專利名稱：喹喔啉衍生物的制作方法
喹喔啉衍生物
背景技術：
本發(fā)明所基于的目的是，發(fā)現(xiàn)具有有價值的性質的新化合物，特別是可用于制備藥劑的那些。本發(fā)明涉及用于調節(jié)、特別是用 于抑制磷酸肌醇-3' -OH激酶家族(下文稱為PI3激酶)、有利地是PI3K α、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ β和/或ΡΙ3Κ Y的活性或功能的化合物及其用途。本發(fā)明有利地涉及喹喔啉衍生物在治療一種或多種選自如下的疾病狀態(tài)中的用途:自身免疫紊亂、炎性疾病、心血管疾病、神經變性疾病、變態(tài)反應、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎疾病、血小板聚集、癌癥、精子能動性、移植排斥、移植物排斥和肺損傷。細胞膜提供了第二信使的巨大貯庫，這些第二信使可以參與各種信號傳導途徑。關于效應器酶在磷脂信號途徑中的功能和調節(jié)，這些酶從膜磷脂庫中產生第二信使。I類的PI3激酶(例如PI3KCI)是雙特異性激酶，即，它們既顯示出脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)又顯示出蛋白激酶活性，這表明它們能夠使蛋白質作為底物進行磷酸化、包括作為分子內調節(jié)機制進行自磷酸化。磷脂信號作用的這些酶被各種細胞外信號如生長因子、有絲分裂原、整聯(lián)蛋白(細胞-細胞相互作用)、激素、細胞因子、病毒和神經遞質所激活，如以下路線

圖1中所描述的那樣，并且還通過細胞內調節(jié)被其它信號作用分子(交互作用(Cross-Talk)，其中原始信號可以激活一些平行途徑，在第二步中它們通過細胞內信號傳導事件將信號傳遞給PI3K)、例如小GTP酶、激酶或磷酸酶所激活。還可以由于細胞癌基因或腫瘤抑制基因表達異?；虮磉_缺少而發(fā)生細胞內調節(jié)。細胞內肌醇磷脂(磷酸肌醇)信號傳導途徑開始于信號傳導分子的激活(細胞外配體、刺激物、受體二聚化、被異源受體(例如受體酪氨酸激酶)反式激活)以及開始于PI3K的募集和激活，包括整合到質膜中的G蛋白連接的跨膜受體的參與。PI3K使膜磷脂PI (4，5) P2轉化為PI (3，4，5) P3,后者作為第二信使發(fā)揮作用。PI和PI (4) P同樣是PI3K的底物，并且它們可以被磷酸化并且分別轉化為PI3P和PI (3，4)P2。此外，這些磷酸肌醇還可以被5'-特異性和3'-特異性磷酸酶轉化為其它磷酸肌醇，因此PI3K酶活性直接或間接產生了兩種3'-磷酸肌醇亞型，這兩種亞型在細胞內信號傳導途徑中作為第二信使發(fā)揮作用(Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem.Sc1.22(7)第267-72 頁(1997) ; Leslie 等人(2001)，Chem.Rev.101(8)第 2365-80 頁(2001) ;Katso等人，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.第 17頁，615-75 (2001),和Toker等人，Cell.Mo1.LifeSc1.59(5)第761-79頁(2002))。根據(jù)其催化亞基、其通過相應的調節(jié)亞基進行的調節(jié)、表達模式和信號特異性功能進行分類的多種PI3K同工型(pllO α、β、δ和Y)進行該酶反應(Vanhaesebroeck 和 Katso 等人，2OOl, Exp.Cell.Res.25 (I)第239-54頁(1999)，參見上面)。密切相關的同工型PllO α和β是遍在表達的，而δ和γ更特異地在造血細胞系統(tǒng)中、在平滑肌細胞、肌細胞和內皮細胞中表達(Vanhaesebroeck等人,Trends Biochem.Sc1.22(7)第267-72頁(1997))。它們的表達還可以以可誘導的方式根據(jù)細胞組織類型和刺激物以及根據(jù)各種疾病而進行調節(jié)。蛋白質表達的可誘導性包括蛋白質合成以及蛋白質穩(wěn)定，這可通過與調節(jié)亞基結合而部分地進行調節(jié)。迄今為止，已經鑒別了 8種哺乳動物的PI3K，基于序列同源性、結構、結合配偶體、激活模式和底物偏愛性將其分成3個主類(1、II和III)。在體外，I類PI3K能夠使磷脂酰肌醇(PD、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇_4，5-二磷酸(PI (4，5) P2)磷酸化，以至于得到磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂酰肌醇-3，4- 二磷酸(PI (3，4) P2和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI (3，4，5) P3ο II類PI3K使PI和磷脂酰肌醇_4_磷酸磷酸化。III類PI3K僅可以使PI憐酸化(Vanhaesebroeck等人，1997，參見上面；Vanhaesebroeck等人，1999，參見上面，和Leslie等人，2001，參見上面)。路線圖1:PI (4，5) P2向PIP3的轉化
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括它們的所有比例的混合物
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中 R表示H。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中 Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基或咪唑烷基，其中所述殘基也可以被下述取代基單取代、二取代或三取代:A、(CH2)nNH2,(CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CF2NH2, CF2NHA, CF2NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nC0NA2、CN 和 /或=0。
4.根據(jù)權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體、包括它們的所有比例的混合物，其中 Het2表示
5.根據(jù)權利要求1-4中的一項或多項所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中 Het2表示苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基或苯并呋喃基，其中所述殘基被OCH3單取代且可以另外被R4取代。
6.根據(jù)權利要求1-5中的一項或多項所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中R3 表示 Hal、(CH2)nHet3'O(CH2)nHet3'A，、0A’、(CH2)nNH2' (CH2)nNHA'、(CH2)nNA, 2、(CH2)n0H、(CH2)nOA,、O(CH2)nCHA, OH、0 (CH2) nCHA，0A，、O(CH2)nCHA' (CH2)nOH, O(CH2)nCHA, (CH2)n0A，、O(CH2)111SO2A'、O(CH2)111SOA'、O(CH2)mO (CH2)mOH, O(CH2)niO(CH2)111OA,、O(CH2)nCHOH(CH2)n0H、O(CH2)nSO (CH2) n0H、O(CH2)nSO2(CH2)nOH' O(CH2)mNA(CH2)mOH, O(CH2)mOH, O(CH2)111OA'、NH (CH2) m0H, NH (CH2) nNH2 或 NH (CH2) m0k'， m表示1、2、3或4。
7.根據(jù)權利要求1-6中的一項或多項所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中R4 表示(CH2) nC0NH2、(CH2)nCONHA'、(CH2)nCONA, 2、A，、0A’、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA'、(CH2)nNA，2、(CH2)nOH' (CH2)nOA'、O (CH2) nCHA，OH、0 (CH2) nCHA，0A，、O(CH2)nCHA' (CH2)nOH' O(CH2)nCHA，(CH2)nOA'、O(CH2)111SO2A'、O(CH2)111SOA'、O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)niO(CH2)111OA,、O(CH2)nCH0H (CH2) n0H、0 (CH2) nS0 (CH2) n0H、0 (CH2) nS02 (CH2) n0H、0 (CH2) mNA (CH2) m0H, 0 (CH2) m0H, 0 (CH2)m0k'、NH (CH2) m0H, NH (CH2) nNH2 或 NH (CH2) WA’， m表示1、2、3或4。
8.根據(jù)權利要求1-7中的一項或多項所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中 Het3表示哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基或硫代嗎啉基，其中所述殘基還可以被=0、Hal和/或A’單取代或二取代。
9.根據(jù)權利要求1-8中的一項或多項所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，其中 R表示H,R1 表示 Het^Ar^A、(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)pCN 或(CH2)pSO2A,R2 表示 Ar2 或 Het2， Het1表示哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷基、四氫噻吩基、硫代嗎啉基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基或咪唑烷基，其中所述殘基還可以被下述取代基單取代、二取代或三取代:A、(CH2)nNH2,(CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CF2NH2, CF2NHA, CF2NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nC0NA2、CN 和 /或=0， Ar1表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，其是未被取代的，或者被下述取代基單取代、二取代或三取代:CN、(CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, (CH2)nOH' (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA,(CH2) nNA2、NHC00A、NHCOA, Hal、C00H、C00A, COHet3、A、NHSO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2 和 / 或SO2A,Ar2 表示或
10.選自下述的根據(jù)權利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物—
11.用于制備根據(jù)權利要求1-10所述的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于， a)為制備式I化合物， 使式II化合物，
12.藥劑，其包含至少一種根據(jù)權利要求1-10所述的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們的所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或佐劑。
13.式I化合物，其用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神經變性疾病、變態(tài)反應、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎疾病、血小板聚集、癌癥、精子能動性、移植排斥、移植物排斥和肺損傷。
14.套盒(試劑盒)，其由下列的單獨包裝構成: (a)有效量的根據(jù)權利要求1-10中的一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用的鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物， 和 (b)有效量的其它藥物活性成分。
全文摘要
式I化合物是PI3K抑制劑，且尤其可以用于治療自身免疫疾病、炎癥、心血管疾病、神經變性疾病和腫瘤以及其它病癥，其中R、R1和R2具有在權利要求1中指出的含義。
文檔編號A61P35/00GK103153965SQ201180050618
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月22日 優(yōu)先權日2010年10月20日
發(fā)明者M.克萊因, U.埃姆德, H-P.布希施塔勒, C.埃斯達爾, O.佩施克 申請人:默克專利股份公司