專利名稱：6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備方法，特別是一種6H-苯并 呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃-6-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雌激素(estrogen)是一種女性激素，由內(nèi)分泌產(chǎn)生的留體類化合物，主要促進(jìn)女 性生殖器官發(fā)育和第二性征的出現(xiàn)。其主要由卵巢分泌，可分為雌酮(El)、雌二醇(E2)和 雌三醇(Ε； )。其中E2的生物活性最強(qiáng)。雌激素?cái)U(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞與雌激素受體((estrogen receptor, ER)結(jié)合，影響靶組織的生長(zhǎng)期、分化與功能。雌激素通過(guò)雌激素受體發(fā)揮重要 的生理效應(yīng)。雌激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發(fā)許多疾病或加速疾病進(jìn)程，如乳腺 增生、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等，這些疾病不僅嚴(yán)重影響了患者的生理和心理健康， 而且極大地降低了他們的生活質(zhì)量。利用雌激素受體拮抗劑可以治療上述和雌激素相關(guān)人 疾病。乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌為女性常見(jiàn)的三大惡性腫瘤，2010年美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生 統(tǒng)計(jì)中心報(bào)告，美國(guó)婦女新增乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的病倒分別為207090,55670和 21880人，死亡人數(shù)分別為39840，12160和13850。近年來(lái)，隨著我國(guó)生活水平的提高、人口 的老齡化、激素替代治療的廣泛應(yīng)用，婦女在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的發(fā)病率逐年升 高。臨床上絕大多數(shù)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌是雌激素依賴性。許多文獻(xiàn)報(bào)道這三大 惡性腫瘤與雌激素(Estrogen)和雌激素受體(Estrogen Receptor, ER)有關(guān)，是影響乳腺 癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。ER有兩種亞型分別為ERa和ERβ。 當(dāng)雌激素與ER結(jié)合后，ER空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變形成二聚體，與雌激素反應(yīng)元件(estrogen receptor element, ERE)結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)ER目標(biāo)基因。抗雌激素療法是ER依賴性乳腺癌內(nèi)分泌療法的重要手段之一。抗雌激素藥物通 過(guò)與內(nèi)源性雌激素競(jìng)爭(zhēng)ER結(jié)合位點(diǎn)而抑制雌激素的作用，達(dá)到治療腫瘤的目的。目前臨床使用的的非留體類抗雌激素藥物他莫昔芬(tamoxifen，ΤΑΜ)治療乳腺 癌具有良好的療效，但對(duì)某些組織有雌激素樣作用，即其部分激動(dòng)活性，導(dǎo)致一些非理想的 作用，如子宮內(nèi)膜增生和增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。近年來(lái)國(guó)外開(kāi)發(fā)的新抗雌激素藥物ICI 182780，因其與雌激素受體(ER)有高親和力和高活性，但其療效需進(jìn)一步進(jìn)行研究?？勾?激素藥物研發(fā)加速了內(nèi)分泌治療的多樣性，目前內(nèi)分泌治療是非手術(shù)治療乳腺癌的的主要 手段。相對(duì)于手術(shù)治療，內(nèi)分泌治療更為女性患者所青睞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種6Η-苯并呋喃[3，2_c] [1]苯 并吡喃-6-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明利用具有雌激素受體拮抗劑活性，適 合于制備藥物，主要用于治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等與雌性激素有關(guān)的疾病。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及6H-苯并呋喃[3，2_c] [1]苯并吡喃_6_酮類化合物，其分子結(jié)構(gòu)式如 下
權(quán)利要求
1. 一種6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃-6-酮類化合物，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu) 式如下
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的6H-苯并呋喃[3，2-c] [1]苯并吡喃-6-酮類化合物的 制備方法，其特征在于，包括步驟如下第一步，4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯乙炔與2-溴-4，5- 二芐氧基苯胺在鈀催化劑作用 下進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得2_ [ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯胺；第二步，2- [ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯胺進(jìn)行重氧化水 解得化合物2- [ (4-甲氧基-2，6- 二芐氧基苯基)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯酚；第三步，2-[ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯基)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯酚4在催化劑 鈀作用下與一氧化碳進(jìn)行羰基環(huán)合反應(yīng)得化合物2- [ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯基)-5， 6-二芐氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；第四步，2-[ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯基)-5，6- 二芐氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯 在Pd-C催化劑進(jìn)行加氫反應(yīng)得2-[(2,6- 二羥基-4-烷氧基苯基)-5，6- 二羥基]-3-苯并 呋喃羧酸甲酯；第五步，2-[(2，6_ 二羥基-4-烷氧基苯基)-5，6_ 二羥基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯 在酸催化下進(jìn)行內(nèi)酯化得3-烷氧基-1，8，9-三羥基-6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡 喃-6-酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃_6_酮類化合物的制備方 法，其特征是，第一步為4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯乙炔與2-溴-4，5- 二芐氧基苯胺，在 氮?dú)獗Ｗo(hù)下采用鈀催化劑和有機(jī)堿三乙胺作用下進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得2_[(4_烷氧基-2，6- 二芐氧基苯)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯胺，反應(yīng)溫度為0-80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或者3所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃_6_酮類化合物 的制備方法，其特征是，第一步中所述鈀催化劑為二氯化鈀或者雙三苯基膦二氯化鈀。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃_6_酮類化合物的制備 方法，其特征是，第二步為2-[ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯 胺在酸性條件下在_15°C 0°C下滴加亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行重氮化后在0°C 100°C下水解 得化合物2- [ (4-烷氧基-2，6- 二芐氧基苯基)乙炔基]-4，5- 二芐氧基苯酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃_6_酮類化合物的制備方 法，其特征是，第三步中所述的羰基環(huán)合反應(yīng)，其反應(yīng)溫度在20°C 120°C，壓力為在2-15 大氣壓。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃_6_酮類化合物的制備 方法，其特征是，第三步中所述的催化劑鈀為二氯化鈀。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃_6_酮類化合物的制備 方法，其特征是，第四步中所述的加氫反應(yīng)，其反應(yīng)溫度在0°C 100°C，壓力為在5 50大 氣壓。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃_6_酮類化合物的制備 方法，其特征是，第五步中所述的內(nèi)酯化，其溫度在20°C 120°C。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃-6-酮類化合物的 應(yīng)用，其特征在于，所述的6H-苯并呋喃[3，2-c][l]苯并吡喃-6-酮類化合物具有雌激素 受體拮抗劑活性，用于治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等與雌性激素有關(guān)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。該化合物分子結(jié)構(gòu)式如下該化合物的制備方法采用2-溴-4，5-二芐氧基苯胺為原料與4-烷氧基-2，6-二芐氧基苯乙炔進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)重氮化水解得化合物，再經(jīng)環(huán)合和脫保護(hù)等反應(yīng)步驟制備3-烷氧基-1，8，9-三羥基-6H-苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮化合物，以下實(shí)施例中Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)所用的鈀催化劑為二氯化鈀，雙三苯基瞵二氯化鈀；羰基成環(huán)反應(yīng)催化劑為二氯化鈀。該化合物具有雌激素受體拮抗劑活性，用于治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等與雌性激素有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102093381SQ20111003325
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2011年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月31日
發(fā)明者張傳祥, 徐德鋒, 紀(jì)葉俊 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)