胍化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為藥物組合物、特別是作為VAP-1相關(guān)疾病的預(yù)防和／或治療用藥物組合物的有效成分有用的化合物。本發(fā)明人對(duì)于具有VAP-1抑制活性的化合物進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物或其鹽顯示優(yōu)異的VAP-1抑制活性，對(duì)于VAP-1相關(guān)疾病、特別是糖尿病性腎病或糖尿病性黃斑水腫的預(yù)防和／或治療有用，并完成了本發(fā)明。另外，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明化合物或其鹽和賦形劑的藥物組合物，特別是VAP-1相關(guān)疾病的預(yù)防和／或治療用藥物組合物。
【專利說明】胍化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為藥物組合物、特別是血管粘連蛋白-1(以下簡(jiǎn)稱為VAP-1)相關(guān)疾病的預(yù)防用和/或治療用藥物組合物的有效成分有用的胍化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]VAP-1是在人血漿中豐富存在的胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶、SSA0)(非專利文獻(xiàn)I)，在炎癥部位的血管內(nèi)皮和血管平滑肌中顯著地顯示出表達(dá)增加。VAP-1的生理作用直到最近也還未研究清楚，VAP-1基因于1998年被克隆，并且有報(bào)道稱，VAP-1是在炎性細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)控下，作為粘附分子控制淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的滾動(dòng)和遷移的膜蛋白質(zhì)。作為底物的胺雖然未知，但認(rèn)為是在生物體內(nèi)的任意部位生成的甲胺。并且還已知分子中的因胺氧化酶活性而產(chǎn)生的過氧化氫和醛是粘附活性的重要因素。
[0003]最近的報(bào)道證實(shí)了:血漿中的VAP-1酶活性在I型或II型的任意一種糖尿病患者中均增加，該增加在患有視網(wǎng)膜病并發(fā)癥的糖尿病患者中特別顯著(非專利文獻(xiàn)2、3)。
[0004]另外，據(jù)報(bào)道VAP-1與以下的疾病相關(guān):
[0005](I)肝硬化、原發(fā)性穩(wěn)定高血壓(essential stabilized hypertension)、糖尿病、關(guān)節(jié)病(專利文獻(xiàn)1、2)、
[0006](2)(糖尿病、動(dòng)脈硬化和高血壓中的)內(nèi)皮損傷、與糖尿病和尿毒癥相關(guān)的心血管疾病、與痛風(fēng)和關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、(糖尿病患者中的)視網(wǎng)膜病(專利文獻(xiàn)3)、
[0007](3)(結(jié)締組織的)炎癥性疾病或癥狀(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎或變形性關(guān)節(jié)疾病、賴特綜合征、干燥綜合征、白塞氏綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、風(fēng)濕性多肌痛、脈管炎、一過性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫、混合結(jié)締組織疾病和幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；消化道的炎癥性疾病或癥狀[克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征(痙攣性結(jié)腸炎)、肝纖維化、口腔粘膜的炎癥(口腔炎)以及復(fù)發(fā)性口瘡性口腔炎];中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病或癥狀(多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默病、以及與缺血性中風(fēng)相關(guān)的缺血再灌注損傷)；肺炎癥性疾病或癥狀(哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病)；(慢性的)皮膚炎癥性疾病或癥狀(牛皮癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮炎、過敏性皮炎、毛發(fā)紅糠疹)；包括微血管和大血管疾病(動(dòng)脈硬化、視網(wǎng)膜血管性疾病、視網(wǎng)膜病、腎病、腎病綜合征以及神經(jīng)障礙(多發(fā)性神經(jīng)障礙、單神經(jīng)障礙以及自主神經(jīng)障礙)、足潰瘍、關(guān)節(jié)問題和感染風(fēng)險(xiǎn)增加)在內(nèi)的、與碳水化合物代謝相關(guān)的疾病(糖尿病以及源自糖尿病的并發(fā)癥)；與脂肪細(xì)胞的分化或功能或者平滑肌細(xì)胞的功能異常相關(guān)的疾病(動(dòng)脈硬化和肥胖)；血管疾病[包括粥樣動(dòng)脈硬化、非粥樣動(dòng)脈硬化、心肌梗塞和外周動(dòng)脈阻塞在內(nèi)的缺血性心臟病、雷諾病以及雷諾現(xiàn)象、血栓閉塞性脈管炎(伯格病)];慢性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸?。黄つw病(專利文獻(xiàn)4、5、6，非專利文獻(xiàn)4、5)、
[0008](4)糖尿病(專利文獻(xiàn)7)、
[0009](5) SSAO介導(dǎo)的并發(fā)癥[糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))以及血管并發(fā)癥(心臟病發(fā)作、心絞痛、中風(fēng)、截肢、失明和腎功能衰竭)]、黃斑水腫(例如，糖尿病性和非糖尿病性黃斑水腫)(專利文獻(xiàn)8、9)、
[0010](6)肝炎、移植等。
[0011]因此，作用于VAP-1酶的化合物具有成為上述疾病的預(yù)防和/或治療劑的可能性。
[0012]另外，在專利文獻(xiàn)9中，公開了式㈧表示的化合物具有VAP-1抑制活性。
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式(I)表示的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， A為
3.如權(quán)利要求2所述的 化合物或其鹽，其中， E為單鍵， G為單鍵， J為單鍵， X為H、 低級(jí)烷基、O-(低級(jí)烷基)、O-(環(huán)烷基)、 可以被選自以下的Gxbi組中的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、 可以被選自以下的Gxbi組中的基團(tuán)取代的環(huán)烯基、 可以被選自以下的Gxbi組中的基團(tuán)取代的芳基、或者 可以被選自以下的Gxbi組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)基， Gxm組為 i)0H、 ?)可以被選自由0H、O-(可以被芳基取代的低級(jí)烷基)、NH(低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、NH(環(huán)烷基)、可以被OH取代的環(huán)烷基、芳基、可以被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、 iii)0-(可以被0-(低級(jí)烷基)、芳基、雜環(huán)基(該雜環(huán)基可以被低級(jí)烷基取代，該低級(jí)烷基可以被環(huán)烷基或氧代基(=0)取代)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基)、iV) NH-(可以被O-(低級(jí)烷基)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基)、 V)可以被COOH或COO-(低級(jí)烷基)取代的環(huán)烷基、 vi)可以被選自由OH滷素；可以被0H、0-(低級(jí)烷基)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基；0-(可以被0-(低級(jí)烷基)取代的低級(jí)烷基)；和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)基、 vii)0-(雜環(huán)基)、 viii)SO2-(低級(jí)烷基)、ix)SO2-(環(huán)烷基)、或者 x)氧代基(=0)。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中， A為

5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， L為O、NH、或者N (可以被取代的低級(jí)烷基)， U為單鍵、O、NH、或者N(可以被O-(低級(jí)烷基)取代的低級(jí)烷基)， V為單鍵、或者可以被0H、0-(低級(jí)烷基)或氧代基(=0)取代的低級(jí)亞烷基， W為單鍵、S0、或者SO2, X為可以被OH、NH2,鹵素取代的低級(jí)烷基、 0_(可以被OH取代的低級(jí)烷基)、NH(可以被氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基)、N(可以被O-(低級(jí)烷基)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基)2、NH-SO2-(低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)-SO2-(低級(jí)烷基)、0-(環(huán)烷基)、或者0-(可以被O-(低級(jí)烷基)取代的芳基)、或者X為
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中， X為低級(jí)烷基、O-(低級(jí)烷基)、或者0-(環(huán)烷基)、或者 X為





7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，
Rq12、Rq22、Rq42 和 R052 為 H, R\R2>R3和R4彼此相同或不同，為H或者鹵素， L為O、或者NH、N(可以被取代的低級(jí)烷基)， U為單鍵或者0， V為單鍵或者可以被氧代基(=0)取代的低級(jí)亞烷基， W為單鍵。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中， A為

9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中，
T1 為 CRniRn2, T2 為 CRt21Rt22, T3 為 CR131, T4 為 CRt41Rt42, T5 為(CRT51RT52)m, T6 為 NRt63,
m為I ο
10.如權(quán)利要求9所述的化合物其鹽，其中， L為O。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其鹽，其中，` Rt63為乙酸基、丙酸基、異丁酸基、特戍酸基、2-乙氧基-1-氧代乙基、2-甲氧基-1-氧代乙基、3-甲氧基-1-氧代丙基、3-甲氧基-2，2-二甲基-1-氧代丙基、環(huán)丙基羰基、苯甲?；?、吡啶-3-基羰基、二甲基氨基羰基、甲基磺?；?、或者乙基磺酰基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其中， Rt63為乙?；?、丙?；惗□；?、特戊?；?、2-乙氧基-1-氧代乙基、環(huán)丙基羰基、苯甲?；?、吡啶-3-基羰基、二甲基氨基羰基、或者甲基磺?；?br> 13.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中， A為
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中， R\R2>R3和R4彼此相同或不同，為H或者鹵素， L為O,U為單鍵、O、NH、N(低級(jí)烷基)、SO2、或者可以被氧代基(=0)取代的低級(jí)亞烷基， V為單鍵、O、N(低級(jí)烷基)、或者可以被氧代基(=0)取代的低級(jí)亞烷基， W為單鍵、或者低級(jí)亞烷基， X為H、 低級(jí)烷基、O-(低級(jí)烷基)、 可以被選自以下的Gxa組中的基團(tuán)取代的環(huán)烷基、 可以被選自以下的Gxa組中的基團(tuán)取代的環(huán)烯基、 可以被選自以下的Gxei組中的基團(tuán)取代的芳基、或者 可以被選自以下的Gxa組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)基， Gxci組為 i)0H、 ?)可以被選自由0 H、0-(可以被芳基取代的低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、環(huán)烷基、可以被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、 iii)0-(可以被0-(低級(jí)烷基)、芳基、雜環(huán)基(該雜環(huán)基可以被低級(jí)烷基取代，該低級(jí)烷基可以被環(huán)烷基或氧代基(= 0)取代)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基)、iV) NH-(可以被O-(低級(jí)烷基)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基)、 V)環(huán)烷基、 Vi)可以被選自由OH滷素；可以被0H、0-(低級(jí)烷基)或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基；0-(可以被0-(低級(jí)烷基)取代的低級(jí)烷基)；和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)基、 vii)0-(雜環(huán)基)、 viii)SO2-(低級(jí)烷基)、 ix)SO2-(環(huán)烷基)、或者 X)氧代基(=0)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其鹽，其中，
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或其鹽，其中， X為 H、低級(jí)烷基、或者O-(低級(jí)烷基)、或者 X為
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中， X為
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中， X為
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或其鹽，其中， Q1為單鍵，Q3為N，Q5為單鍵，Q6為CR061， U為單鍵、O、或者低級(jí)亞烷基， V為單鍵、O、或者低級(jí)亞烷基， W為單鍵、或者低級(jí)亞烷基，
T1 為 CRniRn2 或者 NRn3, T3 為 CRt31, T5 為 CRt51Rt52, T6 為 CRt61Rt62 或者 NRt63,
RT11、RT12、Rm、RT21、RT22、rT31、RT?、RT42、rT51、rT52、RT61 和 RT62 彼此相同或不同，為 R 或者低級(jí)烷基、或者 Rt61和Rt62可以成為一體而形成氧代基(=0)、 Rt63為可以被選自由0-(低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、環(huán)烷基、可以被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、 可以被選自由可以被OH或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的單環(huán)式雜環(huán)基、 SO2-(低級(jí)烷基)、或者 SO2-(環(huán)烷基)、或者 Rt21和Rt31或者Rt41和Rt51分別可以成為一體而形成新鍵。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中， Rt63為可以被選自由0-(低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、環(huán)烷基、可以被低級(jí)烷基取代的含氮單環(huán)式不飽和雜環(huán)基、單環(huán)式飽和雜環(huán)基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、 可以被選自由可以被OH或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的含氮單環(huán)式雜環(huán)基、 SO2-(低級(jí)烷基)、或者SO2-(環(huán)烷基)。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其鹽，其中， Rt63為可以被選自由0-(低級(jí)烷基)、N(低級(jí)烷基)2、環(huán)丙基、可以被低級(jí)烷基取代的吡啶基、四氫吡喃基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基、 分別可以被選自由可以被OH或氧代基(=0)取代的低級(jí)烷基和氧代基(=0)組成的組中的基團(tuán)取代的I，2-二氫吡啶基或者吡啶基、 SO2-(低級(jí)烷基)、或者 so2-(環(huán)丙基)。
22.如權(quán)利要求17所述的化合物或其鹽，其中，
23.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物為: 1-脒基_3-{3-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]芐基}脲、 2-氟_3-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 3-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]嘧啶-5-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 N-{4-[2-(3-{[(脒基氨基甲?；?氨基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺、 2-氟-3-[2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟_3-[4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 3-(4-{4-[5-(3-{[(脒基氨基甲酰基)氧基]甲基}-2_氟苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-l-基}苯基)丙酸、 2-氟-3-{4-[2-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-{4-[2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3_ (4- {2- [ (3R) -3-氟卩比咯燒-1-基]喃卩定-5-基}哌嗪-1-基)節(jié)基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 3-{2-[(1-乙?；哙?4-基)甲氧基]嘧啶-5-基}-2-氟芐基脒基氨基甲酸酯、 3-(2-{[1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}嘧啶-5-基)-2-氟芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3- (2- {[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}嘧啶-5-基)芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟_3-{4-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)羰基]哌嗪-l-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟_3-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基乙?；?哌嗪-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 3-[4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基]-2-氟芐基脒基氨基甲酸酯、3-{4-[(l-乙?；哙?4-基)氧基]哌啶-1-基}-2_氟芐基脒基氨基甲酸酯、 1-(3-{2-[(1-乙?；哙?4-基)甲氧基]嘧啶-5-基}-2-氟芐基)-3-脒基脲、 2-氟_3-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟_3-[4-出-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-[3-氧代-4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3- {3-[ (1-丙酸基哌唳-4-基)氧基]氮雜環(huán)丁燒-1-基}節(jié)基脈基氨基甲酸酯、 2-氟-3- {3-[ (6-甲基卩比唳-3-基)氧基]氮雜環(huán)丁燒-1-基}節(jié)基脈基氨基甲酸酯、 2-氟-3-(3- {[6-(甲氧基甲基)卩比唳-3-基]氧基}氮雜環(huán)丁燒-1-基)節(jié)基脈基氨基甲酸酯、 3-{3-[(2,6-二甲基卩比唳-4-基)甲氧基]氮雜環(huán)丁燒-1-基}-2-氟節(jié)基脈基氨基甲酸酯、 2-氟_3-{4-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]哌嗪-l-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-[4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氣-3- {3-[ (1_甲基-6-氧代_1,6_ 二氧卩比唳-3-基)氧基]氣雜環(huán)丁燒_1_基}芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟_3-{4-[5-(甲氧基甲基 )吡啶-3-基]哌嗪-l-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]哌嗪-1-基}芐基脒基氨基甲酸酯、 3-[3-(1-乙?；哙?4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-氟芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-[3-(1-丙?；哙?4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]芐基脒基氨基甲酸酯、3-{3-[1-(環(huán)丙基羰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-基} -2-氟芐基脒基氨基甲酸酯、 2-氟-3-{3-[1_(甲氧基乙酸基)哌卩定-4-基]氮雜環(huán)丁燒-1-基}節(jié)基脈基氨基甲酸酯、 2-氟-3-{3-[1-(3-甲氧基丙酸基)哌唳-4-基]氮雜環(huán)丁燒-1-基}節(jié)基脈基氨基甲酸酯、 2-氟-3-{3-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}芐基脒基氨基甲酸酯、或者 2-氟-3-{4-[2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]哌嗪-l-基}芐基脒基氨基甲酸酯。
24.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、和制藥學(xué)上允許的賦形劑。
25.一種糖尿病性腎病或糖尿病性黃斑水腫的預(yù)防和/或治療用藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
26.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造糖尿病性腎病或糖尿病性黃斑水腫的預(yù)防和/或治療用藥物組合物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在糖尿病性腎病或糖尿病性黃斑水腫的預(yù)防和/或治療中的應(yīng)用。
28.一種糖尿病性腎病或糖尿病性黃斑水腫的預(yù)防和/或治療方法，其包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
29.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于糖尿病性腎病或糖尿病性黃斑水腫的預(yù)防和/或治療 。
【文檔編號(hào)】A61K31/495GK103459369SQ201280013660
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月15日
【發(fā)明者】吉原耕生, 鈴木大輔, 山木晉, 山田弘美, 三原久史, 關(guān)規(guī)夫 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥株式會(huì)社