專利名稱：一種新的炎琥寧化合物及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種新的炎琥寧化合物及其藥物組合物。
背景技術：
炎琥寧，化學名稱為14-脫羥-11，12- 二脫氫穿心蓮內(nèi)酯_3，19- 二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水合物，分子式為=C28H34KNaOltl · H2O0炎琥寧是從中藥穿心蓮中提取的二萜化合物穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)酯化、脫水、成鹽而制成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有抗菌消炎、清熱解毒、促進腎上腺皮質(zhì)功能及鎮(zhèn)靜作用，是目前中醫(yī)急癥中常用藥物之一。炎琥寧能夠抑制早期毛細血管透性增高與炎性滲出水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。實踐中，炎琥寧不僅對某些病毒和細菌有直接的殺滅作用，而且能夠提高人體對疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細菌和病毒對人體造成的損傷。由于炎琥寧分子結(jié)構中存在橋形共軛結(jié)構，以及α、β不飽和內(nèi)酯鍵，因此，其穩(wěn)定性較差。在將其制備成藥物制劑時，在制備、儲存和使用各個階段中，炎琥寧易氧化，從而導致藥品變質(zhì)，進而影響藥物療效，而且還會在臨床使用過程中導致一些不良反應的發(fā)生， 從而嚴重影響了用藥的安全性。為提高炎琥寧藥物的穩(wěn)定性，從而保證用藥安全性，現(xiàn)有技術中公開了以下幾種方法CN100500145C公開了一種炎琥寧凍干粉針劑及其制備方法，該發(fā)明凍干粉針劑的制備方法為取炎琥寧用注射用水溶解，調(diào)節(jié)PH至6. 0-7. 0，加入離子緩沖對水溶液以及抗氧化劑水溶液，用活性炭吸附處理，調(diào)節(jié)PH至6. 3-7. 1，補加注射用水至全量，攪拌均勻后凍干即得。該方法主要是通過加入抗氧化劑，使得PH環(huán)境穩(wěn)定，氧化速度慢，從而有效地提高了藥物保存期。CN100465171C公開了一種炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法，其中，該發(fā)明炎琥寧的制備方法中，為避免炎琥寧氧化和降解，主要是通過選擇溫和的反應條件，并且使反應過程處于氮氣保護下進行來實現(xiàn)的。CN102030731公開了一種溶媒結(jié)晶法低溫制備高純度炎琥寧技術，步驟為(1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌到全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液；( 將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫；(3)將步驟1所得氫氧化鈉水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度，繼續(xù)攪拌30-60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；(4)將丙酮加入反應器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇洗滌，得類白色結(jié)晶性粉末。因此，該發(fā)明以穿琥寧為原料，首先制得炎琥寧溶液，然后通過丙酮結(jié)晶，得到炎琥寧， 其主要解決的技術問題為通過對工藝條件的控制，使所制得的炎琥寧中鉀鈉離子比例為 1 1，從而避免藥物中鉀離子過高對心臟產(chǎn)生激動作用，或鈉離子過高時，對心腦血管的刺激作用，進而提高藥物臨床使用的安全性。但該發(fā)明并未涉及所制備的炎琥寧的穩(wěn)定性。綜上所述，現(xiàn)有技術所公開的炎琥寧制備方法中，主要是通過控制制備工藝參數(shù)或添加抗氧化劑的方式來提高藥物制劑的穩(wěn)定性，不僅增加了制藥成本、操作過程的重現(xiàn)性較差，而且對制劑穩(wěn)定性的改善程度也非常有限，從而限制了炎琥寧制劑的實際應用。本發(fā)明人在對炎琥寧進行研究的過程中，通過大量實驗，意外的獲得了一種晶體形式的炎琥寧化合物，該炎琥寧化合物純度較高，克服了現(xiàn)有技術中炎琥寧化合物中常常含有穿琥寧的缺陷；以該炎琥寧化合物為原料制備炎琥寧藥物制劑時，通過實驗證實，該炎琥寧藥物組合物的穩(wěn)定性顯著高于現(xiàn)有藥物，從而延長了藥品有效期，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一目的在于提供一種新的炎琥寧化合物，該炎琥寧化合物為類白色結(jié)晶性粉末，該炎琥寧化合物是以穿琥寧為原料，通過采用溫和的反應條件和純化條件制備得到的，具有收率高、晶形好、純度高等優(yōu)點，克服了現(xiàn)有技術中，炎琥寧化合物中常常含有穿琥寧的缺陷。本發(fā)明第二目的在于提供一種包含新的炎琥寧化合物的藥物組合物，該藥物組合物可以根據(jù)現(xiàn)有常規(guī)制劑方法制得各種類型的制劑，例如凍干粉針劑、大輸液、小水針。尤其是當將其制成炎琥寧氯化鈉注射液時，具有有關物質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定、久置不會析出晶體的性質(zhì)，從而滿足了臨床應用的需求，提高了藥物使用的安全性和有效性。為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用以下技術方案本發(fā)明提供的新的炎琥寧化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 10. 2,12. 3,12. 5,15. 8,19. 7,25. 6,32. 6,40. 2,41. 3 顯示。根據(jù)前述的新的炎琥寧化合物，所述炎琥寧化合物熔點為200-210°C。根據(jù)前述的新的炎琥寧化合物，所述炎琥寧化合物的粒徑為100-120 μ m。根據(jù)前述的新的炎琥寧化合物，其中該炎琥寧化合物采用以下方法制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、5-10重量份水和2-4重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)5-10°C下向溶液1中流加l-2mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 1-7. 5，然后升溫到15-20°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1-2小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加22-30重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2-3小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。優(yōu)選為，(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、6-9重量份水和2. 5-3. 5重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；(2) 6-9 °C下向溶液1中流加1. 3-1. 7mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至 7. 2-7. 4，然后升溫到16-19°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 3-1. 7小時，抽濾，收集濾液， 得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加M-觀重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2. 2-2. 8小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物；更優(yōu)選為所述新的炎琥寧化合物采用以下方法制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、7. 5重量份水和3. 0重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)7. 5°C下向溶液1中流加1. 5mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 3，然后升溫到17. 5°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 5小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加沈重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2. 5小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。根據(jù)前述的炎琥寧化合物，所述炎琥寧化合物的整個制備過程處于惰性氣體保護下進行；優(yōu)選的，惰性氣體為氮氣。本發(fā)明中，步驟(1) (2)為炎琥寧的制備過程，步驟(3)為炎琥寧的結(jié)晶純化過程。 因此，制備和結(jié)晶時的操作條件，如反應溶劑種類、溫度、攪拌速率等均對最終產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。其中，由于穿琥寧在水中溶解性較差，為使穿琥寧與氫氧化鈉反應更完全，步驟(1)中使用乙醇和水的混合溶劑來溶解穿琥寧。另外，為避免穿琥寧和炎琥寧發(fā)生酯水解反應，本發(fā)明選擇了溫和的碳酸氫鈉成鈉鹽，并且經(jīng)過大量實驗篩選，確定將碳酸氫鈉配成l_2mol/L稀溶液時，既能保持穿琥寧成鹽完全，又能有效避免穿琥寧和炎琥寧水解。而本發(fā)明人在實驗過程中，同時也考察了氫氧化鈉、碳酸氫鈉等物質(zhì)的使用效果，結(jié)果均出現(xiàn)不同程度的炎琥寧或穿琥寧水解，效果劣于碳酸氫鈉。本發(fā)明步驟(3)中選擇無水乙醇作為溶析劑，結(jié)晶原理為加入無水乙醇可以降低炎琥寧在水中的溶解性，在攪拌的條件下形成均勻的過飽和溶液，抵制晶核快速聚集成核，使晶體緩慢析出、成長，得到粒度均勻的炎琥寧晶體。其中，溶析劑無水乙醇的用量對炎琥寧的純度和收率影響較大，試驗例1對此進行了考察，結(jié)果顯示，當溶析劑用量較小時， 炎琥寧收率稍高，但純度較差；當增大溶析劑用量時，炎琥寧收率稍低，但純度較好；這可能是由于溶析劑對產(chǎn)品炎琥寧也有少量的溶解，當溶析劑用量超過30倍時，純度提高不明顯，產(chǎn)率下降明顯。因此，為了在得到高純度炎琥寧的同時，產(chǎn)率也較高，應控制溶析劑用量是穿琥寧的22-30倍。另外，在炎琥寧的制備和結(jié)晶純化過程中，一方面，通過使用惰性氣體保護，可有效避免氧化反應的發(fā)生；另一方面，整個過程的溫度均控制在25°C以下，可避免副反應的發(fā)生。為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用以下技術方案本發(fā)明提供的含有炎琥寧化合物的藥物組合物中，包括前述的新的炎琥寧化合物以及藥用輔料，該炎琥寧藥用組合物的劑型包括凍干粉針劑、大輸液、小水針。由于炎琥寧氯化鈉注射液可以有效避免藥物使用配制過程中引起的二次污染，因此為目前臨床常用劑型。但是，目前所使用的炎琥寧氯化鈉注射液經(jīng)常出現(xiàn)有關物質(zhì)不符合規(guī)定，即有關物質(zhì)> 5%，因此，本發(fā)明以炎琥寧氯化鈉注射液這種劑型為例，介紹其處方和制備工藝，并與市售產(chǎn)品的有關物質(zhì)等性質(zhì)進行比較。當該藥物組合物的劑型為炎琥寧氯化鈉注射液時，包括炎琥寧化合物 1重量份無菌注射用水 50-1500重量份氯化鈉2-15重量份
PH6.2-7.0。其中，所述炎琥寧氯化鈉注射液的制備方法包括稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至6. 2-7. 0 ；加入溶液總體積 0. 02-0.1% (g/ml)的針用活性炭，攪拌10-20分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10-20分鐘后，灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口， 100°C滅菌10-20分鐘，即得。其中，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種，優(yōu)選為碳酸氫鈉。通過實驗可以證實，以本發(fā)明所制備的新的炎琥寧化合物為原料，不需要使用抗氧劑，就可以制備到有關物質(zhì)和穩(wěn)定性均符合藥用標準的炎琥寧氯化鈉注射液。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明所提供的新的炎琥寧化合物，為類白色結(jié)晶性粉末，該炎琥寧化合物是以穿琥寧為原料，通過采用溫和的反應條件和純化條件制備得到的，具有收率高、晶形好、 純度高等優(yōu)點，克服了現(xiàn)有技術中，炎琥寧化合物中常常含有穿琥寧的缺陷。(2)本發(fā)明所提供的含有該炎琥寧化合物的藥物組合物，該藥物組合物可以根據(jù)現(xiàn)有常規(guī)制劑方法制得各種類型的制劑，例如凍干粉針劑、大輸液、小水針。尤其是當將其制成炎琥寧氯化鈉注射液時，具有有關物質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定、久置不會析出晶體的性質(zhì)， 從而滿足了臨床應用的需求，提高了藥物使用的安全性和有效性。


圖1為本發(fā)明實施例1所制備的新的炎琥寧化合物的X-射線粉末衍射圖。
具體實施例方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1新的炎琥寧化合物的制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、5-10重量份水和2-4重量份無水乙醇， 攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)5-10°C下向溶液1中流加l-2mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 1-7. 5，然后升溫到15-20°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1-2小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加22-30重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2-3小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。所制得的炎琥寧化合物的粒徑為110 μ m，使用Cu_K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖(見圖 1)中特征峰在 2 θ 為 10. 2,12. 3,12. 5,15. 8,19. 7,25. 6,32. 6,40. 2,41. 3 顯示。熔點為205-207"C。實施例2新的炎琥寧化合物的制備
7
(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、7. 5重量份水和3. 0重量份無水乙醇， 攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)7. 5°C下向溶液1中流加1. 5mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 3，然后升溫到17. 5°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 5小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加25重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2. 5小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。所制得的炎琥寧化合物的粒徑為100 μ m,熔點為200_202°C。使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。收率98. 8%，純度99. 2%，鉀離子含量 6. 30%，鈉離子含量3. 71%。實施例3新的炎琥寧化合物的制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、5重量份水和2重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；下向溶液1中流加2mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 5，然后升溫到 20°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應2小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加30重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶3小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。所制得的炎琥寧化合物的粒徑為120 μ m,熔點為208_210°C。使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。收率99. 0%，純度99. 0%，鉀離子含量 6. 29%，鈉離子含量3. 69%。實施例4新的炎琥寧化合物的制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、10重量份水和4重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)10°〇下向溶液1中流加2!1101/1的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)？!1至7.3，然后升溫到 16°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加22重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。所制得的炎琥寧化合物的粒徑為105 μ m,熔點為203_205°C。使用Cu-Κ α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。收率98. 5%，純度99. 1%，鉀離子含量 6. 32%，鈉離子含量3. 70%。實施例5新的炎琥寧化合物的制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、9重量份水和2. 5重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；下向溶液1中流加lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 4，然后升溫到 15°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 8小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加30重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2. 4小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。所制得的炎琥寧化合物的粒徑為108 μ m,熔點為203_205°C。使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。收率98. 0%，純度99. 4%，鉀離子含量 6. 28%，鈉離子含量3. 68%。
實施例6新的炎琥寧化合物的制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、7重量份水和3. 5重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；下向溶液1中流加1. 7mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 2，然后升溫到19°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 9小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加觀重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2. 1小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。所制得的炎琥寧化合物的粒徑為105 μ m,熔點為201_203°C。使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖與實施例1的一致。收率98. 5%，純度99. 3%，鉀離子含量 6. 29%，鈉離子含量3. 69%。制劑實施例1炎琥寧氯化鈉注射液的制備處方規(guī)格100ml 炎琥寧0. 2g與氯化鈉0. 9g
新的炎琥寧化合物200g
氯化鈉900gpH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至100L
制成1000支制備方法稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)？!1至6.42 ；加入溶液總體積0.02% (g/ml)的針用活性炭，攪拌15分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣15分鐘后，灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌15分鐘，即得。制劑實施例2炎琥寧氯化鈉注射液的制備處方規(guī)格100ml 炎琥寧0. Ig與氯化鈉0. 9g
新的炎琥寧化合物IOOg
氯化鈉900gpH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至100L
制成1000支 制備方法稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用pH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至7. 00;加入溶液總體積0.02% (g/ml)的針用活性炭，攪拌10分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣20分鐘后， 灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌20分鐘，即得。制劑實施例3炎琥寧氯化鈉注射液的制備處方規(guī)格:50ml 炎琥寧0. Ig與氯化鈉0. 5g
9新的炎琥寧化合物IOOg
氯化鈉500gpH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至50L
制成1000支制備方法稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用pH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至6. 63;加入溶液總體積0.08% (g/ml)的針用活性炭，攪拌13分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣14分鐘后， 灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌14分鐘，即得。制劑實施例4炎琥寧氯化鈉注射液的制備處方規(guī)格50ml 炎琥寧0. 3g與氯化鈉0. 9g
新的炎琥寧化合物300g
氯化鈉900gpH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至50L
制成1000支制備方法稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用pH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至7.0;加入溶液總體積0.02% (g/ml)的針用活性炭，攪拌10分鐘后過濾； 向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣11分鐘后，灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌13分鐘，即得。制劑實施例5炎琥寧氯化鈉注射液的制備處方規(guī)格100ml 炎琥寧0. Ig與氯化鈉1. 5g
新的炎琥寧化合物IOOg
氯化鈉1500gpH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至50L
制成1000支制備方法稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用pH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至6. 68;加入溶液總體積0.08% (g/ml)的針用活性炭，攪拌14分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣16分鐘后， 灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌17分鐘，即得。制劑實施例6炎琥寧氯化鈉注射液的制備處方規(guī)格:150ml 炎琥寧0. Ig與氯化鈉0. 6g新的炎琥寧化合物IOOg氯化鈉600g
pH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至150L_
制成1000支制備方法稱取處方量氯化鈉、新的炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶， 用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至6. 28 ；加入溶液總體積0. 09% (g/ml)的針用活性炭，攪拌16分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣15分鐘后，灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌14分鐘，即得。試驗例1采用實施例2的實驗條件，考察步驟(3)中無水乙醇加入量對產(chǎn)品炎琥寧的收率和純度的影響情況。結(jié)果見表1。表權利要求
1. 一種如式(I)所示的新的炎琥寧化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的新的炎琥寧化合物，其特征在于，所述炎琥寧化合物熔點為 200-210 O。
3.根據(jù)權利要求1所述的新的炎琥寧化合物，其特征在于，所述炎琥寧化合物的粒徑為 100-120 μ m。
4.根據(jù)權利要求1所述的新的炎琥寧化合物，其特征在于，所述炎琥寧化合物采用以下方法制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、5-10重量份水和2-4重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)5-10°C下向溶液1中流加l-2mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7.1-7. 5，然后升溫到15-20°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1-2小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加22-30重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2-3小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。
5.根據(jù)權利要求4所述的新的炎琥寧化合物，其特征在于，所述炎琥寧化合物采用以下方法制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、6-9重量份水和2.5-3. 5重量份無水乙醇， 攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)6-9°C下向溶液1中流加1.3-1. 7mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 2-7. 4，然后升溫到16-19°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 3-1. 7小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加M-觀重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2.2-2. 8小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物；優(yōu)選為所述炎琥寧化合物采用以下方法制備(1)向反應瓶中依次加入1重量份穿琥寧、7. 5重量份水和3. 0重量份無水乙醇，攪拌至澄清，得溶液1 ；(2)7.5°C下向溶液1中流加1. 5mol/L的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7. 3，然后升溫到 17. 5°C后加入活性炭，繼續(xù)攪拌反應1. 5小時，抽濾，收集濾液，得溶液2 ；(3)攪拌下，向溶液2中流加沈重量份無水乙醇，攪拌養(yǎng)晶2.5小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，減壓干燥，得類白色結(jié)晶性粉末狀的炎琥寧化合物。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的新的炎琥寧化合物，其特征在于，所述炎琥寧化合物的整個制備過程處于惰性氣體保護下進行；優(yōu)選的，惰性氣體為氮氣。
7.一種炎琥寧藥用組合物，其特征在于，該炎琥寧藥用組合物包括權利要求1至6任一項所述的新的炎琥寧化合物以及藥用輔料，該炎琥寧藥用組合物的劑型包括凍干粉針劑、 大輸液、小水針。
8.根據(jù)權利要求7所述的炎琥寧藥用組合物，其特征在于，所述炎琥寧藥用組合物的劑型為炎琥寧氯化鈉注射液，包括炎琥寧化合物 1重量份無菌注射用水 50-1500重量份氯化鈉2-15重量份PH6.2-7.0。
9.根據(jù)權利要求8所述的炎琥寧藥用組合物，其特征在于，所述炎琥寧氯化鈉注射液的制備方法包括稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH 至6. 2-7. 0 ；加入溶液總體積0. 02-0. 1% (g/ml)的針用活性炭，攪拌10-20分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，濾液充氮氣10-20分鐘后，灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封口，100°C滅菌10-20分鐘，即得。
10.根據(jù)權利要求9所述的炎琥寧藥用組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種，優(yōu)選為碳酸氫鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的炎琥寧化合物，該炎琥寧化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2θ為10.2、12.3、12.5、15.8、19.7、25.6、32.6、40.2、41.3顯示。該炎琥寧化合物是以穿琥寧為原料，通過采用溫和的反應條件和純化條件制備得到的，具有收率高、晶形好、純度高等優(yōu)點，克服了現(xiàn)有技術中，炎琥寧化合物中常常含有穿琥寧的缺陷。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括上述的新的炎琥寧化合物，當將其制成炎琥寧氯化鈉注射液時，具有有關物質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定、久置不會析出晶體的性質(zhì)，從而滿足了臨床應用的需求，提高了藥物使用的安全性和有效性。
文檔編號A61P25/20GK102382082SQ20111026448
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月7日 優(yōu)先權日2011年9月7日
發(fā)明者周曉東 申請人:周曉東