專利名稱：包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的制作方法
包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)本發(fā)明涉及包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)。本發(fā)明還涉及包含丁丙諾啡的TTS的制備方法。經(jīng)皮治療系統(tǒng)用于丁丙諾啡及其類似物的經(jīng)皮給藥。具體而言，本發(fā)明涉及經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)用于止痛目的的用途。一般介紹:
丁丙諾啡是具有強(qiáng)效止痛的蒂巴因衍生物，大約是嗎啡效能的二十五至四十倍。其止痛作用是由于對μ-阿片樣物質(zhì)受體的部分激動劑活性。丁丙諾啡通常經(jīng)肌內(nèi)注射、靜脈注射、通過經(jīng)皮貼劑、作為舌下片劑或乙醇液體口服溶液劑來施用。根據(jù)應(yīng)用形式，丁丙諾啡用于中重度慢性疼痛的治療或手術(shù)期間止痛。然而，由于非常高的首過代謝，丁丙諾啡作為止痛藥具有不適合口服給藥的缺點。對于慢性疼痛的治療，因此優(yōu)選經(jīng)皮制劑，其可以用于慢性癌疼痛以及慢性非惡性疼痛，如肌骨骼和神經(jīng)性疼痛。為了控制丁丙諾啡的遞送并使藥物能夠向患者恒定釋放，經(jīng)皮基質(zhì)系統(tǒng)已顯示出對于丁丙諾啡給藥尤其有效。已證實了經(jīng)皮遞送系統(tǒng)和更具體而言在本文中也稱為TTS的經(jīng)皮治療系統(tǒng)如經(jīng)皮貼劑在藥物活性劑如丁丙諾啡的給藥和遞送中是有優(yōu)勢的。對此的原因之一是經(jīng)皮遞送系統(tǒng)避免了藥物活性劑的肝代謝，其經(jīng)常在藥物活性劑的口服給藥中觀察到。因此，藥物活性劑通過經(jīng)皮遞送系統(tǒng)給藥時，減輕了肝臟負(fù)擔(dān)并且避免了胃腸副作用。而且，與非經(jīng)皮給藥相比，通常需要更少量的藥物活性劑即可產(chǎn)生相同效果。此外，經(jīng)皮遞送系統(tǒng)提供了藥物活性劑更為恒定的血液濃度，這是由于所述藥劑一透過皮膚后立即以全身方式起效。最后，由于其簡單方便應(yīng)用，經(jīng)皮遞送系統(tǒng)提高了患者的依從性。

用于如TTS的皮膚接觸應(yīng)用中的壓敏粘合劑(PSA)的可商購的類別為丙烯酸酯類聚合物、聚異丁烯聚合物(PIB)和硅酮聚合物。然而，普通經(jīng)皮遞送系統(tǒng)具有這樣的缺點，它們在藥物施用所需的時期內(nèi)常常無法提供足夠的粘合力以保持貼在患者皮膚上，所述時期可以為三至七天。丁丙諾啡還具有它經(jīng)皮吸收非常弱的缺點。因此，通常它需要添加滲透促進(jìn)劑，可是其會導(dǎo)致皮膚刺激。此外，可商購的用于丁丙諾啡給藥的經(jīng)皮系統(tǒng)具有幾種缺點。對于治療重度或慢性疼痛而言，所獲的藥物血漿濃度常常太低，或者在整個使用期內(nèi)高血漿濃度無法維持恒定。由于用于藥物經(jīng)皮遞送的丁丙諾啡貼劑經(jīng)常使用持續(xù)72小時或更長并且最多至七天，因此需要可以在丁丙諾啡經(jīng)皮遞送所需時間內(nèi)有效的經(jīng)皮貼劑，從而不必經(jīng)常性施用新的貼劑。適合于丁丙諾啡給藥達(dá)數(shù)天的經(jīng)皮貼劑還需要粘合力足以在所需時期內(nèi)保持貼在患者皮膚上，而不會導(dǎo)致皮膚刺激。經(jīng)皮貼劑進(jìn)一步應(yīng)該甚至在長期應(yīng)用中對于患者而言也是舒適的，因此在貼到皮膚上之后幾天也是這樣。因此，存在對用于丁丙諾啡給藥的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的需要，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)具有高粘合力，提供高且恒定的藥物血漿濃度，其對于佩帶者而言是舒適的而不會導(dǎo)致皮膚刺激，并且其不具有上述缺點。EP O 792 145 BI涉及從經(jīng)皮應(yīng)用中活性物質(zhì)如丁丙諾啡的經(jīng)皮吸收，所述經(jīng)皮應(yīng)用包含具有吸收增效并且作為過冷熔體存在的輔助劑。
EP O 430 019 BI涉及在含藥的壓敏粘合劑儲存層中包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含用于丁丙諾啡保留在儲存層中系統(tǒng)內(nèi)的溶劑，所述溶劑是具有至少一個酸性基團(tuán)的化合物。發(fā)明目的
本發(fā)明的目的是提供用于控制釋放丁丙諾啡的TTS，所述TTS解決了前文提及的問題。具體而言，本發(fā)明的目的是提供具有強(qiáng)大粘合力的TTS。進(jìn)一步的目的是提供用于丁丙諾啡給藥的TTS，所述TTS在丁丙諾啡給藥時間內(nèi)保持貼在皮膚上而不會導(dǎo)致皮膚刺激。目的是還提供這樣的經(jīng)皮系統(tǒng)，所述經(jīng)皮系統(tǒng)具有高丁丙諾啡釋放并因此對于在患者中提供恒定藥物濃度是有效的，這對于在整個使用時期內(nèi)緩解疼痛是有效的。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)用于丁丙諾啡給藥的TTS解決了上述問題，所述TTS包含含有交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物和非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物的粘合層，并且還包含含有酮酸的滲透促進(jìn)劑。這樣的TTS對于提供活性成分的恒定血漿濃度以及多于三天(> 72 h)并優(yōu)選多于四天(> 96 h)的持續(xù)藥物遞送、而且同時在整個使用時期內(nèi)向患者提供最佳粘合力和最大舒適性是尤其有效的。因此，在本發(fā)明中，通過使用經(jīng)皮治療系統(tǒng)已令人驚奇地解決了上述目的，所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)包括
1)任選地，支持層，
2)至少一個包含經(jīng)皮藥物遞送組合物的含藥的粘合層，所述組合物包含
1.基于組合物總重，1-20重量％的丁丙諾啡或其藥學(xué)上可接受的鹽， .粘合組分，其優(yōu)選構(gòu)成無定形塊，包含比例為10:90重量份至90:10重量份的交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物和非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物，和
ii1.基于組合物總重，1-50重量％的包含酮酸的滲透促進(jìn)劑，
3)任選至少一個另外的粘合層，和
4)進(jìn)一步任選地,釋放襯墊。在優(yōu)選的實施方案中，經(jīng)皮藥物遞送組合物還包含增溶劑和/或增粘劑。本發(fā)明還涉及包含支持層、至少一個粘合層和釋放襯墊的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的制備方法，所述方法包括步驟:
1)制備溶液，所述溶液包含
a.丁丙諾啡或其藥學(xué)上可接受的鹽，
b.可交聯(lián)的丙烯酸酯類聚合物，
c.不可交聯(lián)的丙烯酸酯類聚合物，
d.滲透促進(jìn)劑，和
e.增溶劑或增粘劑的任選一種或多種，
2)將所述溶液涂在支持層或釋放襯墊上，
3)干燥涂層以形成至少一個粘合層，和
用釋放襯墊或支持層 涂覆至少一個粘合層。本發(fā)明還涉及可通過本發(fā)明的方法獲得的TTS。
本發(fā)明的經(jīng)皮治療系統(tǒng)可用作止痛藥尤其是治療患有急性或慢性疼痛的患者的止痛藥。發(fā)明詳述:
本發(fā)明提供用于丁丙諾啡經(jīng)皮遞送的TTS。本發(fā)明的TTS通常為包括至少一個含藥的粘合層的多層系統(tǒng)。含藥的粘合層包含或由下列組成:包含丁丙諾啡或丁丙諾啡類似物作為活性成分的經(jīng)皮藥物遞送組合物。經(jīng)皮藥物遞送組合物還包含交聯(lián)和非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物的粘合組分和包含酮酸的滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，粘合組分形成無定形塊。與粘合組分相關(guān)的術(shù)語“無定形的”表示粘合組分無丙烯酸酯類聚合物顆粒。因此，粘合組分通常形成均勻的塊。由于聚合物分子的運(yùn)動，本發(fā)明的術(shù)語“聚合物顆粒”不涉及所形成的球體，通常指回轉(zhuǎn)半徑。優(yōu)選地，粘合組分不包含中值直徑為大于10 ym或優(yōu)選大于I ym的聚合物顆粒。更優(yōu)選地，粘合組分無中值直徑為大于500 nm、還優(yōu)選大于200 nm、最優(yōu)選50 nm或更多的聚合物顆粒。可以通過光學(xué)顯微鏡術(shù)對具有大于500 nm的顆粒大小的聚合物顆粒以及掃描電子顯微鏡術(shù)或透射電子顯微鏡術(shù)對具有50 nm至500 nm的顆粒大小的顆粒測定聚合物顆粒大小。無定形的粘合組分通常由可交聯(lián)和不可交聯(lián)的丙烯酸酯類聚合物的溶液構(gòu)成。在所述溶液中，在目測下丙烯酸單體通常完全溶解。因此，溶液無未溶解的聚合物顆粒。更優(yōu)選地，溶液的所有成分均完全溶解，并因此形成均勻溶液。因此，在如 下文進(jìn)一步詳述的本發(fā)明的TTS制備方法中，包含藥物的溶液在涂敷和干燥后形成粘合層。其中，粘合層優(yōu)選形成無定形塊。然后所述無定形塊通常無分散的聚合物顆粒。與本發(fā)明相反，如EP O 819 438 A2中描述的，當(dāng)干燥水分散體或非水分散體或水乳液或非水乳液時，聚合物形成了可見的聚合物顆粒的聚結(jié)塊。在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，描述含藥的粘合層為形成固體或半固體塊，優(yōu)選具有粘彈性質(zhì)。本發(fā)明上下文中的粘彈性意為含藥的粘合基質(zhì)具有當(dāng)發(fā)生變形時展示出粘性和彈性特征的物質(zhì)特性。當(dāng)施加壓力時，粘性物質(zhì)抗剪切流并且隨時間線性應(yīng)變。彈性物質(zhì)當(dāng)伸展時立即應(yīng)變，并且一旦去除壓力迅速回到它們最初狀態(tài)。粘彈性物質(zhì)具有這兩種特性的要素，并且像這樣展示出時間依賴的應(yīng)變。粘度是無定形物質(zhì)中原子或分子擴(kuò)散的結(jié)果。丁丙諾啡:
丁丙諾啡涉及由以下式表示的化合物:
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其包含 1)支持層， 2)至少一個包含經(jīng)皮藥物遞送組合物的含藥粘合層，所述經(jīng)皮藥物遞送組合物包含1.基于組合物總重，1-20重量％的丁丙諾啡， .粘合組分，其優(yōu)選形成無定形塊，包含比例為10:90重量份至90:10重量份的交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物和非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物， ii1.和基于組合物總重，1-50重量％的包含酮酸的滲透促進(jìn)劑，和 3)任選至少一個另外的粘合層，和 4)進(jìn)一步任選地,釋放襯墊。
2.權(quán)利要求1 的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物獲自一種或多種包含(甲基)丙烯酸烷基酯的單體、包含羧基、環(huán)氧基和/或羥基的功能性單體、任選乙烯基酯、或其混合物。
3.權(quán)利要求2的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于(甲基)丙烯酸烷基酯選自丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸甲酯，功能性單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸、(甲基)丙烯酸羥基烷基酯、丙烯酸-2-羥基乙基酯和/或甲基丙烯酸縮水甘油酯并且乙烯基酯選自η-乙烯基吡咯烷酮和/或乙酸乙烯酯。
4.權(quán)利要求1的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物獲自單體，所述單體包含一種或多種(甲基)丙烯酸烷基酯、任選一種或多種η-烷基丙烯酰胺、并進(jìn)一步任選一種或多種乙烯基酯、或其混合物。
5.權(quán)利要求4的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于(甲基)丙烯酸烷基酯選自丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯，所述η-烷基丙烯酰胺是叔辛基丙烯酰胺并且所述乙烯基酯是丙烯酸乙烯酯。
6.前述權(quán)利要求中任一項的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物和非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物以交聯(lián):非交聯(lián)為90: 10至10: 90重量份的比例、優(yōu)選85: 15至50: 50重量份的比例、進(jìn)一步優(yōu)選80: 20至60: 40重量份的比例、更優(yōu)選78: 22至65: 35重量份的比例、甚至更優(yōu)選76: 24至67:33重量份的比例、并且最優(yōu)選約為70:30重量份的比例存在。
7.前述權(quán)利要求中任一項的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于酮酸由以下通式代表R(CO) (CH2)nCOOH, 其中 R為C1-C18烷基，其可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，優(yōu)選直鏈C1-C3烷基，最優(yōu)選甲基，并且 η為1-6，優(yōu)選2或3， 優(yōu)選選自4-氧代戊酸和/或5-氧代己酸，最優(yōu)選為4-氧代戊酸。
8.前述權(quán)利要求中任一項的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于經(jīng)皮藥物遞送組合物包含至少一種額外的滲透促進(jìn)劑，優(yōu)選選自脂肪酸、脂肪酸酯、二酸和/或二酸一甲基酯。
9.前述權(quán)利要求中任一項的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于經(jīng)皮藥物遞送組合物包含l-20wt.%、優(yōu)選5-15wt.%的乙酰丙酸和5-30wt.%、更優(yōu)選10_20wt.%的油酸油酯。
10.前述權(quán)利要求中任一項的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于經(jīng)皮藥物遞送組合物進(jìn)一步包含增溶劑，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求10的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于基于經(jīng)皮藥物遞送組合物的總重，增溶劑以1-30重量％、優(yōu)選5-15重量％的量存在于經(jīng)皮藥物遞送組合物中。
12.前述權(quán)利要求中任一項的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其中經(jīng)皮藥物遞送組合物由5-15重量％的丁丙諾啡、20-50重量％的交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物、5-25重量％的非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物、5-15重量％的乙酰丙酸、10-20重量％的油酸油脂和5-15重量％的聚乙烯吡咯烷酮組成。
13.包含支持層、至少一個粘合層和釋放襯墊的經(jīng)皮治療系統(tǒng)的制備方法，包括步驟 1)制備溶液，其包含 a.丁丙諾啡， b.可交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物，c.不可交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物，和 d.包含酮酸的滲透 促進(jìn)劑，和e.增溶劑或增粘劑的任選一種或多種， 2)將所述溶液涂在支持層或釋放襯墊上， 3)干燥涂層以形成至少一個粘合層，和 4)用釋放襯墊或支持層涂敷至少一個粘合層。
14.權(quán)利要求13的方法，其中當(dāng)干燥溶液時發(fā)生可交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物的交聯(lián)。
15.通過權(quán)利要求13或14的方法可獲得的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含丁丙諾啡的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)和所述TTS的生產(chǎn)方法。經(jīng)皮治療系統(tǒng)用于丁丙諾啡及其類似物的經(jīng)皮給藥。具體而言，本發(fā)明涉及經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)用于止痛目的的用途。本發(fā)明的TTS包含含丁丙諾啡和粘合組分的經(jīng)皮藥物遞送組合物，所述粘合組分是交聯(lián)和非交聯(lián)丙烯酸酯類聚合物以及包含酮酸的滲透促進(jìn)劑的混合物。
文檔編號A61K31/485GK103200944SQ201180055476
公開日2013年7月10日 申請日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者J.弗萊舒特, S.法伊諾伊格勒, K.勞爾 申請人:赫克薩爾股份公司