專利名稱：4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的4_(取代苯氨基)喹唑啉類衍生物及其制備方法，以及4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物在作為用于治療或輔助治療哺乳動(dòng)物(包括人)的由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移的藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每年死于腫瘤的患者約690萬(wàn)。由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈逐步上升趨勢(shì)。以往對(duì)腫瘤的治療是通過(guò)發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來(lái)實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來(lái)越深入，針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物越來(lái)越受到關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著的進(jìn)展?，F(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases, PTK)信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡有密切關(guān)系(Li Sun, et al. , Drug Discov Today, 2000,5,344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療(Fabbro D. ， et al. ， Curr Opin Pharmacol,2002,2,374-381)。近年來(lái)，人們致力于抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開(kāi)發(fā)新型靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而不是通過(guò)細(xì)胞毒作用，因此選擇性較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4_(取代苯氨基)喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開(kāi)發(fā)的比較成熟，如針對(duì)EGFR酪氨酸激酶靶點(diǎn)的小分子抑制劑吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)和拉帕替尼(Lapatinib)等。吉非替尼(Gefitinib),商品名Iressa(易瑞沙)，AstraZeneca開(kāi)發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，是最早進(jìn)入臨床研究的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002年在日本上市，次年在美國(guó)上市，用于治療既往接受過(guò)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 0埃羅替尼(Erlotinib)，商品名Tarceva(特羅凱)，OSI公司開(kāi)發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國(guó)上市，用于治療NSCLC和胰腺癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實(shí)的對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌具有生存優(yōu)勢(shì)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)各類非小細(xì)胞肺癌患者均有效，且耐受性好，無(wú)骨髓抑制和神經(jīng)毒性，能顯著延長(zhǎng)生存期，改善患者生活質(zhì)量。拉帕替尼(Lapatinib),商品名Tycerb,是GlaxoSmithKline公司開(kāi)發(fā)的EGFR和HER2的雙重抑制劑，其對(duì)腫瘤增殖和生存的信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用強(qiáng)于單一受體抑制劑。2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)該品上市，適應(yīng)癥為與卡培他濱聯(lián)合治療過(guò)度表達(dá)HER2和先前曾接收過(guò)化療如蒽環(huán)類、紫杉烷類和曲妥珠單抗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，專利申請(qǐng)W 96/33977、WO 97/30035、WO 98/13354、WO 00/55141、WO02/41882、W0 03/82290和EP 837 063等公開(kāi)了在4-位上攜帶苯氨基取代和在6-和/或
7-位上攜帶取代基的某些喹唑啉衍生物，它們具有受體酪氨酸激酶活性。然而隨著激酶變異以及腫瘤耐藥性的出現(xiàn)，第二代針對(duì)EGFR家族靶點(diǎn)的不可逆抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。不可逆抑制劑有許多優(yōu)點(diǎn)，如與ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)鍵結(jié)合，因此結(jié)合牢固，不需要維持較高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，可以降低用藥量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，降低耐藥性等。目前已經(jīng)處于臨床III期的不可逆抑制劑有HKI-272和BIBW-2992。作為第二代針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的不可逆抑制劑中的優(yōu)良品種，HKI-272和BIBW-2992臨床療效確切，對(duì)第一代EGFR靶點(diǎn)抑制劑耐藥性腫瘤依然有效，毒副作用相對(duì)較小(最大耐受劑量分別為400mg/day和 90mg/day),目前處于臨床3期研究中。小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開(kāi)了一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻(xiàn)，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物，或者發(fā)現(xiàn)一些強(qiáng)大的或針對(duì)變異激酶仍然有效的抑制劑如不可逆抑制劑等。因此開(kāi)發(fā)新的改進(jìn)的或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)理對(duì)腫瘤臨床治療具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用的新化合物。本發(fā)明人令人意外的發(fā)現(xiàn)，具有式I結(jié)構(gòu)的4_(取代苯氨基)喹唑啉衍生物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)行為。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求I所述的式I化合物，其中所述的鹵素選自氟、氯或溴。
3.權(quán)利要求I所述的式I化合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽和蘋(píng)果酸鹽。
4.權(quán)利要求I所述的式I化合物，其選自下組化合物 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-溴-2-氟苯基)喹唑啉_4_胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-溴-2-氟苯基)喹唑啉_4_胺； 6-(丙烯酰氨基)-I-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-溴-2-氟苯基)喹唑啉-4-胺；6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氯苯基)喹唑啉_4_胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氯苯基)喹唑啉_4_胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺；(E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-((S)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)_3_氯苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)_3_氯苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)-3-氯苯基)喹唑啉_4_胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺；(E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-I- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲 基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉_4_胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉_4_胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉_4_胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N-(2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉_4_胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-I- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉-4-胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-((S)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉_4_胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉_4_胺；6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉-4-胺；(E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-((S)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-I-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉_4_胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉_4_胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉_4_胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-(3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉_4_胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-((S)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-((R)_四氫呋喃-3-基氧基)-N-(4-氨基-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-I-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-氨基-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(丙烯酰氨基)-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(丙烯酰氨基)-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-N- (4-(丙烯酰氨基)-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(4-溴-2-氟苯基)喹唑啉_4_胺；(E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(4-氟-3-氯苯基)喹唑啉_4_胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)_3_氯苯基)喹唑啉-4-胺； (E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(3-炔基苯基)喹唑啉_4_胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(3-炔基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺；(E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-I- (2-甲氧乙氧基)-N- (2-氯-4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺；(E)-6-(4-( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉-4-胺； 6-(丙烯酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(4-氟-3-氰基苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4- (3-氟芐氧基)苯基)喹唑啉-4-胺； 6_(丙烯酰氨基)-7-(2-甲氧乙氧基)-N-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯基)喹唑啉_4_胺； (E) -6- (4- ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4- ((E) _4_ ( 二甲氨基)巴豆酰氨基)-3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺；以及 6-(丙烯酰氨基)-7- (2-甲氧乙氧基)-N- (4-(丙烯酰氨基)-3-三氟甲基苯基)喹唑啉_4_胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
5.制備權(quán)利要求I所述的式I化合物的方法，其包括以下步驟 a)由6-硝基-7-氟-4-羥基喹唑啉合成相應(yīng)的中間體II；
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的與受體酪氨酸激酶相關(guān)的疾病或病癥。
8.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或輔助治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或由受體酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制備方法、藥物組合物和用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中，R1、R2和R3的定義如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所述。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，包括它的藥物組合物以及它們的制藥用途。本發(fā)明的式I化合物是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/517GK102731485SQ201110082288
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月2日
發(fā)明者嚴(yán)守升, 張明會(huì), 張龍, 王晶翼, 范傳文 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司