專(zhuān)利名稱(chēng)：一種更為穩(wěn)定的左卡尼汀化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備，特別是平喘藥物左卡尼汀化合物的制各。
背景技術(shù)：
左卡尼汀化學(xué)名(R)-3_羧基-2-羥基-N，N，N_三甲基-1-丙胺氫氧化物，內(nèi)
^Tt.，左卡尼汀是食物的組成成份，廣泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，約為 2. lg/kg，而植物性食物中含量極少甚至沒(méi)有，被認(rèn)為是類(lèi)維生素的營(yíng)養(yǎng)素。人體本身也能合成左旋肉毒堿，成人體內(nèi)約有20克左旋肉毒堿，主要分布于心肌、骨骼肌中。左卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它是幾種酶包括卡尼汀轉(zhuǎn)位酶、乙?？嵬∞D(zhuǎn)移酶I和II的輔助因子。這些酶為長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴？嵬〖捌滢D(zhuǎn)移入線粒體所必需，這些物質(zhì)是經(jīng)β-氧化后進(jìn)入三羧循環(huán)從而產(chǎn)生能量的。在缺血、缺氧時(shí)在β-氧化過(guò)程中所生成的脂酰-COA大量堆積，線粒體內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂酰卡尼汀也堆積，足夠量的游離卡尼汀可以使堆積的脂酰-COA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對(duì)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，是氧化磷酸化得以順利進(jìn)行。左卡尼汀是肌肉細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的主要能量來(lái)源，腦、腎等許多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。目前臨床上主要用于原發(fā)和繼發(fā)左卡尼汀缺乏。休克、急性、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心絞痛、心肌梗塞；慢性肝功能不全，肝硬化，慢性、 急性肝炎的輔助治療；缺血性腦血管疾病、肌肉萎縮；糖尿??；慢性尿毒癥尤其是長(zhǎng)期透析的病人；全腸外營(yíng)養(yǎng)和創(chuàng)傷。用于減少抗腫瘤藥物對(duì)心臟毒性和減少丙戊酸的毒性。新生兒營(yíng)養(yǎng)不良。產(chǎn)后子宮收縮不良的輔助治療作用。目前，左卡尼汀注射劑有注射液和凍干粉針，現(xiàn)有左卡尼汀注射劑如果放置時(shí)間長(zhǎng)時(shí)，顏色會(huì)略微發(fā)黃，經(jīng)過(guò)測(cè)定，是其右旋產(chǎn)物增加并容易降解所致。由于左卡尼汀注射劑為靜脈用藥，所以對(duì)其原料藥左卡尼汀的純度要求較高，總雜質(zhì)含量根據(jù)藥典應(yīng)小于 1 %，而且其中每個(gè)相關(guān)雜質(zhì)的含量均應(yīng)小于0. 1 %。但現(xiàn)有技術(shù)采用95%乙醇為重結(jié)晶溶劑，重結(jié)晶后左卡尼汀的含量雖大于99%，但其中1個(gè)未知結(jié)構(gòu)的相關(guān)雜質(zhì)的含量大于 0. 2%。為改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，克服主料降解和雜質(zhì)含量的問(wèn)題，我們進(jìn)行了大量的技術(shù)方案的設(shè)計(jì)和研究，最終成功優(yōu)化出一套新的技術(shù)方案，得到的左卡尼汀的含量在99.0%以上， 其中每個(gè)相關(guān)雜質(zhì)的含量小于0. 1%。解決了上述技術(shù)缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種左卡尼汀制備方法，該方法通過(guò)精制得到的左卡尼汀在加工成左卡尼汀注射劑后較現(xiàn)有技術(shù)更加穩(wěn)定，并且放置時(shí)間延長(zhǎng)。本發(fā)明的左卡尼汀制備方法，其特征在于，步驟如下粗品左卡尼汀用乙酸乙酯甲醇=1 1為溶劑重結(jié)晶1-3次，同時(shí)用活性炭脫色得類(lèi)白色結(jié)晶；其中原料配比左卡尼汀粗品活性炭乙酸乙酯和甲醇混合溶劑= 1 0.05 8。優(yōu)選的步驟3的成品精制為重結(jié)晶2次。其中所述左卡尼汀粗品可以用現(xiàn)有技術(shù)制備得到，也可以從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得到，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，不符合左卡尼汀的含量在99.0%以上，其中每個(gè)相關(guān)雜質(zhì)的含量小于0. 的標(biāo)準(zhǔn)的任何一種左卡尼汀原料藥。本發(fā)明的重點(diǎn)在于左卡尼汀化合物的精制步驟，得到的純化的左卡尼汀原料，雜質(zhì)含量少，制成的注射劑穩(wěn)定性好，這主要取決于精制過(guò)程中溶劑的使用，本發(fā)明采用乙酸乙酯甲醇=1 ι (ν/ν)作為重結(jié)晶溶劑是經(jīng)過(guò)篩選獲得的，篩選過(guò)程如下 表1。
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)如下的左卡尼汀化合物的制備方法，其特征在于，步驟如下
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更為穩(wěn)定的左卡尼汀化合物及藥物組合物，所述包括將粗品左卡尼汀用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1為溶劑重結(jié)晶1-3次，同時(shí)用活性炭脫色得類(lèi)白色結(jié)晶；其中原料配比左卡尼汀粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶劑＝1∶0.05∶8。
文檔編號(hào)A61P3/02GK102367227SQ201110247858
公開(kāi)日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者賀金鳳 申請(qǐng)人:賀金鳳