專利名稱：酸性活性成分的保護(hù)涂層的制作方法
酸性活性成分的保護(hù)涂層本發(fā)明涉及含有酸性活性成分的藥物劑型的保護(hù)涂層，所述藥物劑型具有基于陽(yáng)離子聚合物的膜涂層以掩蔽味道或保護(hù)以防濕氣，所述陽(yáng)離子聚合物通過(guò)使包含甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯的單體混合物自由基乳液聚合而得到，其中涂層至少由一個(gè)內(nèi)層和一個(gè)外層組成。DE-B1090381描述了用在胃中可溶的涂覆物質(zhì)覆蓋藥物的方法。這些包括20_80%至少一種(甲基)丙烯酸的氨基酯與80-20%單體的共聚物，所述單體形成水不溶性聚合物作為均聚物。給出的合適可聚合氨基酯的具體實(shí)例為丙烯酸和(甲基)丙烯酸與N，N-二甲基氨基乙醇、N，N-二乙基氨基乙醇、N，N-二甲基氨基丙醇和N-(羥乙基)嗎啉的酯。提到的合適共聚單體為丙烯酸，優(yōu)選(甲基)丙烯酸的低級(jí)酯，例如丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲基、丁基和己基酯。制備通過(guò)在有機(jī)溶劑中溶液聚合而進(jìn)行；沒(méi)有給出工作實(shí)施例。DE-B1219175描述了制備獸藥用活性成分制劑的方法，保護(hù)其以防反芻動(dòng)物的瘤胃液作用。為此，將這些制劑用共聚物涂覆，所述共聚物包含共聚形式的N，N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺和選自(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈和乙烯基芳烴的共聚單體。根據(jù)該文件的教導(dǎo)，認(rèn)為基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的共聚物是不利的，因?yàn)榕c酰胺基團(tuán)相比，酯基團(tuán)在堿性介質(zhì)中相當(dāng)?shù)驮砘?。DE-A2135073描述了用于藥物的涂料組合物，其包含聚合物水分散體，其中聚合物由10-55重量％的具有羧基和/或單烷基-或二烷基氨基烷基酯基團(tuán)的單體組成。除大量的其它單體外，所述合適單體還有甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯(DEAEMA)。提到的合適共聚單體為(甲基)丙烯酸的低級(jí)·酯，優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯腈、乙烯基芳烴、氯乙烯和乙酸乙烯酯。制備通過(guò)水乳液聚合，優(yōu)選通過(guò)乳液進(jìn)料方法進(jìn)行。沒(méi)有公開(kāi)具體的基于DEAEMA的乳液聚合物。為提供用于具有低殘余單體含量的藥物涂料的粘合劑，DE-B2512238教導(dǎo)了通過(guò)將聚合物分散體噴霧干燥而得到的粉末在制備用于這些藥物的涂覆溶液中的用途。關(guān)于用于噴霧干燥的分散體，參考DE1090381、DE1219175和DE2135073。DE-A2838278教導(dǎo)了用于反芻動(dòng)物用口服給藥形式的涂料，其包含a)至少一種具有至少一個(gè)堿性氨基且具有3-14%的氮含量的成膜聚合物，所述成膜聚合物可在24小時(shí)內(nèi)溶于pH為5.5以上的含水瘤胃介質(zhì)中，和b)至少一種分散于聚合物中的疏水物質(zhì)，所述疏水物質(zhì)選自C12-C32脂肪酸、這些脂肪酸的Al鹽和/或多羧酸。為制備涂層，使用在有機(jī)溶劑中的溶液。列出大量含氮均聚物和共聚物作為合適的聚合物，而沒(méi)有討論制備它們的合適方法。工作實(shí)施例29在此處得到40%甲基丙烯酸N, N- 二乙基氨基乙酯的共聚物，而沒(méi)有陳述它的制備方法。GB1324087描述了用于反芻動(dòng)物用口服給藥形式的涂覆聚合物，其包含共聚形式的a)至少一種(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯，和b)至少一種烯屬不飽和化合物，所述烯屬不飽和化合物選自乙烯基芳烴及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸的酯和丙烯腈。公開(kāi)的合適單體a)為甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙基酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙基酯(TBAEMA)。作為共聚單體b)，認(rèn)為甲基丙烯酸甲酯是特別不合適的，因?yàn)樗哂行纬蛇^(guò)度脆性涂層的傾向。陳述了本體聚合、懸浮聚合、溶液聚合和乳液聚合作為合適的聚合方法。工作實(shí)施例中的共聚物通過(guò)溶液聚合制備。DE3426587A1描述了通過(guò)施涂液體成膜涂料組合物的膜而涂覆藥物形式的方法，所述液體成膜涂料組合物包含具有側(cè)叔銨鹽基團(tuán)的溶解聚合物。為制備這些聚合物溶液，可尤其將基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯用含水無(wú)機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成銨鹽水溶液。DE3049179A1為DE2512238的附加申請(qǐng)，且涉及通過(guò)根據(jù)后提到的文件的教導(dǎo)噴霧干燥而得到的粉末以另外包含增塑劑的含水懸浮液的形式在通過(guò)熱膠凝而制備涂層中的用途。EP0058765A2描述了可在胃液中溶解或溶脹的藥物形式用涂料組合物，其包含基于(甲基)丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物作為粘合劑，其中具有至少三個(gè)以直鏈排列的碳原子的支化亞烷基或芳亞烷基位于氨基與(甲基)丙烯酸酯基團(tuán)之間。W02005/·055986和W02005/056619描述了具有pH相關(guān)溶脹/溶解行為的聚合物和它們?cè)谒幬镄问街械挠猛?。W000/05307研究了提供用于藥物形式的涂料和粘合劑，其包含具有具有叔氨基的單體基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物，目的是使簡(jiǎn)單的干燥或含水進(jìn)一步加工成為可能。為此，該文件教導(dǎo)了一種方法，其中將(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯和具有叔銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物、(b)增塑劑和(C)HLB值為至少14的乳化劑混合在一起，并通過(guò)熔融、澆注、涂布或噴霧由其制備涂料組合物或粘合劑，其中共聚物(a)以平均粒度為1-40 μ m的粉末形式引入。這種情況下實(shí)現(xiàn)的可加工性歸因于共聚物(a)以具有極小粒度的粉末形式提供。W002/067906涉及與W000/05307所述那些相比具有改進(jìn)水蒸氣滲透性的涂料和粘合劑。此處，涂料和粘合劑用包含如下組分的混合物制備:(a)(甲基)丙烯酸的C1-C4酯與具有叔銨官能團(tuán)的其它(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物，其為平均粒度為1_40μπι的粉末形式，(b)HLB值為至少14的乳化劑，和(C)C12-C18單羧酸或C12-C18羥基化合物。W02004/019918描述了根據(jù)其組成，相當(dāng)于W000/05307和W002/067906所述那些的涂料和粘合劑。根據(jù)US6，696，085B2,甲基丙烯酸共聚物類型C應(yīng)用作崩解劑。甲基丙烯酸共聚物類型C為在酸性pH范圍內(nèi)不可溶，但在如口腔中所存在的7的pH范圍內(nèi)水溶性的腸溶聚合物。除低斷裂強(qiáng)度(〈20N)外，片劑具有高脆性(>7%)且包含高含量，15重量％左右的粗粒崩解劑。因此，它們具有低機(jī)械強(qiáng)度，且由于高含量的粗粒崩解劑，在口中具有不愉悅的砂質(zhì)感覺(jué)。從W02007/071581中已知基于糖醇的基體組分、崩解劑和不溶性聚合物通常用于藥物應(yīng)用。102009/016258公開(kāi)了根據(jù)該發(fā)明使用基于甲基丙烯酸隊(duì)^二乙基氨基乙酯的陽(yáng)離子聚合物的聚合物水分散體制劑，和它們?cè)谕扛菜幬镏械挠猛尽Ｔ撜f(shuō)明書(shū)還描述了所述聚合物在布洛芬(Ibuprofen)丸上的應(yīng)用。然而，發(fā)現(xiàn)這些制劑不是儲(chǔ)存穩(wěn)定的，在儲(chǔ)存時(shí)變粘，掩味劣化且釋放大大改變。本發(fā)明的目的是提供用于包含酸性活性成分的藥物給藥形式的改進(jìn)膜涂層，所述涂層甚至在延長(zhǎng)或熱應(yīng)力儲(chǔ)存時(shí)也不具有掩味、防濕氣保護(hù)和釋放行為的任何改變，其不具有現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。因此，發(fā)現(xiàn)保護(hù)涂層和具有這類涂層的給藥形式，其中包含至少一種酸性活性成分的芯具有至少一個(gè)內(nèi)涂層和一個(gè)外涂層，其中外層包含陽(yáng)離子聚合物，所述陽(yáng)離子聚合物為甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯與其它單體的乳液聚合物。在本發(fā)明上下文中，酸性活性成分應(yīng)當(dāng)理解意指具有游離羧基、磺酸或膦酸基團(tuán)、酸性羥基、酸性N-H基團(tuán)或酸性C-H基團(tuán)的活性成分。這些活性成分的pKa值為6.5-0.5，優(yōu)選5.0-1.0。pKa值指酸常數(shù)的負(fù)log1(llog。酸常數(shù)通常通過(guò)用氫氧化物溶液滴定而確定。本發(fā)明涂層具有至少兩層結(jié)構(gòu)，其中內(nèi)層由中性水溶性聚合物和任選顏料和其它藥物常用賦形劑組成。中性水溶性聚合物應(yīng)當(dāng)理解意指不具有酸性或堿性基團(tuán)的聚合物。水溶性意指在25°C下至少50g可溶于IL水中。外層包含:i)通過(guò)如下a)和b)·的自由基聚合而得到的聚合物作為組分A:a)甲基丙烯酸N, N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一種選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的可自由基聚合化合物。ii)任選一種或多種抗氧化物作為組分B，iii)任選一種或多種增塑劑作為組分C，iv)任選其它藥物賦形劑作為組分D。可使用的內(nèi)層的水溶性聚合物為:聚乙烯醇、聚亞烷基二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、烷基化和羥基烷基化纖維素或淀粉，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基淀粉。內(nèi)層的層厚度可以為1-50 μ m，優(yōu)選2-25 μ m，特別優(yōu)選5-15 μ m。外層的層厚度可以為5-200 μ m，優(yōu)選10-150 μ m，特別優(yōu)選20-100 μ m。用于外層的涂料組合物基于通過(guò)單體混合物M)在pH為至少8的含水介質(zhì)中自由基乳液聚合而得到的聚合物水分散體，所述單體混合物M)包含:a)甲基丙烯酸N, N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一種選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的可自由基聚合化合物。聚合物水分散體形式的涂料組合物優(yōu)選不包含其它有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明，涂料組合物用于制備藥物劑型，所述藥物劑型應(yīng)在胃的酸性環(huán)境中快速釋放，即本發(fā)明涂層可溶于胃液中。就這點(diǎn)而言，快速釋放意指在60分鐘以后，釋放至少80%活性成分。根據(jù)本發(fā)明得到的涂層應(yīng)在口腔和咽喉中不溶于唾液的中性或基本中性環(huán)境中。本發(fā)明涂料組合物可用于掩蔽味道或保護(hù)以防濕氣。涂層的水蒸氣滲透性非常低，因此保護(hù)濕氣敏感性活性成分。組分A單體 a)
根據(jù)本發(fā)明，甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯用作單體a)。為制備本發(fā)明聚合物水分散體Pd)，組分a)優(yōu)選以基于用于聚合的單體的總重量25-65重量％，特別優(yōu)選30-60重量％，特別是38-48重量％，尤其是43-47重量％的量使用。單體b)組分b)選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯。合適的化合物b)為(甲基)丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸乙基己酯。作為組分b)，特別優(yōu)選使·用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的單體混合物。為制備本發(fā)明聚合物水分散體，組分b)優(yōu)選以基于用于聚合的單體的總重量35-75重量％，特別優(yōu)選40-70重量％，特別是52-62重量％，尤其是53-57重量％的量使用。單體 c)用于制備聚合物分散體的單體混合物M)還可包含至少一種其它單體c)。其它單體c)優(yōu)選選自α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C9-C3tl鏈烷醇和C2-C3tl鏈烷二醇的酯、α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與具有伯或仲氨基的C2-C3tl氨基醇的酰胺、α，β -烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N-烷基或N，N- 二烷基衍生物、N-乙烯基內(nèi)酰胺、開(kāi)鏈N-乙烯基酰胺化合物、乙烯醇和烯丙醇與C1-C3tl單羧酸的酯、乙烯醚、乙烯基芳烴、乙烯基鹵化物、亞乙烯基鹵化物、C2-C8單烯烴、不飽和腈、具有至少兩個(gè)共軛雙鍵的非芳族烴及其混合物。合適的其它單體c)為α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C9-C3tl鏈烷醇的酯，例如(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基)丙烯酸正十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸肉豆蘧基酯、(甲基)丙烯十五烷基酸酯、(甲基)丙烯酸掠桐基酷、(甲基)丙稀酸十七燒基酷、(甲基)丙稀酸十九燒基酷、(甲基)丙稀酸~■十燒
基酯、(甲基)丙烯酸山蒼基酯、(甲基)丙烯酸二十四烷基酯、(甲基)丙烯酸二十六烷
基酯、(甲基)丙烯酸三十烷基酯、(甲基)丙烯酸棕櫚酰油基酯、(甲基)丙烯酸油基酯、(甲基)丙烯酸亞油基酯、(甲基)丙烯酸亞麻基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。合適的其它單體c)還有α，β -烯屬不飽和單-和二羧酸與C2-C3tl鏈烷二醇的酯，例如丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯、乙基丙烯酸2-羥基乙酯、丙烯酸2-羥基丙酯、甲基丙烯酸2-羥基丙酯、丙烯酸3-羥基丙酯、甲基丙烯酸3-羥基丙酯、丙烯酸
3-羥基丁酯、甲基丙烯酸3-羥基丁酯、丙烯酸4-羥基丁酯、甲基丙烯酸4-羥基丁酯、丙烯酸6-羥基己酯、甲基丙烯酸6-羥基己酯、丙烯酸3-羥基-2-乙基己酯、甲基丙烯酸3-羥基-2-乙基己酯等。合適的其它單體c)還有α，烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-二烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、Ν-(正丁基)(甲基)丙烯酰胺、Ν-(叔丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(正辛基)(甲基)丙烯酰胺、N-(I, I, 3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙基己基(甲基)丙烯酰胺、N-(正壬基)(甲基)丙烯酰胺、N-(正癸基)(甲基)丙烯酰胺、N-(正十一烷基)(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蘧基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕櫚基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十烷基(甲基)丙烯
酰胺、N-山蒼基(甲基)丙烯酰胺、N-二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十六烷基(甲
基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕櫚酰油基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N, N- 二甲基(甲基)丙烯酰胺、N, N- 二乙基(甲基)丙烯酰胺、嗎啉基(甲基)丙烯酰胺合適的其它單體c)還有N-乙烯基內(nèi)酰胺及其衍生物，其可具有例如一個(gè)或多個(gè)C1-C6燒基取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。這些包括例如N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己內(nèi)酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內(nèi)酰胺等。優(yōu)選使用N-乙烯吡咯烷酮和N-乙烯基己內(nèi)酰胺。適用作單體c)·的開(kāi)鏈N-乙烯基酰胺化合物例如為N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺和N-乙烯基丁酰胺。合適的其它單體c)還有乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及其混合物。合適的其它單體c)還有乙烯、丙烯、異丁烯、丁二烯、苯乙烯、α -甲基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯乙烯、偏二氯乙烯、氟乙烯、偏二氟乙烯及其混合物。上述其它單體c)可單獨(dú)或以任何所需混合物的形式使用。為制備本發(fā)明聚合物水分散體組分c)優(yōu)選以基于用于聚合的單體的總重量0-80重量％的量使用。具體實(shí)施方案涉及不包含共聚形式的其它單體c)的聚合物分散體Pd)。如果存在的話，組分c)優(yōu)選以基于用于聚合的單體的總重量0.1-70重量％，特別優(yōu)選1-60重量％，特別是5-50重量％的量使用。優(yōu)選不使用單體c)。單體 d)除化合物a)外，用于制備聚合物分散體的單體混合物M)可包含共聚形式的至少一種與其不同的其它化合物d)，所述其它化合物d)每分子具有可自由基聚合α，β_烯屬不飽和雙鍵和至少一個(gè)陽(yáng)離子源和/或陽(yáng)離子基團(tuán)。優(yōu)選組分d)的陽(yáng)離子源或陽(yáng)離子基團(tuán)為含氮基團(tuán)，例如伯、仲和叔氨基和季銨基團(tuán)。優(yōu)選含氮基團(tuán)為叔氨基或季銨基團(tuán)。帶電陽(yáng)離子基團(tuán)可通過(guò)例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或無(wú)機(jī)酸如磷酸、硫酸和鹽酸質(zhì)子化，或通過(guò)例如用烷基化劑如C1-C4烷基鹵化物或硫酸酯季銨化而由胺氮產(chǎn)生。這類烷基化劑的實(shí)例為乙基氯、乙基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。合適的化合物d)例如為α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與氨基醇的不同于DEAEMA的酯。優(yōu)選的氨基醇為在胺氮上C1-C8單-或二烷基化的C2-C12氨基醇。這些酯的合適酸組分例如為丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、衣康酸、巴豆酸、馬來(lái)酸酐、馬來(lái)酸單丁酯及其混合物。優(yōu)選使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作為這些酯的酸組分。合適的其它化合物d)為(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二乙基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-二甲基氨基環(huán)己酯。合適的單體d)還有上述α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與具有至少一個(gè)伯或仲氨基的二胺的酰胺。優(yōu)選具有一個(gè)叔和一個(gè)伯或仲氨基的二胺。這些包括N-[2-( 二甲基氨基)乙基]丙烯酰胺、Ν-[2_( 二甲基氨基)乙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[3-( 二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、Ν-[3-( 二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[4-( 二甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、Ν-[4-( 二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、Ν-[2_( 二乙基氨基)乙基]丙烯酰胺、Ν-[4_( 二甲基氨基)環(huán)己基]丙烯酰胺、Ν-[4_( 二甲基氨基)環(huán)己基]甲基丙烯酰胺等。合適的單體d)還有N，N- 二烯丙基胺和N，N- 二烯丙基-N-烷基胺及其酸加成鹽和季銨化產(chǎn)物。烷基在此處優(yōu)選為C1-C24烷基。優(yōu)選N，N- 二烯丙基-N-甲胺和N，N- 二烯丙基-N，N- 二甲銨化合物，例如氯化物和溴化物。合適的單體d)還有乙烯基-和烯丙基取代的氮雜環(huán)，例如N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑，乙烯基-·和烯丙基取代的雜芳族化合物，例如2-和4-乙烯基吡唆、2-和
4-烯丙基吡啶，及其鹽。為制備本發(fā)明聚合物水分散體Pd)，如果存在的話，單體d)優(yōu)選以這樣的量使用使得單體a)和單體d)的量之和基于用于聚合的單體的總重量為25-65重量％，特別優(yōu)選30-60 重量 ％。為制備本發(fā)明聚合物水分散體Pd)，組分d)優(yōu)選以基于用于聚合的單體的總重量
0-50重量％的量使用。如已解釋的，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明和根據(jù)本發(fā)明使用的聚合物分散體Pd)基于DEAEMA(組分a))具有特別好的性能特征。通?？蓪?shí)現(xiàn)該性能特征而不使用具有陽(yáng)離子源/陽(yáng)離子基團(tuán)的其它單體。因此一個(gè)具體實(shí)施方案涉及不包含共聚形式的其它單體d)的聚合物分散體Pd)。如果存在的話，組分d)優(yōu)選以基于用于聚合的單體的總重量0.1-40重量％，特別優(yōu)選1-30重量％，特別是2-25重量％的量使用。在本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，使用由如下組分組成的單體混合物M):-基于用于聚合的單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和-基于用于聚合的單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)，特別是甲基丙烯酸甲酯。關(guān)于通過(guò)自由基乳液聚合而制備聚合物，此處明確參考W02009/016258的公開(kāi)內(nèi)容，其中詳細(xì)描述了制備和優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明分散體中存在的聚合物優(yōu)選具有通過(guò)凝膠滲透色譜法測(cè)定30000-500000，特別優(yōu)選60000-140000，特別是80000-120000g/mol的平均分子量Mw。本發(fā)明分散體Pd)中存在的聚合物優(yōu)選具有40-60的K值(根據(jù)Fikentscher在1%濃度N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液中測(cè)定)。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Te (通過(guò)DSC測(cè)定)優(yōu)選為40_70°C，特別優(yōu)選52_62°C。本發(fā)明分散體中存在的聚合物為基本無(wú)規(guī)共聚物。本發(fā)明分散體中存在的聚合物顆粒的平均粒徑(通過(guò)分析超速離心機(jī)測(cè)定)優(yōu)選為70-200nm，特別優(yōu)選80_150nm，特別是90_120nm。粒度分布優(yōu)選為基本單峰的。基于0.01%濃度的水分散體(2.5cm比色皿，白光)測(cè)定，本發(fā)明分散體的LT值優(yōu)選為至少70%，特別優(yōu)選至少80%。光透射的測(cè)定例如描述于Dieter Distler, WilSSrigePolymerdispersionen[水分散體]，ffiley-VCH(1999),第 40 頁(yè)中。本發(fā)明分散體的固體含量?jī)?yōu)選為10-50重量％，特別優(yōu)選20-40重量％。在通過(guò)超濾提純分散體的情況下，本發(fā)明分散體在超濾以前和以后優(yōu)選具有這些范圍內(nèi)的固體含量。當(dāng)然，同樣可通過(guò)超濾使稀聚合物分散體經(jīng)受濃縮。用于掩味的本發(fā)明所·用分散體甚至在30重量％的固體含量下例如具有優(yōu)選小于50mPas,特別優(yōu)選小于25mPas,特別是小于IOmPas的極低粘度(通過(guò)布氏粘度計(jì)在2(TC和IOOs-1下測(cè)定的值)。這類低粘度對(duì)許多應(yīng)用而言特別重要。本發(fā)明分散體中存在的聚合物的電荷取決于分散體的pH。等電點(diǎn)優(yōu)選在約
7.5-8.5的pH范圍內(nèi)。最終分散體優(yōu)選具有8-10，特別優(yōu)選8.5-9.5的Ph (在30重量％的固體含量下)。有利地選擇比其等電點(diǎn)更高的最終分散體的PH，條件是不需要分散體中存在的聚合物顆粒的溶解或溶脹。因此，本發(fā)明分散體優(yōu)選為堿性分散體。本發(fā)明聚合物分散體由于其pH相關(guān)的溶解度而顯著。當(dāng)酸化時(shí)分散體溶解的pH范圍可例如通過(guò)共聚量的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯(單體a)和任選使用具有陽(yáng)離子源/陽(yáng)離子基團(tuán)的其它單體(單體d)調(diào)整。優(yōu)選，本發(fā)明聚合物分散體Pd)中存在的聚合物在至多6.8的pH下，特別優(yōu)選在至多6.0的pH下溶解。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，使用包含聚合物的聚合物分散體，所述聚合物包含共聚形式的:-基于用于聚合的單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯a)，和-基于用于聚合的單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)，作為僅有的單體。組分B除聚合物外，外層的本發(fā)明涂料組合物包含一種或多種抗氧化劑或抗氧化劑的組合。
原則上作為抗氧化劑適于改善釋放穩(wěn)定性的主要是如下試劑、所列組合或其它組合:N-乙酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸+ 丁基羥基甲苯、精氨酸+N-乙酰半胱氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、天冬氨酸、生物素、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯+碳酸鈣、丁基羥基甲苯+Na-EDTA、丁基羥基甲苯+N-乙酰半胱氨酸、雙[單乙基(3，5-二-叔丁基-4-羥基芐基)膦酸]鈣、兒茶酚、檸檬酸、半胱胺、巰基乙酸乙基己酯、沒(méi)食子酸、次磷酸、咖啡酸、碘化鉀、肌酸、肌酸酐、氯化銅(I)、氯化銅(II)、賴氨酸、MEHQ、蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、丙酸鈉、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、沒(méi)食子酸丙酯、白藜蘆醇、核黃素、亞精胺、巰基乙酸、生育酚、生育酚乙酸酯、氨基丁酸醇、酪氨酸、酒石酸。原則上適于改善以防泛黃的穩(wěn)定性的主要是如下試劑、所列組合或其它組合:油酸、有機(jī)硅樹(shù)脂、丁基羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、生育酚、檸檬酸二氫鈉、次氯化鈉、次磷酸鈉、磷酸氫二鈉、生育酚、生育酚乙酸酯、精氨酸、丁基羥基甲苯+Na-EDTA、乙酰半胱氨酸(N-乙酰半胱氨酸)、丁基羥基甲苯、尿囊素、丁基羥基茴香醚、碳酸鈉、半胱胺、N-乙酰半胱氨酸。優(yōu)選的抗氧化劑為酚類化合物。優(yōu)選的酚類化合物例如為丁基羥基甲苯或丁基羥基茴香醚，因?yàn)樗鼈兺耆乐谷芙獾难舆t和泛黃。其它合適的產(chǎn)品為:兒茶酚、沒(méi)食子酸或其酯、生育酚、咖啡酸、氫醌一甲基醚(MEHQ)、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、白藜蘆醇。同樣優(yōu)選的抗氧化劑為硫醇類化合物，例如N-乙酰半胱氨酸、半胱胺、巰基乙酸。此外，優(yōu)選堿·性氨基酸如精氨酸和賴氨酸。優(yōu)選的抗氧化劑還有堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，特別是鈉鹽，優(yōu)選碳酸鈉。還優(yōu)選具有EDTA，特別是Na-EDTA，或具有檸檬酸的組合。特別優(yōu)選N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、賴氨酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯+NaEDTA，以及碳酸鈉或其組合。所有所述化合物或化合物類也可組合使用?？寡趸瘎┮曰谕苛辖M合物中固體的總量0.1-30重量％，優(yōu)選0.3-20重量％，特別優(yōu)選0.5-12重量％的量使用。組分C此外，本發(fā)明涂料組合物包含增塑劑，優(yōu)選親脂增塑劑作為組分C。特別合適的增塑劑為檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、三醋精、檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯。組分D根據(jù)本發(fā)明用于藥物給藥形式的涂料組合物還可包含至少一種其它藥物可接受賦形劑作為組分D。具有藥物可接受性的有已知用于藥學(xué)、食品技術(shù)和相關(guān)領(lǐng)域的賦形劑，特別是相關(guān)藥典(例如Ph.Eur.，USP, JP)中所列那些，和性能不禁止生理應(yīng)用的其它賦形劑。合適的賦形劑可以為:芳香物質(zhì)、味道改善物質(zhì)、增甜劑(糖、糖醇、甜味劑如阿司帕坦(aspartame)、糖精鈉、環(huán)氨酸鈉)、助流劑、潤(rùn)濕劑、釋放劑、防粘劑、穩(wěn)定劑、孔形成劑、中和劑、光澤劑、染料、顏料、消毒劑或防腐劑、增稠劑等。這類物質(zhì)例如描述于Fiedler, H.P.Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzendeGebiete[Lexicon of excipients for pharmacy, cosmetics and related fields],第 4版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996 中。賦形劑的常用量每種情況下基于涂料組合物中固體的總重量為0-70重量％，優(yōu)選0-60重量％，特別是1-50重量％。用于制備外涂層的涂料組合物可包含基于水分散體的總重量:i) 1-45 重量 ％ 組分 A,ii) 0.01-15 重量 ％ 組分 B，
iii) 0.1-15 重量 ％ 組分 C，iv)0_35 重量 ％ 組分 D。優(yōu)選的涂料組合物包含:i) 1.5-42.5 重量 ％ 組分 A，ii) 0.02-10 重量 ％ 組分 B，iii) 0.15-12.5 重量 ％ 組分 C，iv)0_30 重量 ％ 組分 D。特別優(yōu)選的涂料組合物包含·基于分散體的總重量: i) 4-40 重量 ％ 組分 A，ii) 0.05-6 重量 ％ 組分 B，iii) 0.4-8 重量 ％ 組分 C，iv) 0.1-20 重量 ％ 組分 D。用于內(nèi)層和外層的涂料組合物可例如通過(guò)將根據(jù)本發(fā)明使用的聚合物分散體或聚合物溶液，或可通過(guò)干燥方法由其得到的聚合物均質(zhì)混合而制備。本發(fā)明涂料組合物可通過(guò)制粒、澆注、涂布或通過(guò)噴霧應(yīng)用而例如以粉末形式、作為熔體或以水乳液使用。優(yōu)選作為聚合物分散體，尤其是作為初級(jí)分散體應(yīng)用。本發(fā)明涂料組合物還可包含至少一種其它聚合物組分。就這點(diǎn)而言，可使用至少兩種分散體、至少一種分散體和至少一種溶液、至少一種分散體和至少一種粉末、至少兩種粉末等的混合物。本發(fā)明涂料組合物適于原則上具有酸性基團(tuán)的任何所需藥物活性成分的劑型，其優(yōu)選可以隔離或保護(hù)形式給藥，例如抗抑郁藥、β受體阻斷劑、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低緊張藥、抗過(guò)緊張藥、精神藥物、安神藥、止吐藥、肌肉松弛藥、糖皮質(zhì)激素、治療大腸潰瘍或Crohn疾病的藥劑、抗過(guò)敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血藥、殺真菌藥、止咳藥、動(dòng)脈硬化藥物、利尿藥、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療藥和細(xì)胞活素、緩瀉藥、抗脂血藥(antilipemics)、腸胃治療藥、偏頭痛藥、礦物制劑、耳科藥(otologics)、帕金森藥、甲狀腺治療藥、抗痙攣藥、抗血小板聚集藥、維生素、細(xì)胞抑制藥和代謝抑制劑、植物藥物、化學(xué)療法藥物、營(yíng)養(yǎng)藥品、維生素、類胡蘿卜素和氨基酸。合適酸性活性成分的實(shí)例為:醋氯芬酸(aceclofenac)、醋地諷(acediasulfone)、醋氨苯酸(acedoben)、乙酸谷酰胺、阿西美辛(acemetacin)、乙?；伈菹┧?acetoxyvalerenic acid)、乙酰半胱氨酸、乙酰亮氨酸、乙酰蛋氨酸、乙酰水楊酸、醋己氨酸、氟鎖草醚(acifluorfen)、阿昔莫司(acipimox)、阿扎司特(acitazanolast)、阿維 A(acitretin)、阿克煙餅(aconiazide)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿克泰特(actarit)、阿達(dá)帕林(adapalene)、膽影酸(adipiodone)、阿拉普利(alacepril)、阿拉曲沙星(alatrof1xacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、阿力甜(alitame)、阿利維A酸(alitretinoin)、蒜氨酸、阿明洛芬(alminoprofen)、前列地爾(alprostadil)、愛(ài)維莫潘(alvimopan)、氨芬酸(amfenac)、阿米庚酸(amineptine)、氨基己酸、對(duì)氨馬尿酸、5-氨基硐戊酸、氨基甲基苯甲酸、氯氨吡啶酸(aminopyralid)、氨基水楊酸、氨來(lái)占諾(amlexanox)、阿莫西林(amoxicillin)、氨節(jié)西林(ampici 11 in)、兩性霉素 B (amphotericin B)、阿戈托班(argatroban)、硫乙胂胺酸(arsenamide)、青蒿酯(artesunate)、阿司帕坦(aspartame)、阿撲西林(aspoxicillin)、阿托伐他汀(3切バ38セ3セ丨10、金精三羧酸、硫代蘋(píng)果酸金(aurothiomalic 3バめ、四烯雌 酮(8バ§17バ1^)、阿肽地爾(&バ？忉乜1)、壬ニ酸、疊氮西林(&21如バ11丨10、阿洛西林 (&210バ11丨10、溴阿佐姆(azoximer虹(^丨0^)、噻肟單酰胺菌素(aztreonam)、巴氯芬 (baclofen)、巴洛沙星(balofloxacin)、巴柳氮(balsalazide)、貝那普利(benazepril)、 草除靈(benazolin)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、芐達(dá)酸(bendazac)、芐硫嗪酸 (bensuldazic acid)、^以密黃隆(bensulfuron)、ロ塞草平(bentazon) >bentiacide>^^PSSI^ (bentiromiae) (benzylpeniciiline)、 ^s 胃 甲 _ * 4$ 3t (,phenoxymethylpenicil 1 ine)、貝他斯汀(bepotastine)、貝32普特(beraprost)、倍他普 隆(betamipron)、甜菜苷 0^セ&1^10、貝沙羅汀 0^1&『0セ61^)、苯扎貝特(bezafibrate)、| 丙氨磷(bilanafos)、生物素(biotin)、比伐盧定(bivalirudin)、^乳香酸 (beta-boswellic acid)、夕旲芬酸(bromfenac)、布曲拉明(bucillamine)、布馬地未 (bumadizone)、布美他尼(bumetanide)、 丁 巰嘌呤(buthiopurine)、異 丁 苯 丁 酸 (butibufen)、C12 肽、降血鈣素(calcitonin)、坎利酸(canrenoic acid)、卡泊酸 (,capobenic acid)、卡托普利(captopril)、戒節(jié)資 4$ 索(carbenicillin)、生胃酮 (carbenoxolone)、卡比多巴^carbidopa)、規(guī)甲司坦(carbocisteine)、卡波目丨』列素 (,carboprost; > 卡非西林(carfecillin) > '風(fēng)酮唑草(carfentrazone) > 卡谷氛酸 (,carglumic acid)、+fp 西# ^carindacillin)、磯月太、^t#^f (carprofen)、+ 戶 ^ 南 (,carumonam) >^HMfe (carzenide) >^tfiZilf (,cefacetrile) ^3^:- kcefaclor^、^ 孢羥氨芐(。6^1辦(《11)、頭孢氨芐(沈な16バ10、頭孢來(lái)星(。6な1(^17バ10、頭孢噻唑 (cefaloridine)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢匹林 (cefapirin)、頭孢曲素(ceftitrizine)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢布宗 (cefbuperazone) >^ feiikMレ他也)、頭孢ロ比レデ印加)、頭孢克月虧(cefixime) >^ S 甲月虧(cefmenoxime)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢地嗪 (cefodizime),頭孢尼西(cefonicid)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢雷特 (06偽6)、頭孢噻利(06偽86118)、頭孢噻肟(06偽セ31址6)、頭孢替坦(cefotetan)、&
孢替安(cefotiam)、頭孢維星(cefovecin)、頭孢巧悉唑(cefoxazole)、頭孢西丁
(cefoxitin),頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢匹胺 (,cefpiramide; >3k fe^' f (cefprozil) ^3^:. (cefraame) >^ffi^^ ^cefroxadine; > 頭孢磺啶(06デ8じ10肚10、頭孢他啶(06代32丨4加6)、頭孢替唑(06代62016)、頭孢布騰 (ceftibuten)、頭孢噻夫(ceftiofur)、頭孢唑月虧(ceftizoxime),頭孢曲松 (,ceftriaxone; ^ ^ (cefuroxime) >3^: fe^^ (cefuzonam) >Mlt (,ceruletide; > ^|# 利嚷(06セ土獷土乙土1^)、西曲酸酉旨(06セ獷8叉8セ6)、我鳥(niǎo)去氧膽酸(chenodeoxycholic acid) >#^ 平(油10^ ^610、苯丁酸氮芥(油10^ ^此11)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate) >feii 卡(chromocarb) > 環(huán) C^ 西林、ciclaciliru、環(huán)昔酸(cicloxilic acid) > ^f ロ]他 1 (,cilastatin; > 曲 Jy.普利(cilazapril) > 桂美酸、cinametic acid) > 西 1 沙星 (cinoxacin)、環(huán)丙沙星地塞米松(ciprodex)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)、禾1」|I T 酸(clanobutin；、克拉維酸(clavulanic acid)、環(huán) 0)、克利貝特(clinofibrate),._ffi:レ10作1 ^0、氯尼克辛(。10山土10、坐果 安(cloprop)、ニ氯皮考啉酸(clopyralid)、氯拉卓酸(cloraz^ate)、氯灑西林(cloxacillin)、座果酸(cloxyfonac)、可的瑞林(corticorelin)、色甘酸(cromoglicicacid)、環(huán)丙酸草胺(cyclanilide)、環(huán)丁酸醇(cyclobutyrol)、西那林(cynarine)、茅草枯(dalapon)、丁酰肼(daminozide)、達(dá)氟沙星(danofloxacin)、達(dá)托霉素(daptomycin)、地拉羅司(deferasirox)、去氫膽酸(dehydrocholic acid)、地拉普利(delapril)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(dexketopropfen)、dexlipotam、右旋甲狀腺素(dextrothyroxine)、雙醋瑞因(diacerein)、雙溴酪氨酸(dibromotyrosine)、麥草畏(dicamba)、2，4-滴丙酸(dichlorprop)、高 2，4_ 滴丙酸(dichlorprop-P)、雙氯芬酸(diclofenac)、氯甲草(diclofop)、雙氯青霉素(dicloxacillin)、地芬諾辛(difenoxin)、二氟沙星(difloxacin)、二氟卩比隆(difIufenzopyr)、雙氟尼酸(difIunisal)、二碘酪氨酸(diiodotyrosine)、敵草克(dikegulac)、地美羅酸(dimecrotic acid)、地諾前列素(dinoprost)、地諾前列酮(dinoprostone)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、D-焚光素(D-1uciferin)、二十二碳六烯酸(doconexent)、多利培南(doripenem)、D-青霉胺(D-penicillamine)、屈昔多巴(droxidopa)、依卡倍特(ecabet)、依洛尼塞(ef1rnithine)、依爾替酸(eltenac)、艾曲波帕(eltrombopag)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、草藻滅(endothal)、苯乙氨茴酸(enfenamic acid)、恩夫韋地(enfuvirtide)、enkorten、依·諾沙星(enoxacin)、甘草次酸(enoxolone)、恩諾沙星(enrofloxacin)、依帕司他(epalrestat)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依前列醇(epoprostenol)、依普沙坦(eprosartan)、依替巴妝(eptifibatide)、厄多半胱(erdosteine)、厄他培南(ertapenem)、赤蘚紅(erythrosine)、七葉素(escin)、依他尼酸(etacrynic acid)、依托度酸(etodolac)、醋酸艾塞那肽(exenatide)、法羅培南(faropenem)、非布索坦(febuxostat)、聯(lián)苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、解草唑(fenchlorazole)、芬西醇(fencibutirol)、芬地作酸(fendizoic acid)、非諾貝酸(fenof ibric acid)、非諾洛芬(fenoprofen)、唑禾草靈(fenoxaprop)、高唑禾草靈(fenoxaprop-P)、芬替酸(fentiazac)、非索那定(fexofenadine)、黃酮酸(fIavodicacid)、氟羅沙星(fleroxacin)、氟氧頭孢(flomoxef)、卩比氟禾草靈(f Iuazifop)、精卩比氟禾草靈(fluazifop-P)、氟氯西林(flucloxacillin)、氟滅酸(f lufenamic acid)、氟甲喹(flumequine)、酰亞胺苯氧乙酸(fIumiclorac)、氟尼克辛(flunixin)、氟諾洛芬(f Iunoxaprofen)、氟多巴 F18 (f luorodopa F18)、氟丙酸(f Iupropanate)、氟前列醇(fIuprostenol)、氟卩定黃隆(fIupyrsulfuron)、氟比洛芬(flurbiprofen)、葉酸(folicacid)、亞葉酸(folinic acid)、 fostosal、福辛普利(fosinopril)、福多司坦(fudosteine)、煙曲霉素(fumagillin)、呋塞米(furosemide)、梭鏈抱酸(fusidic acid)、加巴噴丁 (gabapentin)、禮貝酸(gadobenic acid)、禮布醇(gadobutrol)、禮雙胺(gadodiamide)、禮勝維司(gadofosveset)、禮噴酸(gadopentetic acid)、禮特酸(gadoteric acid)、禮塞酸(gadoxetic acid)、Y -氨基丁酸、Y-亞麻酸(gamo Ienicacid)、加雷沙星(garenoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉非貝齊(gemfibrozil)、吉米沙星(gemifloxacin)、龍膽酸(gentisic acid)、赤霉素(gibberrellic acid)、赤霉素A4、赤霉素A7、胰高血糖素(glucagon)、草銨膦(glufosinate)、glycopine、甘草甜(glycyrrhizin)、草甘膦(glyphosate)、齒胺宗(halazone)、海他西林(hetacillin)、透明質(zhì)酸、依巴沙星(ibaf loxacin)、布洛芬(Ibuprofen)、艾替班特(icatibant)、二十碳五烯酸(icosapent)、伊洛前列素(iloprost)、咪草卩定酸(imazamox)、甲基咪草煙(imazapic)、滅草煙(imazapyr)、滅草喹(imazaquin)、咪草煙(imazethapyr)、咪_普利(imidapril)、亞胺培南(imipenem)、銦ln_l I Ipentetreol、卩引哚布芬(indobufen)、卩引哚_3_基乙酸、卩引哚丁酸、卩引哚美辛(indometacin)、酷妥拉明甲磺酸鹽(invicorp)、碘酸胺酸(iocetamicacid)、碘酸胺碘沙酸(iodamidelodoxamic acid)、碘格列酸(ioglicic acid)、碘番酸(iopanoic acid)、碘他拉酸(iotalamic acid)、碘托西酸(iotroxic acid)、碘克沙酸(ioxaglic acid)、碘輕拉酸(ioxitalamic acid)、碘泊酸(ipodic acid)、異維甲酸(isotretinoin)、karetazan、α-酮戊二酸(alpha-ketoglutaric acid)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、乳糖酸、拉沙里菌素A、拉他頭孢鈉(Iatamoxef)、來(lái)托司坦(Ietosteine)、左旋肉堿乙酸酯(levo carnitine acetate)、左卡巴斯汀(Ievocabastine)、左西替利嗪(Ievocetirizine)、左氧氟沙星(Ievofloxacin)、左亞葉酸(levofolinic acid)、左葉酸(levomefolic acid)、左普匹西林(Ievopropicillin)、左甲狀腺素(Ievothyroxine)、利馬前列素(Iimaprost)、碘噻羅寧(Iiothyronine)、利拉魯肽(Iiraglutide)、賴諾普利(Iisinopril)、氯苯扎利(1benzarit)、洛草氨酸(1doxamide)、羅氟哌酸(1mefloxacin)、氯那唑酸(1nazolac)、氯尼達(dá)明(1nidamine)、洛拉卡比(1racarbef)、氯索洛芬(1xoprofen)、魯比前列酮(Iubiprostone)、魯米考昔(Iumiracoxib)、魯前列醇(Iuprostiol)、盧舒普月太(Iusupultide)、賴氨甲四環(huán)素(Iymecycline)、馬波沙星(marbofloxacin)、美西林(mecillinam)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、高 2 甲 4 氯丙酸鹽(mecoprop-P)、甲滅酸(mefenamic acid)、卩比咯二酸二乙酯(mefenpyr-diethyl)、5_甲基四氫葉酸鹽(mefolinate)、美格魯托(me·glutol)、美洛昔康(meloxicam)、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、2_氨基卩比卩定(mepifylline)、美羅培南(meropenem)、美沙拉嗪(mesalazine)、美他多辛(metadoxine)、美坦西林(metampicillin)、氨甲蝶呤(methotrexate)、甲基巴多(methyldopa)、甲嗪酸(metiazinic acid)、甲氧西林(meticillin)、甲酪氨酸(metirosine)、甲黃隆(metsulfuron)、美洛西林(mezlocillin)、維生素B水溶性葉綠素(midoriamin)、米洛沙星(miloxacin)、米格列奈(mitiglinide)、莫昔普利(moexipril)、莫苯唑酸(mofezolac)、莫能菌素(monensin)、孟魯司特(montelukast)、莫西沙星(moxif loxacin)、莫匹羅星(mupirocin)、霉酌.酸(mycophenolic acid)、那氟沙星(nadifloxacin)、那屈肝素(nadroparin)、乙氧萘青霉素(nafcillin)、萘卩定酮酸(nalidixic acid)、萘_1_乙酸、萘普生(naproxen)、抑草生(naptalam)、甲基鹽霉素(narasin)、多馬霉素(natamycin)、那格列奈(nateglinide)、奈多羅米(nedocromil)、奈西立肽(nesiritide)、煙堿、尼氟滅酸(niflumic acid)、乳鏈菌肽(nisin)、諾氟沙星(norfloxacin)、N_苯基鄰氨甲酰基苯甲酸、制霉菌素(nystatin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奧洛他定(olopatadine)、奧撒拉嗪(olsalazine)、阿卡明(orazamide)、奧比沙星(orbifloxacin)、乳清酸、奧沙西羅(oxaceprol)、苯甲異唑青霉素(oxacillin)、丙嗪(oxaprozin)、輕色氨酸(oxitriptan)、奧索利酸(oxolinic acid)、奧扎格雷(ozagrel)、撲酸(pamoic acid)、帕尼培南(panipenem)、泛酸、對(duì)輕基肉桂酸、帕司煙肼(pasiniazid)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、peforelin、壬酸、培美曲塞(pemetrexed)、青霉素G、帕拉米韋(peramivir)、培哚普利(perindopril)、苯氧乙基青霉素( 1^1^讓化111化)、苯氧基甲基青霉素、光卟啉( ^^0む化)、鄰苯ニ甲?；前粪?唑、毒莠定ら化10『_)、氧脯氨酸(pidolic 3バ山、匹多莫德( 1如セ加0山、哌啶酸、哌拉西 林(piperacillin),吡諾克辛(pirenoxine)、吡咯他尼(piretanide)、吡咯米酸 (piromiaic 8。土ゴ)、ロ比羅昔康、piroxicam)、B&tt^^、pirprofen)、Ki3<^P^ (pivagabine; > 普拉曲沙(ロ『313セ儀13セ6)、普拉洛芬(ロ『3加ロ『0デ610、普加巴林(ロ儀§3ヒ31丨10、氟嘧黃隆甲 酉旨 Qprimisulfuron-methyl)、兩磺舒(probenecid)、兩考達(dá)唑(procodazole；、兩谷胺 (proglumide)、 ijf 環(huán) M (prohexadione;、 PSf 中白錯(cuò)(propagermanium)、普匹西林 ⑦偽り化^化入丙替嗪酸(protizinic 3バ山、普盧利沙星(ロ皿1丨デ1( ^バ10、吡嘧黃隆 (pyrazosulfuron)、嘧硫苯甲酸(pyrithiobac)、喹那普利(quinapril)、喹那普利特 (quinaprilat) >^M^ttlSI (quinclorac) >R§^@| ^quinmerac) >B^7Rj^ (quizalofop) >f| 喹禾靈(9れ2&10偽ロ- )、雷替曲塞&&1セれ儀16山、雷馬曲班&3爪3せ(^310、雷米普利 (『_1 バ1)、雷奈酸(ranelic 3バ山、雷巴米特(儀ヒ3爪1り丨0^)、瑞格列奈(repaglinide), 若單明8、利硫美坦0^^_討皿)、羅貝考昔む0&皿0( 讓)、羅莫肽(『_證セ1如)、羅索沙 新(rOSOXacin)、’_ (rotraxate),⑶-奎諾ニ甲基丙烯酸酯(せ010。、蘆氟沙星 (rufloxacin)、水楊酸、鹽霉素(salinomycin)、雙水楊酯(salsalate)、沙氟沙星 (sarafloxacin; > f_P^r p|fe (,sarpogrelate; > semax> ^fei^7kM (,semduramicin; ^ ] Hj^ (86『8廿0ゴ88セ)、辛卡利特(8士此81士ゴ6)、西維來(lái)司他(sivelestat) >^^ (sofalcone) > 生長(zhǎng)瑞林(8(^^0儀1丨10、促生長(zhǎng)素抑制素(8(^^08セ3セ丨10、山梨酸、司谷氨酸(spaglumic 8バ山、蘇柏沙星(8 3什1( ^バ10、螺拉普利(8 1儀 バ1)、司替寧(8セ印『01^10、葡萄糖酸 銻(stibogluconic acid),(幻-奎諾ニ甲基丙烯酸酯(trolox)、sugammadex、— Bfi (sulbactam)、磺芐青霉素(sulbenicillin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、磺胺琥珀酸 、sulfasuccinamide)、P,jt, (,sulfometuron) ^^ !^ (sulfosate) >ff^F@i (sulindac)、 舒羅芬(suprcrfen)、琥保松(suxibuzone)、他拉伯芬(talaporfin)、他米巴羅汀 (tamibarotene) > 他佐巴坦(tazobactam) > 葉枯酞(tecloftalam) > 替考拉寧 (teicoplanin) > 替 ^ Wj tT (telmesteine) > 替 ^t f_p fi (telmisartan) > 替 ^ ^1 禾1」 (temocapril)>#^H# (temocillin) > セ6打0化酸、特立中白月太(teriparatide)>#nJ^lt (tetracosactide)>ifL^SI>7jC|^Zi^ (讓土0爪6び已1)、胸腺法新(セ1^^1^18土10、硫カロ賓 (tiagabine)、噻萘普汀(tianeptine)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、噻前列素 (セ土&り『08セ)、替卡西林(ticarcillin),_:.(セ丨乜30化)、噻唑烷酸(セ加01^0化)、硫普羅 寧(衍(^『01^10、替拉曲可(tiratricol)、—’_|I (tirofiban)、ft—_ (tocamphyl)、ft 滅酸(tolfenamic acid)、托美汀(tolmetin)、甲苯基鄰氨甲酰苯甲酸、妥舒沙星 (tosufloxacin) >ft^Bj (trafermin) ,M^"mM (trandolapril) >M￥^F@I (tranexamic 已礎(chǔ))、曲尼司特(tranilast) >HZiTffi (廿印讓肚01^)、曲目丨』列環(huán)素(treprostinil) >^t 甲酸(tretinoin)、苯黃隆(tribenuron)、定草酯(triclopyr)、曲卡克肽(tridecactide)、 三氟醋鉚酸(廿1デ1心31)、氟胺黃隆(廿1デね訓(xùn)1デ證010、奎諾ニ甲基丙烯酸酯(せ010。、托 品酸酯(廿叩⑶化パ曲伐沙星(trovafloxacin),4._g (ubenimex),i^—碳烯酸、熊去 ￠,11 Ursodeoxycholic acid) ^^,^-MM Ualerenic acid) ^ ! (valproic acid) > 纈沙坦(valsartan)、萬(wàn)古霉素(vancomycin)、維布沙星(vebufloxacin)、維達(dá)洛芬 (vedaprofen),維替泊芬(verteporfin)、氨己烯酸(vigabatrin)、扎托洛芬(zaltoprofen)、扎那米韋(zanamivir)、齊考諾妝(ziconotide)、佐芬普利(zofenopril)。這些活性成分中許多具有苦味或不愉悅的味道。如果需要的話，活性成分也可以其藥物可接受的改性或衍生物的形式使用，在手性活性成分的情況下可使用旋光活性異構(gòu)體或外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。如果需要的話，本發(fā)明組合物也可包含兩種或更多種藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明，用于包含酸性活性成分的芯的涂層的涂料組合物可以以壓出物、迷你片劑、顆粒、丸、微丸或晶體的形式使用。芯也可由涂有酸性活性成分的極上品組成。為制備劑型，可將涂覆的含有活性成分的芯與合適的助劑混合并壓實(shí)以得到在口腔的含水環(huán)境中崩解并釋放涂覆的細(xì)成型物體的片劑。此處特別重要的是所謂的可口分散物，即在口中在短時(shí)間內(nèi)崩解并釋放具有本發(fā)明涂層的小成型物體的片劑。此外，涂料組合物也可有利地用于涂覆片劑。優(yōu)異的掩味由本發(fā)明聚合物在6以上的pH下的不溶性和在6以下的pH下的快速溶解性產(chǎn)生。即在唾液(pH:7.2)中，相應(yīng)涂覆的形式非常長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定，且不存在苦藥物與口腔粘膜的接觸，但在PH為1-5的胃中，發(fā)生活性成分非?？斓尼尫拧Ｈ芙鈩t如此快，以致與未涂覆形式相比作用開(kāi)始時(shí)不存在區(qū)別。通常，本發(fā)明聚合物的膜涂層在胃液中5分鐘內(nèi)溶解，而在磷酸鹽緩沖劑PH7.2中·，它們經(jīng)2小時(shí)穩(wěn)定。令人驚訝的是，膜涂層還在pH為
4.5的介質(zhì)中相對(duì)快地溶解，意味著由其產(chǎn)生的劑型甚至在抗酸病人或要用抗酸藥治療的病人的情況下也顯現(xiàn)出快速作用。本發(fā)明涂料組合物具有良好的穩(wěn)定性以防熱應(yīng)力下的釋放變化。在許多情況下，以防泛黃的穩(wěn)定性也是顯著的。此外，還有利地影響水蒸氣滲透性。
實(shí)施例所用縮寫(xiě):BHT: 丁基羥基苯NAC:N-乙酰半胱氨酸ATBC:檸檬酸乙酰三丁酯TEC:檸檬酸三乙酯MEHQ:氫醌一甲醚d:天demin.:去礦物L(fēng)udipresi :乳糖(90%)、聚乙烯吡咯烷酮(3.5%)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(3.5%)的配制產(chǎn)品Avieel PH 102:微晶纖維素Koliidon lt VA 64:乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(6:4)共聚物(copovidone)Kollidon CL:交聯(lián)聚乙烯卩比略燒酮(crospovidone)Kollicoat IR:聚乙烯醇-聚乙二醇eooo接枝聚合物(重量比PVA:PEG75:25，皂化度:94摩爾％)，分子量:45000道爾頓
除非另外指出，所有以％表示的數(shù)據(jù)涉及重量％。陽(yáng)離子聚合物:聚合物的制備類似于W02009/016258中的實(shí)施例1進(jìn)行。聚合物A:甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比60:40，聚合物B:甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比55:45聚合物C:甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比53:47在0.1重量計(jì)濃度下在NMP中測(cè)量的K值為50+/-0.5。聚合物作為pH值為9+/-0.3的30重量％濃度水分散體使用。初級(jí)分散體的平均粒度為llOnm。從給藥形式中釋放的·測(cè)定使用美國(guó)藥典(USP32)中在溶解(Dissolution)下描述的具有槳式攪拌器的儀器進(jìn)行。實(shí)施例1乙酰水楊酸包衣片IOOmg片劑的配制劑:
權(quán)利要求
1.具有保護(hù)涂層的劑型，其中包含至少一種酸性活性成分的芯具有至少一個(gè)內(nèi)涂層和一個(gè)外涂層，其中外層包含陽(yáng)離子聚合物作為組分A，所述陽(yáng)離子聚合物為甲基丙烯酸N, N- 二乙基氨基乙酯和其它單體的乳液聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其包含具有游離羧基、磺酸或膦酸基團(tuán)、酸性羥基、酸性N-H基團(tuán)或酸性C-H基團(tuán)的活性成分或這類活性成分的混合物作為酸性活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其包含具有6.5-0.5的pKa值的酸性活性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有5.0-1.0的pKa值的酸性活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的劑型，其包含由中性水溶性聚合物和任選顏料和其它藥物常用賦形劑組成的內(nèi)涂層。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的劑型，其包含聚乙烯醇、聚亞烷基二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、烷基化和羥基烷基化纖維素或淀粉或這類聚合物的混合物作為內(nèi)涂層的中性聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 -6中任一項(xiàng)的劑型，其包含聚乙烯醇、聚亞烷基二醇-聚乙烯醇接枝共聚物或其混合物作為內(nèi)涂層的中性聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的劑型，其包含通過(guò)如下a)和b)的自由基聚合而得到的聚合物作為外涂層的組分A: a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一種選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的可自由基聚合化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的劑型，其包含用甲基丙烯酸甲酯作為單體b)得到的聚合物作為組分A。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的劑型，其包含基于用于聚合的單體的總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯a)和基于用于聚合的單體的總重量為53-57重量％的至少一種化合物b)，特別是甲基丙烯酸甲酯的聚合物作為外涂層的組分A。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο中任一項(xiàng)的劑型，其包含一種或多種抗氧化劑在外涂層中作為組分B。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的劑型，其包含一種或多種抗氧化劑在外涂層中作為組分B，所述抗氧化劑選自酚類抗氧化劑、硫醇類抗氧化劑、堿性氨基酸、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的劑型，其包含一種或多種增塑劑在外涂層中作為組分C。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的劑型，其包含增塑劑在外涂層ii)中作為組分C)，所述增塑劑選自檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、三醋精、檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的劑型，其包含其它藥物賦形劑芳香物質(zhì)、味道改善物質(zhì)、增甜劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、釋放劑、防粘劑、穩(wěn)定劑、孔形成劑、中和劑、拋光劑、染料、顏料、消毒劑或防腐劑、增稠劑在外涂層中作為組分D。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有1-50μ m的層厚度的內(nèi)涂層。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有2-25μ m的層厚度的內(nèi)涂層。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有5-15μ m的層厚度的內(nèi)涂層。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有5-200μ m的層厚度的外涂層。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有10-150μ m的層厚度的外涂層。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的劑型，其包含具有20-100μ m的層厚度的外涂層。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有保護(hù)涂層的劑型，其中包含至少一種酸性活性成分的芯具有至少一個(gè)內(nèi)涂層和一個(gè)外涂層，其中外層包含陽(yáng)離子聚合物作為組分A，所述陽(yáng)離子聚合物為甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯和其它單體的乳液聚合物。
文檔編號(hào)A61K9/50GK103221038SQ201180055872
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者K·科爾特, M·安格爾 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司