專利名稱：一種吳茱萸次堿衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及3-胺基烷酰胺基-7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物及其制備方法與應用。
背景技術：
膽堿酯酶依其催化底物的特異性分為乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)。AChE是生物神經(jīng)傳導中的關鍵酶之一，能在膽堿能突觸間降解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜持續(xù)去極化，保證生物體內(nèi)的神經(jīng)信號正常傳遞。BuChE主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)以外的各種組織中，參與某些藥物的代謝過程，并有促進細胞生長的作用。膽堿能神經(jīng)元損傷，腦內(nèi)Ach水平減少，會導致多種老年性癡呆，如阿爾茲海默癥(Alzheimer’sdisease, AD)、腦血管癡呆等。阿爾茲海默癥是一種進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，是威脅老人健康的“四大殺手”之一，目前尚無有效的治療手段。AD的發(fā)病機制尚未完全闡明，其中能得到普遍認同的是膽堿能假說，該假說認為膽堿能水平的降低是AD發(fā)病的主要原因。目前，利用乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)來提高患者腦內(nèi)Ach的水平是治療初期AD的主要藥物。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的突觸中BChE的活性并無明顯提高。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑的選擇性和專一性成為研究人員關注的重點問題之一。重癥肌無力是一種神經(jīng)-肌肉接頭部位因乙酰膽堿受體減少而出現(xiàn)傳遞功能障礙的自身免疫性疾病，這種無力現(xiàn)象是可逆的，臨床研究發(fā)現(xiàn)通過給予乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物即可恢復。 吳茱萸次堿(Rutaecarpine)是存在于蕓香科植物吳茱萸中的一種吲哚喹唑啉類生物堿，具有抗胃黏膜損傷、抗炎鎮(zhèn)痛、降血壓、松弛血管等廣泛的藥理作用。專利申請200910040039. 5已公開了一種3-胺基烷酰胺基-7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物及其應用，但是，目前7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物的開發(fā)研究仍比較少。

發(fā)明內(nèi)容
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種3-胺基烷酰胺基_7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物，結(jié)構式為
權利要求
1.一種3-胺基烷酰胺基-7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物，其特征在于，結(jié)構式為
2.一種制備如權利要求1所述的吳茱萸次堿衍生物的方法，其特征在于，包括，(1)合成3-氨基-吳茱萸次堿；(2)?；?-氨基-吳茱萸次堿到相應的?；a(chǎn)物；(3)3-氨基-吳茱萸次堿的酰化產(chǎn)物經(jīng)2，3- 二氯-5，6- 二氰對苯醌脫氫后得到7,8-氫吳茱萸次堿的?；a(chǎn)物；(4)?；a(chǎn)品與相應的胺反應，純化，得到3-胺基烷酰胺基-7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(I)是按照Bergman合成吳茱萸次堿的方法，以硝化靛紅酸酐、三氟乙酸、色胺為起始原料，經(jīng)關環(huán)、氫化、去三氟甲基反應得到3-氨基-吳茱萸次喊。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所述?；癁槔寐却榛Ｂ弱；?。
5.如權利要求2所述的吳茱萸次堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的純化為柱層析或重結(jié)晶。
6.一種如權利要求1所述的吳茱萸次堿衍生物的應用，其特征在于，3-胺基烷酰胺基_7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物作為制備乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應用。
7.—種如權利要求1所述的吳茱萸次堿衍生物的應用，其特征在于，3-胺基烷酰胺基_7，8-脫氫吳茱萸次堿衍生物作為制備治療阿爾茲海默癥、腦血管癡呆或重癥肌無力疾病的藥物中的應用。
8.如權利要求6或7所述的應用，所述的藥物為注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，提供了一種3-胺基烷酰胺基-7,8-脫氫吳茱萸次堿衍生物及其制備方法與應用。實驗證明，本發(fā)明的3-胺基烷酰胺基-7,8-脫氫吳茱萸次堿衍生物對乙酰膽堿酯酶具有很強的抑制活性及很好的抑制選擇性，其對乙酰膽堿酯酶的抑制能力比對丁酰膽堿酯酶的抑制能力高出3000多倍。所述3-胺基烷酰胺基-7,8-脫氫吳茱萸次堿衍生物的化學式如下所示，式中n=1或2，R=吡啶基、3-氟吡啶基或1-甲基咪唑基。
文檔編號A61P25/28GK103059020SQ201210526899
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月10日 優(yōu)先權日2012年12月10日
發(fā)明者黃志紓, 賀彥, 古練權, 黃世亮 申請人:中山大學