專利名稱：一種更為穩(wěn)定的炎琥寧化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，特別涉及一種炎琥寧化合物及其制備。
背景技術(shù)：
炎琥寧化學(xué)名稱為14 一脫羥一 11，12 —二脫氫穿心蓮內(nèi)酯一 3，19 一二琥珀酸
半酯鉀鈉鹽，炎琥寧為中藥穿心蓮經(jīng)過提取再經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成，一般用穿琥寧制備。能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有抗早、中孕作用。目前上市的產(chǎn)品有炎琥寧注射液以及注射用炎琥寧兩種制劑，現(xiàn)有炎琥寧，不良反應(yīng)事件問題較為突出，主要以全身性損害為主。特別是過敏性反應(yīng)等。經(jīng)過測定，是其在合成過程引入的雜質(zhì)有關(guān)，如中間體14 一脫羥一 11，12 —二脫氫穿心蓮內(nèi)酯一 3，19 一二琥珀酸半酯單鉀鹽，14 一脫羥一 11，12 —二脫氫穿心蓮內(nèi)酯一 3，19 一二琥珀酸半酯，由于炎琥寧注射劑為靜脈用藥，所以對其原料藥炎琥寧的純度要求較高，總雜質(zhì)含量根據(jù)藥典應(yīng)小于1 %，而且其中每個(gè)相關(guān)雜質(zhì)的含量均應(yīng)小于0. 1 %。但現(xiàn)有技術(shù)采用95%乙醇為重結(jié)晶溶劑，重結(jié)晶后炎琥寧的含量雖大于99%，但其中1個(gè)未知結(jié)構(gòu)的相關(guān)雜質(zhì)的含量大于 0. 2%。為改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，克服主料降解和雜質(zhì)含量的問題，我們進(jìn)行了大量的技術(shù)方案的設(shè)計(jì)和研究，最終成功優(yōu)化出一套新的技術(shù)方案，得到的托烷司瓊的含量在99.0%以上， 其中每個(gè)相關(guān)雜質(zhì)的含量小于0. 1%，解決了上述技術(shù)缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種炎琥寧的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟步驟1，將穿琥寧加入到乙醇溶液中，攪拌，得白色懸濁液；
步驟2，室溫常壓下滴加碳酸氫鈉水溶液，滴加過程中通入氮?dú)?，并攪拌，反?yīng)至澄清，得黃色溶液；黃色溶液冷卻后，析出炎琥寧粗品結(jié)晶；步驟3，炎琥寧粗品結(jié)晶用乙酸乙酯乙醇=2 1的混合溶劑重結(jié)晶1-3次，同時(shí)用活性炭脫色得白色結(jié)晶；其中，穿琥寧和乙醇的比例為1 3(g/ml),加入的碳酸氫鈉濃度為5% (g/ml)，乙酸乙酯乙醇=2 1 (ν/ν)，結(jié)晶和混合溶劑的比例為1 8 (g/ml)活性炭用量為溶液體積的5% (g/ml)；優(yōu)選的步驟3的成品精制為重結(jié)晶2次。本發(fā)明的重點(diǎn)在于炎琥寧化合物的精制步驟，得到的純化的炎琥寧原料，雜質(zhì)含量少，制成的注射劑穩(wěn)定性好，這主要取決于精制過程中溶劑的使用，本發(fā)明采用乙酸乙酯乙醇=2 1 (ν/ν)作為重結(jié)晶溶劑是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下合成的炎琥寧粗產(chǎn)品分別采用下列不同的溶劑處理后，各樣品中雜質(zhì)的含量見表 1。表1炎琥寧純品粗產(chǎn)品用不同溶劑處理后各樣品中雜質(zhì)的含量
權(quán)利要求
1. 一種炎琥寧化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟 在IOOOml圓底瓶中加入95%乙醇300ml，將穿琥寧IOOg加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，得白色懸濁液，室溫常壓下滴加5%碳酸氫鈉水溶液，滴加過程中要用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶的空氣， 攪拌反應(yīng)至澄清，得黃色溶液，溶液置于4度冰箱12小時(shí)析出結(jié)晶，過濾得到結(jié)晶88. 5g，結(jié)晶加入700ml 2 1的乙酸乙酯與乙醇的混合溶液中，加入35g活性炭，加熱回流2小時(shí)， 冷卻后置4度冰箱12小時(shí)析出結(jié)晶，過濾后得到結(jié)晶，重復(fù)上述重結(jié)晶步驟，過濾后用水洗滌干燥，得到白色結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更為穩(wěn)定的炎琥寧化合物及藥物組合物，所述包括將穿琥寧加入到乙醇溶液中，攪拌，得白色懸濁液；室溫常壓下滴加碳酸氫鈉水溶液，滴加過程中通入氮?dú)猓嚢瑁磻?yīng)至澄清，得黃色溶液；黃色溶液冷卻后，析出結(jié)晶；結(jié)晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶劑重結(jié)晶1-3次，同時(shí)用活性炭脫色得白色結(jié)晶。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102367243SQ201110247860
公開日2012年3月7日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者賀金鳳 申請人:賀金鳳