專利名稱：中間體化合物以及用于制備喹啉衍生物如拉喹莫德鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備喹啉-3-甲酰胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲?；?_1_ 甲基 ~2~ 氧代-1, 2- 二氫-4-輕基喧琳納(sodium5-chloro-3- (ethylphenylcarbamoyl) -l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydroquinolin-4_olate)(拉喹莫德鈉(拉奎尼莫鈉，laquinimod sodium))的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及以這種方法形成的中間體。
背景技術(shù)：
拉喹莫德鈉(拉奎尼莫鈉，laquinimod sodium),也被稱為5_氯_3_ (乙基苯基氨甲?；?-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-4-羥基喹啉鈉、ALLEGR0、ABR-215062鈉或TV-5600，是作為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的改變疾病的治療(disease-modifying treatment)而開發(fā)的每日一次、口服給藥的免疫調(diào)節(jié)化合物。在其他自身免疫性疾病如克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、格林-巴利綜合征、和狼瘡的臨床前模型和臨床模型中已經(jīng)證明拉喹莫德具有有效的治療功效。一些專利、專利申請(US6, 077，851、US6, 875，869、US7, 560，557、W02009/133468和TO2010/028015)以及科學(xué)出版物(Jansson et al.，J.0rg.Chem.2006，71，1658-1667，和Wennerberg et al., Organic Process Research&Development, 2007，11，674-680)公開了
拉喹莫德化合物、其藥理學(xué)活性及其制備方法。將典型制備方案總結(jié)如下(方案I):
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(I)化合物或其鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7A)的鄰氨基苯甲酸酯衍生物與式(8A)的3-氧代丙酸衍生物反應(yīng)從而獲得式(9A)的化合物；以及 b)在堿存在下將在步驟(a)中獲得的化合物(9A)轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7A)的鄰氨基苯甲酸酯衍生物與式(8A)的3-氧代丙酸衍生物反應(yīng)從而獲得式(9A)的化合物； b)使化合物(9A)中的酯基CO2R皂化成相應(yīng)的羧酸CO2H從而獲得式(IOA)的化合物，并將酸(IOA)轉(zhuǎn)化成式(IlA)的其活化的衍生物；以及 c)在堿存在下將在步驟(b)中獲得的化合物(IlA)轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1是乙基，R2是氯并且R3是H，并且式(I)的所述化合物為拉喹莫德，其是由所述式(I)的結(jié)構(gòu)表示的:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述鹽是鈉鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7)的N-甲基6-氯鄰氨基苯甲酸酯
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7)的N-甲基6-氯鄰氨基苯甲酸酯與式(8)的3-(乙基(苯基)氨基)_3_氧代丙酸衍生物反應(yīng)從而獲得式(9)的2-氯-6-(3-(乙基(苯基)氨基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸酯；以及b)在堿存在下將在步驟(a)中獲得的所述化合物(9)轉(zhuǎn)化成拉喹莫德(I)或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，包括以下步驟: a)使式(7)的N-甲基6-氯鄰氨基苯甲酸酯與式(8)的3-(乙基(苯基)氨基)_3_氧代丙酸衍生物反應(yīng)從而獲得式(9)的2-氯-6-(3-(乙基(苯基)氨基)-N-甲基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸酯； b)使化合物(9)中的酯基CO2R皂化成相應(yīng)的羧酸CO2H從而獲得式(10)的化合物，并將酸(10)轉(zhuǎn)化成式(11)的其活化的衍生物；以及 c)在堿存在下將在步驟(b)中獲得的式(11)的所述化合物轉(zhuǎn)化成拉喹莫德(I)或其鹽。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，R是甲基、乙基或芐基。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，X和Y各自是鹵素，優(yōu)選氯。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，X是0H。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，在活化劑存在下進(jìn)行步驟(a)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述活化劑選自由以下組成的組:氯甲酸酯，優(yōu)選氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸芐基酯；雙光氣、三光氣和酰基氯，優(yōu)選新戊酰氯。
14.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，在步驟(a)中化合物(8A)是在單獨(dú)的步驟中制備的，然后引入到與化合物(7A)的反應(yīng)中。
15.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，在步驟(a)中化合物(8A)是原位制備的并且在一個(gè)步驟中與化合物(7A)反應(yīng)。
16.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中，在堿存在下進(jìn)行步驟(a)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4-7和9-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將化合物(9A)轉(zhuǎn)化成化合物(I)或?qū)⒒衔?9)轉(zhuǎn)化成化合物(I)的步驟是在堿、優(yōu)選堿金屬烷氧化物存在下進(jìn)行的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、3-6和8-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將化合物(IlA)轉(zhuǎn)化成化合物(I)或?qū)?11)轉(zhuǎn)化成化合物(I)的步驟是在堿、優(yōu)選堿金屬烷氧化物存在下，并且可選地，在路易斯酸存在下進(jìn)行的。
19.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其產(chǎn)生所述式(I)化合物的鹽。
20.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的方法，其產(chǎn)生所述式(I)化合物(拉喹莫德)的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述鹽是鈉鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述式(I)的化合物是式(I)的拉喹莫德。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述鹽是鈉鹽，并且所述方法包括使拉喹莫德(I)與含鈉堿反應(yīng)的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述含鈉堿是醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。
26.一種制備拉喹莫德鈉的方法，包括以下步驟: (i)在醇溶劑中懸浮拉喹莫德； (ii)加入醇鈉從而形成溶液； (iii)通過部分去除所述溶劑來濃縮所述溶液； (iv)冷卻所述濃縮溶液從而形成晶體；以及 (v)分離所述拉喹莫德鈉晶體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，在步驟(i)中使用的所述拉喹莫德是根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法制備的。
28.一種由式(7)的所述結(jié)構(gòu)表示的化合物:
29.一種由式(8)的所述結(jié)構(gòu)表示的化合物:
30.一種由式(9)的所述結(jié)構(gòu)表示的化合物:
31.一種由式(10)的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
32.—種由式(11)的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
33.一種治療多發(fā)性硬化或選自克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、格林-巴利綜合征和狼瘡的自身免疫性疾病的方法，包括將如根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述方法制備的治療有效量的式(I)的拉喹莫德，或其藥用鹽給予需要其的受試者的步驟。
34.如根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述方法制備的式(I)的拉喹莫德，或其藥用鹽，用于治療多發(fā)性硬化或選自克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病、格林-巴利綜合征、和狼瘡的自身免疫性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備喹啉-3-甲酰胺衍生物，如5-氯-3-(乙基苯基氨甲?；?-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-4-羥基喹啉鈉(拉喹莫德鈉)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及以這種方法形成的中間體。
文檔編號A61K31/47GK103249306SQ201180056130
公開日2013年8月14日 申請日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月28日
發(fā)明者埃胡德·馬羅姆, 邁克爾·米治里特斯基, 塞·魯比諾夫 申請人:Mapi醫(yī)藥公司