絞痛。
4、藥理學(xué)研究還表明本發(fā)明所述的化合物作用與人體的泌尿系統(tǒng)時(shí)，能松弛膀胱逼尿肌、增加括約肌張力，可治療尿失禁。對(duì)尿頻、尿急等刺激癥狀也有非常好的療效。
本發(fā)明藥物化合物可按藥學(xué)上可以接受的載體及制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型，包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液、干混懸劑等口服劑型，以及經(jīng)口或胃腸道外給藥形式的滴眼劑、涂眼劑、滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑，尤其是經(jīng)口噴霧給藥的噴霧劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明藥物化合物能夠選擇性地作用于M1，M3受體，對(duì)M2受體幾乎沒有作用，從而能夠減少患者的用藥頻率和治療成本。
同時(shí)本發(fā)明所提供的化合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)不易透過人體的血腦屏障，為呼吸系統(tǒng)疾病病人的長(zhǎng)期用藥提供了最根本的保障。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例13-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷的制備在三口反應(yīng)瓶中稱取苯基-環(huán)戊基環(huán)氧乙烷1g、3-奎寧醇1.5g溶于20mlDMSO中，加氫化鈉1g，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，乙醚提取，將醚層用3mol/L的鹽酸提取，酸水用40％的NaOH中和，再用乙醚提取，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，產(chǎn)物經(jīng)蒸餾純化后待用，收率57％。
實(shí)施例2溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷的制備將實(shí)施例1所得化合物5g，用無水乙醚溶解，加入過量的溴甲基環(huán)丙烷，反應(yīng)過夜，傾去上清液，剩余固體用丙酮重結(jié)晶，得白色固體，收率67％。用YRT-3型熔點(diǎn)儀測(cè)得熔點(diǎn)為153-154℃。
實(shí)施例3溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷對(duì)離體豚鼠支氣管的解痙作用取豚鼠猛擊頭部后股動(dòng)脈放血處死，迅速取出從喉至氣管分叉處氣管，置于盛有克氏液的培養(yǎng)皿內(nèi)，將氣管剪成20×3cm2的氣管螺旋條，將其下端固定于盛有15ml克氏液的麥?zhǔn)显〔鄣撞?，上端有一?xì)線與張力換能器相連，張力換能器與二道生理記錄儀連接，調(diào)節(jié)氣管負(fù)荷為1.5～2g，并通入95％的氧氣和5％的二氧化碳?xì)怏w，恒溫37度，穩(wěn)定60～90分鐘，以累計(jì)加藥法向浴槽內(nèi)加入不同濃度的Ach，記錄各濃度收縮振幅，并找出最大效應(yīng)，換洗浴液后，待氣管重新穩(wěn)定，向浴槽內(nèi)加入受試藥物，接觸5分鐘后再累計(jì)加藥法加入Ach，同理共加入由低至高三個(gè)濃度受試藥物，計(jì)算競(jìng)爭(zhēng)拮抗指數(shù)PA2值，結(jié)果表明溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷對(duì)離體豚鼠離體氣管的PA2值為6.84，而作對(duì)照用的硫酸阿托品的PA2值為10.42，說明本化合物對(duì)豚鼠離體氣管有明顯的松弛作用。
實(shí)施例4溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷、異丙托溴胺分別與受體結(jié)合的對(duì)比試驗(yàn)研究結(jié)果表明兩者對(duì)M1、M2、M3三種受體亞型的親和力是相似的，但是本發(fā)明所述的溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷化合物與M1、M3受體的解離速度要比異丙托溴胺慢100多倍，同時(shí)本發(fā)明所述的化合物與M2受體的解離速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于M1和M3受體的解離速度，也就是說本發(fā)明化合物具有受體選擇性，試驗(yàn)結(jié)果如下

實(shí)施例5氣霧劑的制備本發(fā)明化合物0.3g乙醇300ml拋射劑700g罐封于定量閥門容器中，每瓶12g，每噴80mg、含本發(fā)明化合物20μg，拋射劑為134A。
權(quán)利要求
1.一種藥物化合物，其特征在于具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式 其化學(xué)名稱為溴化-1-環(huán)丙甲基-3-(2-苯基-2-環(huán)戊基-2-羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物化合物的制備方法，其特征在于包括如下反應(yīng)步驟A、先分別將苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷1克、3-奎寧醇1.5克溶于20毫升DMSO中，二者充分反應(yīng)后，加氫化鈉1克，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，冷卻后乙醚提取，將醚層用3mol/L的鹽酸提取，酸水用40％的NaOH中和，再用乙醚提取，無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，產(chǎn)物經(jīng)蒸餾純化后待用；B、將A步所得到的產(chǎn)物用無水乙醚溶解，加入過量的溴甲基環(huán)丙烷，反應(yīng)過夜，傾去上清液，剩余固體用丙酮重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物化合物在制備抗膽堿藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物化合物在制備治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物化合物，其特征在于按藥學(xué)上接受的載體及制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型，包括片劑、分散片、咀嚼片、膠囊、顆粒劑、口服液、干混懸劑口服劑型，以及經(jīng)口或胃腸道外給藥形式的滴眼劑、涂眼劑、滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑，尤其是經(jīng)口噴霧給藥的噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及溴化－1－環(huán)丙甲基－3－(2－苯基－2－環(huán)戊基－2－羥基乙氧基)奎寧環(huán)烷藥物化合物及其制備方法，以及該藥物化合物在制備抗膽堿藥物和制備治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明藥物化合物能夠選擇性地作用于M1，M3受體，對(duì)M2受體幾乎沒有作用，且不易透過人體的血腦屏障，從而能夠減少患者的用藥頻率和治療成本，為呼吸系統(tǒng)疾病的長(zhǎng)期用藥提供了最根本的保障。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1785997SQ200510022079
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者朱登軍 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司