專利名稱：雙胍衍生物、其制備方法以及包含所述雙胍衍生物作為活性成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與常規(guī)藥物相比顯示極佳5’ -AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedprotein kinase,AMPK)活化作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用的雙胍衍生物、其制備方法以及包含其作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病的特征為持續(xù)高血糖，它是影響碳水化合物和脂類代謝的疾病。該疾病因高血糖導(dǎo)致的血流異常和糖利用降低導(dǎo)致的全身并發(fā)癥而惡化。糖尿病由胰島素缺陷或胰島素抗性誘導(dǎo)，將由胰島素抗性引起的糖尿病稱為2型糖尿病。2型糖尿病由在遞送糖到細(xì)胞過程的中胰島素功能的失常所引起，該失常的原因是胰島素受體數(shù)減少或經(jīng)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)缺陷，這種病癥被稱為胰島素抗性，2型糖尿病因血液胰島素過多而直接破壞血管并且加重代謝綜合征。已經(jīng)使用多種藥物來治療2型糖尿病。但除甲福明二甲雙胍外，藥物在降低血糖方面僅部分有效，并且不足以有效預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥(例如失明、癱瘓、內(nèi)出血、腎衰竭、外周神經(jīng)病變、足潰瘍等)。例如基于磺酰脲的藥物使胰腺分泌胰島素以降低血糖?；诨酋ｋ宓乃幬锏闹委熥饔煤芸煜?。而且，基于磺酰脲的藥物誘導(dǎo)脂代謝異常，從而導(dǎo)致動脈硬化、增重和由低血糖引起的腦損傷。此外，由于基于格列酮的藥物解決脂肪組織的胰島素抗性問題而將其與甲福明聯(lián)用，但它具有損傷視網(wǎng)膜血管的副作用。由于這些原因，使用基于格列酮的藥物需要特別小心。甲福明不誘導(dǎo)低血糖，而且其解決了脂肪組織、肝組織和肌肉組織的胰島素抗性問題，它起到大大降低血糖并且降低糖基化血紅蛋白水平的功能。此外，已知甲福明使得對碳水化合物和脂類代謝進(jìn)行生理學(xué)控制AMP活化的蛋白激酶活化，，并且已報道其降低血糖水平、改善脂類狀態(tài)且使月經(jīng)失調(diào)、排卵和妊娠正?；４送?，已證明在使用甲福明治療P53基因缺陷的癌細(xì)胞時，甲福明活化癌細(xì)胞的AMPK酶并且改變代謝能量通路，從而使癌細(xì)胞因不能適應(yīng)改變的代謝通路而最終死亡[MonicaBuzzai 等，Systemic Treatment with the Antidiabetic drug Metformin SelectivelyImpairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007 ；67 :(14)]。此外，Josie麗Evans報道了以下結(jié)論的研究與未用甲福明治療的2型糖尿病患者對象相比，用甲福明治療的對象患癌癥的風(fēng)險更低[Josie麗，Evans etal. BMJ. 2005，330，1304-1305]。此外，Samantha L. Browker 報道與口服磺酰脲或施用胰島素的2型糖尿病對象相比，口服甲福明的患者的癌癥死亡率更低[Samantha L等,Diabetesmellitus Care. 2006, 29, 254-258]。越來越多的臨床證據(jù)表明癌癥干細(xì)胞參與癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤組織中癌癥干細(xì)胞的含量為0.2%以下，但癌癥干細(xì)胞不能通過常規(guī)抗癌化學(xué)療法去除。甲福明對癌癥干細(xì)胞有抗癌作用并且有極佳的耐受性。針對甲福明的近期研究稱，當(dāng)單獨(dú)施用抗癌藥、物多柔比星時，癌癥干細(xì)胞幾乎沒有變化，但與甲福明一起施用時，它們?nèi)コ┌Y干細(xì)胞[Heather A. Hirsch 等，Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and ActsTogether with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission, CancerRes 2009 ；69 (19) October 1,2009]。然而，甲福明通常一天施用3次，單次劑量約為500mg或更高。因此，為了將甲福明制備為一天施用一次的持續(xù)釋放片劑，該片劑應(yīng)含有約1500mg或更高的甲福明，但這樣的片劑對于大部分患者來說太大而無法服用。此外，由于目前上市的延長釋放制劑包含約750mg的甲福明，所以應(yīng)服用至少2片。由于這些原因，對于比常規(guī)甲福明顯示更佳藥理作用且具有改進(jìn)的生理化學(xué)特性的基于甲福明的物質(zhì)存在需要。公開內(nèi)容技術(shù)問題、本發(fā)明旨在提供與常規(guī)藥物相比以低劑量施用時顯示極佳AMPK激活活化作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用的新雙胍衍生物或其可藥用鹽，以及其制備方法。本發(fā)明還旨在提供包含上述化合物作為活性成分的藥物組合物，以治療糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥等。技術(shù)方案本發(fā)明的一個方面提供具有N1-N5取代的式I所示雙胍衍生化合物或其可藥用鹽。[式I]
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽 [式I]
2.權(quán)利要求I的式I的化合物或其可藥用鹽，其中札、民為和R4獨(dú)立地為氫或選自以下的非氫取代基未取代的Cu烷基，被選自未取代的C3_7環(huán)烷基、C5_12芳基、C5_12雜芳基、輕基、齒素和Cu燒氧基擬基的至少一個非氧取代基取代的(V6燒基，未取代的c3_7環(huán)燒基，(V6烷氧基，c5_12芳基，c5_12雜芳基，羥基，和齒素，而且 所述芳基和雜芳基是未取代的或被選自(V4烷基、(V4烷氧基、羥基和鹵素的至少一個非氫取代基取代。
3.權(quán)利要求2的式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R4獨(dú)立地為選自以下的非氫取代基未取代的CV7烷基，被選自未取代的C3_7環(huán)烷基、C5_12芳基、C5_12雜芳基和Cy烷氧基羰基的至少一個非氫取代基取代的Cu烷基，未取代的c3_7環(huán)烷基，c5_12芳基，和c5_12雜芳基； R2和R3為氫，未取代的Cu烷基，C5_12芳基，或被C5_12雜芳基取代的CV6烷基；而且 所述芳基和雜芳基是未取代的或被選自CV4烷基、CV4烷氧基、羥基和鹵素的至少一個非氫取代基取代。
4.權(quán)利要求3的式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R4獨(dú)立地為選自以下的非氫取代基未取代的(V7烷基，被選自未取代的c3_7環(huán)烷基、c5_12芳基、c5_12雜芳基和q_4烷氧基羰基的至少一個非氫取代基取代的Cu烷基，未取代的c3_7環(huán)烷基，c5_12芳基，和c5_12雜芳基， R2和R3為氫，未取代的Cu烷基，C5_12芳基，或被C5_12雜芳基取代的CV4烷基，而且 所述芳基和雜芳基可以是未取代的或被選自Cy烷氧基、羥基和鹵素的至少一個非氫取代基取代，所述芳基和雜芳基選自苯基、吡啶基、呋喃基和異喹啉基。
5.權(quán)利要求4的式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1是未取代的CV7烷基，被C5_12芳基或C5_12雜芳基取代的CV4烷基，c5_12芳基，或c5_12雜芳基； R2為氫或未取代的CV7燒基； R3為氫，未取代的CV7烷基，C5_12芳基或C5_12雜芳基；R4是選自以下的非氫!取代基未取代的CV7燒基，被選自未取代的C3_7環(huán)燒基、C5_12芳基、C5_12雜芳基和Cy烷氧基羰基的至少一個非氫取代基取代的Cy烷基，未取代的c3_7環(huán)烷基，c5_12芳基，和c5_12雜芳基；而且 所述芳基和雜芳基可以是未取代的或被選自Cy烷氧基、羥基和鹵素的至少一個非氫取代基取代，或者選自苯基、吡啶基、呋喃基和異喹啉基。
6.權(quán)利要求I的式I的化合物或其可藥用鹽，其中所述式I的化合物為NI-己基-N5-丙基雙胍、NI-丙基-N5-環(huán)丙基甲基雙胍、NI-己基-N5-環(huán)己基甲基雙胍、NI-己基-N5-芐基雙胍、N1，N5-雙 (4-氯苯基)雙胍、N1，N5_雙(3-氯苯基)雙胍、NI-(4-氯)苯基-N5-(4-甲氧基)苯基雙胍、N1，N5-雙(3-氯-4-甲氧基苯基)雙胍、N1，N5_雙(3，4-二氯苯基)雙胍、N1，N5-雙(3，5-二氯苯基)雙胍、N1，N5-雙(4-溴苯基)雙胍、NI-芐基-N5-(卩比啶-3-基)甲基雙胍、NI-(苯乙基)-N5-丙基雙胍、NI-(苯乙基)-N5-環(huán)丙基甲基雙胍、NI-(苯乙基)-N5-環(huán)庚基雙胍、NI，N5-雙(苯乙基)雙胍、NI，NI，N5-三甲基雙胍、NI，NI-二甲基-N5-丁基雙胍、NI，NI-二甲基-N5-( 丁-2-基)雙胍、NI，NI-二甲基-N5-叔丁基雙胍、NI，NI-二甲基-N5-戊基雙胍、NI，NI-二甲基-N5-甲氧基羰乙基雙胍、NI，NI-二甲基-N5-環(huán)庚基雙胍、NI, NI-二甲基-N5-環(huán)丙基甲基雙胍、NI, NI-二甲基-N5-(4-溴)苯基雙胍、NI, NI-二甲基-N5-(呋喃-2-基)甲基雙胍、NI, NI-二甲基-N5-(吡啶-3-基)甲基雙胍、NI，NI- 二甲基-N5-芐基雙胍、NI，NI- 二甲基-N5-(苯乙基)雙胍、N1，N1-二乙基-N5-(3-氯)苯基雙胍、NI，NI-二丙基-N5-(3-氯)苯基雙胍、NI，Nl-(乙基)(丙基)-N5-(4-氯)苯基雙胍、NI，NI-二丙基-N5-(異喹啉-5-基)雙胍、NI，NI- 二己基-N5- (3-氯)苯基雙胍、NI，NI，N5，N5-四乙基雙胍、NI，NI- 二乙基-N5，N5-(環(huán)己基)(甲基)雙胍、附，附-二丙基-陽，陽-二乙基雙胍、附，附-二丙基-陽，陽-(甲基)(苯乙基)雙胍川1，附-二丙基-陽，陽-(4-羥基苯基)(苯基)雙胍、或N1，N1，N5，N5-雙((芐基)(甲基))雙胍。
7.權(quán)利要求I的式I的化合物或其可藥用鹽，其中所述可藥用鹽是與選自以下的酸所成的鹽甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀酸單酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、苯二甲酸、水楊酸、蒽基酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨氧乙酸、鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
8.制備式I化合物的方法，其包括 使式2化合物與二氰基胺在至少一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式3的化合物；以及 使式3的化合物與式4的化合物在至少一種有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式I的化合物
9.藥物，其包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
10.藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分以治療選自以下的疾病糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥、肌肉痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述癌癥是乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌癥、前列腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
13.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、注射劑或液體劑。
14.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療選自以下之疾病的藥物中的用途糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥、肌肉痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥。
15.權(quán)利要求14的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
16.權(quán)利要求14的式I化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述癌癥是乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌癥、前列腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
17.治療選自下列的疾病的方法糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥、肌肉痛、肌細(xì)胞損傷和橫紋肌溶解癥，所述方法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康氖絀化合物或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥是乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌癥、前列腺癌、腦癌、胰腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有N1-N5取代的式1所示的雙胍衍生物或其可藥用鹽、其制備方法和包含所述雙胍衍生物作為活性成分的藥物組合物。與常規(guī)藥物相比，甚至低劑量的本發(fā)明雙胍衍生物也顯示出極佳的AMPKα活化作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用，這使其可用于治療糖尿病、肥胖癥、高血脂、高膽固醇血癥、脂肪肝、冠狀動脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征、癌癥等。
文檔編號A61K31/155GK102725263SQ201180005603
公開日2012年10月10日 申請日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月6日
發(fā)明者吳柱勛, 吳炳奎, 姜旼錫, 樸世煥, 李枝鮮, 田圣樹, 金圣旭, 金德 , 金用恩, 金榮雄, 閔昌熙 申請人:韓諾生物制藥株式會社