專利名稱：刺猬(hedgehog)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文闡述抑制刺猬(Hedgehog)信號(hào)傳導(dǎo)的化合物、醫(yī)藥組合物和方法。所述化合物、醫(yī)藥組合物和方法可用于治療人類和獸醫(yī)學(xué)疾病和病癥。
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
一實(shí)施例提供具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.ー種化合物，其具有式(I)結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X為-S-、-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中G1和G2不能同時(shí)為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 X 為-S-、-O-、-N (H)-或-N (R1)-； Y為鹵素、C1-C3烷基、-CN或-CF3 ； n 為 0、1、2 或 3 ； G1為氫、鹵素、C1-C3烷基、-CN或-CF3 ； G2為氫、鹵素、C1-C3烷基、-CN或-CF3,且其中G1和G2不能同時(shí)為氫； R1為H或C1-C3烷基； R2選自鹵素、-CN、烷基、芳基、-0-芳基、-0-雜芳基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基、-NH-芳基、-SO2-芳基、-NH-雜芳基、-NH-烷基、-CH2-NH-烷基、-CH2-N (烷基)2、-CH2-(N-連接雜環(huán))、-CH2- (C-連接雜環(huán))、N-連接雜環(huán)和C-連接雜環(huán)； R4 選自燒氧基、_CN、_S02_ 燒基、-SO2NH2、-NHSO2-燒基、-NHSO2-芳基、_NHC0_ 燒基、-NHCO-芳基、-NHCONH-烷基、-NHCONH-芳基、-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-芳基、-CON (烷基)2、-CON (芳基)2、-CO2H和-CO2烷基；以及 R3 > R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、烷基、芳基、雜芳基、C-連接雜環(huán)、-0-烷基、-0-芳基、-0-雜芳基、N-連接雜環(huán)、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH雜芳基、-CO2H, -CO2 烷基、-SO2 烷基、-SO2NH2、-SO2NH 烷基、-SO2N (烷基)2、-NHSO2 烷基、-NHSO2芳基、-NHCONH-烷基、-NHCON (烷基)2、-N (烷基)CONH2、-N (烷基)CONH (烷基)和-N (烷基)CON(烷基)2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中n為O。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中n為I。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中G2為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中G2為H且G1為烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X為-S-。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為-CH2-NH-烷基、-CH2-N(烷基)2、-CH2- (N-連接雜環(huán))或-CH2- (C-連接雜環(huán))。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為鹵素、-CN、-烷基或-CF3。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4為-SO2Me或-OMe。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為鹵素且R4為-S02Me。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為鹵素且R4為-OMe。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中n為0;G2為H ；6'為烷基；X為-S- ;R2為鹵素且 R4 為-OMe。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中n為0;G2為H ；6'為烷基；X為-S- ;R2為鹵素且 R4 為-S02Me。
17.ー種醫(yī)藥組合物，其包括式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或醫(yī)藥上可接受的鹽和至少ー種醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其中所述式(I)化合物具有下列結(jié)構(gòu)
18.—種抑制細(xì)胞中的刺猬(Hedgehog)路徑的方法，其包括使所述細(xì)胞接觸抑制濃度的式⑴化合物
19.ー種抑制細(xì)胞中的平滑化蛋白的活性的方法，其包括使所述平滑化蛋白接觸抑制濃度的式⑴化合物
20.ー種抑制細(xì)胞中的Gli轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性的方法，其包括使所述細(xì)胞接觸抑制濃度的式⑴化合物
21. —種抑制細(xì)胞中的Gli介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的方法，其包括使所述細(xì)胞接觸抑制濃度的式⑴化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求18到21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞的特征在于修補(bǔ)的功能缺失表型(patched loss-of-function phenotypeノ。
23.根據(jù)權(quán)利要求18到21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞的特征在于平滑化功能き犬得表型(smoothened gain-of-function phenotype)
24.根據(jù)權(quán)利要求18到21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞的特征在于組成型活性平滑化表型(constitutively active smoothened pnenotype)。
25.根據(jù)權(quán)利要求18到21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞的特征在于Gli的表達(dá)。
26.一種治療由刺猬路徑介導(dǎo)的人類疾病或病癥的方法，其包括向患者給予治療有效量的組合物，所述組合物包括式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物具有下列結(jié)構(gòu)
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述疾病或病癥為增殖性疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述增殖性疾病選自結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌和肝細(xì)胞癌瘤。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述增殖性疾病選自基底細(xì)胞癌瘤、乳癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、血液學(xué)癌癥、髓母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、乳房癌瘤、腦脊膜瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、黑素瘤、胃癌、食道癌、膽道癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、神經(jīng)外胚葉腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肥大細(xì)胞瘤和格林綜合癥(Gorlinsyndromeノ。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述增殖性疾病為基底細(xì)胞癌瘤。
31.—種治療由刺猬路徑介導(dǎo)的獸醫(yī)學(xué)疾病或病癥的方法，其包括向個(gè)體給予治療有效量的組合物，所述組合物包括式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物具有下列結(jié)構(gòu)
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述疾病或病癥是選自肥大細(xì)胞腫瘤或骨肉瘤的增殖性疾病。
全文摘要
本發(fā)明闡述用于抑制刺猬(Hedgehog)信號(hào)傳導(dǎo)的化合物、醫(yī)藥組合物和方法。該化合物、醫(yī)藥組合物和方法可用于治療人類和獸醫(yī)學(xué)疾病和病癥。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102802419SQ201180005550
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月7日
發(fā)明者讓-米歇爾·韋尼耶, 約翰·梅, 帕特里克·奧康納, 威廉·皮普卡, 安東尼·平克頓, 皮埃爾-伊夫·布諾, 斯特凡妮·霍普金斯 申請(qǐng)人:西萊瑟根治療公司