專利名稱：雙環(huán)雜芳基的與苯稠合的6元含氧雜環(huán)衍生物的制作方法
雙環(huán)雜芳基的與苯稠合的6元含氧雜環(huán)衍生物本發(fā)明涉及新的雙環(huán)雜芳基的與苯稠合的6元含氧雜環(huán)衍生物；此類衍生物的制備方法；包含任選地與ー種或多種其它藥物活性化合物組合的此類衍生物的藥物組合物；作為藥物任選地與ー種或多種其它藥物活性化合物組合的此類衍生物；任選地與一種或多種其它藥物活性化合物組合來治療增殖性疾病的此類衍生物，例如腫瘤疾病(還包括治療哺乳動物尤其是人類的此類疾病的方法)；以及此類衍生物用于制備治療增殖性疾病例如腫瘤的藥物組合物(藥物)的用途。胰島素樣生長因子(IGF-I)信號通常牽涉于癌癥，IGF-I受體(IGF-IR)是首要因素。IGR-IR對于腫瘤轉化和惡性細胞的存活通常是重要的，但是通常僅部分地參與正常細胞生長。已經(jīng)認為祀向IGF-IR是癌癥治療的有前景的選項。(Larsson等人,Br. J. Cancer92 :2097-2101 (2005))。WO 97/028161公開了具有治療活性的作為酪氨
權利要求
1.式I化合物或其鹽
2.如權利要求I中所述的式(I)化合物或其鹽，其中Z代表 -未取代的苯基， -雜環(huán)A，其中所述雜環(huán)A是未取代的5或6元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其包含I或2個獨立地選自N、0和S、優(yōu)選N和0的環(huán)雜原子， -Ci_4烷氧基-Ci_4烷基，或 -僅包含碳環(huán)原子的6元螺環(huán)C。
3.如權利要求2中所述的式(I)化合物或其鹽，其中Z代表苯基或四氫呋喃基。
4.如權利要求1、2或3中任一項所述的式(I)化合物或其鹽，其中m和n都代表1，或者m和n都代表2。
5.如權利要求1、2、3或4中任一項所述的式⑴化合物或其鹽，其中A5-R2代表CR2R3或 CR3-CH2-R2。
6.如權利要求1、2或3中任一項所述的式(I)化合物或其鹽，其中當m和n都是I時，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成5元螺環(huán)基團，所述螺環(huán)基團選自如下所示的螺環(huán)
7.如權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物或其鹽，其中R2選自OH'SHXy烷氧基、Cj_4燒硫基、氣基、Cj_4燒基擬基氣基、C3_6環(huán)燒基_擬基氣基和Cp4燒基橫酸基氣基，或者 R2是雜環(huán)B，其是5或6元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其中所述6元飽和環(huán)任選地包含-CH2-或-CH2-CH2-橋，且其中所述環(huán)包含至少I個N環(huán)原子和-任選的1、2或3個其它N原子，或 -任選的另外的S原子，所述S原子任選被I個或2個=O取代基取代， 且其中雜環(huán)B任選在C和/或N原子上被一個或兩個選自以下的取代基取代氧代、羥基、氨基、CV4烷基、Q_4烷氧基、羥基-Cy烷基、氨基羰基、Q_4烷基氨基羰基、二(Q_4烷基)氣基擬基、Cj_4燒氧基擬基和Cp4燒基擬基。
8.如權利要求7中所述的式⑴化合物或其鹽，其中R2選自0H、NH2, -NHCOCH3> -NHS02CH3> -NH-CO-環(huán)丙基、-NH-CO-異丙基和-NH-CO-甲基，或者 R2 是選自任何下列基團之一，其中*是指連接點
9.如權利要求1、2或3中任一項所述的式⑴化合物或其鹽，其中與A3連接的基團選自
10.如權利要求1、2、3、4、5、7、8或9中任一項所述的式(I)化合物或其鹽，其中R3是H、甲基或羥基。
11.化合物或其鹽，其選自 (R，S) - {順式-3- [4-氨基-5- (2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}_甲醇 (R，S)-{反式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}_甲醇 0 ，3)-{順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪_3_基]-環(huán)丁基}_甲醇 1_{順式-3-[8-氨基-l-((R)-2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪_3_基]-環(huán)丁基甲基}-(S)_吡咯烷-2-甲酸酰胺 1_{順式-3-[8-氨基-l-((S)-2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪_3_基]-環(huán)丁基甲基}-(S)-吡咯烷-2-甲酸酰胺 0 ，5)-(2)-3-[8-氨基-1-(2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪_3_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 0 ，5)-出)-3-[8-氨基-1-(2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪_3_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (R，S) -7-[順式-3-(1，I- 二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5-(2-苯基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (R，S)-3-[順式-3-(2-甲基-咪唑-I-基甲基)_環(huán)丁基]-1-(2_苯基-色滿-7-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺 (R，S) - (E) -3- [4-氨基-5- (2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (R，S) - (Z) -3- [4-氨基-5- (2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (R，S)-l-{順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪-3-基]-環(huán)丁基甲基}-IH-咪唑-2-甲酸乙酯 {順式-3-[4-氨基-5-((5)-2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}_甲醇 {順式-3-[4-氨基-5-((1 )-2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}_甲醇 (R，S)-7-(順式-3-氨基甲基-環(huán)丁基)-5-(2-苯基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (1-{順式-3-[4-氨基-5-((R)-2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基} - (S)-吡咯烷-2-基)-甲醇 (1-{順式-3-[4-氨基-5-((S)-2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基} - (S)-吡咯烷-2-基)-甲醇 (R，S)-l-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-IH-咪唑-2-甲酸乙酯 (R，S) -N-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-乙酰胺 (R，S) -N-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}_甲磺酰胺 (R，S)-(l-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-IH-咪唑-2-基)-甲醇 (R，S) - (Z) -3-[8-氨基-I- (2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[I，5-a]吡嗪-3-基]_1_甲基-環(huán)丁醇 7-[順式_3-(1，I-二氧代-I-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5-(2-苯基-4H-色烯-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (R，S) -7-[順式-3- (I，I- 二氧代-I-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5- (2-苯基-2H-色烯-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (R，S)-{順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-2H-色烯-7-基)-咪唑并[l，5_a]吡嗪-3-基]-環(huán)丁基}_甲醇 (R，S)-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-2H-色烯_7_基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}_甲醇 (R)-7_[順式-3-(l，l-二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5-(2-苯基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (S)-7-[順式-3-(l，l-二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5-(2-苯基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (S)-(E)-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (R)-(E)-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶_7_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 0 ，5)-4-{3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-哌嗪-2-酮 (E)-3-{4-氨基-5-[2-(四氫-呋喃-2-基)-色滿-7-基]-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基}-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (1)-7-[順式_3-(1，I- 二氧代-I-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5-[2-(四氫-呋喃-2-基)-色滿-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (u)-7-[3-(l，I- 二氧代-I-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-5-[2-(四氫-呋喃-2-基)-色滿-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(I)-(E)-3-{4-氨基-5-[2-(四氫-呋喃-2-基)-色滿-7-基]-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基}-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (u)-(E)-3-{4-氨基-5-[2-(四氫-呋喃-2-基)-色滿-7-基]-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基}-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (R，R)-(E)-3-{4-氨基-5-[2-(四氫-呋喃 _2_ 基)-色滿-7-基]-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-7-基}-1_羥基甲基-環(huán)丁醇 (S，S)-(E)-3-{4-氨基-5-[2-(四氫-呋喃-2-基)-色滿-7-基]-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基}-1_羥基甲基-環(huán)丁醇 (R，S) -8-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3_d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基甲基}-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. I]辛-3-醇 I-{3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-環(huán)丁基甲基}-哌啶-4-醇 1-(4-{順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-環(huán)丁基}_哌嗪-I-基)_乙酮 (1-{順式-3_[8-氨基-1-(2-苯基-色滿-7-基)-咪唑并[l，5-a]吡嗪_3_基]-環(huán)丁基甲基}-lH-咪唑-2-基)-甲醇 7-[順式-3- (5-甲基-四唑-I-基甲基)-環(huán)丁基]-5- (2-苯基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (Z)-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 [(E)-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-I-羥基甲基-環(huán)丁醇 (E) -2-[4-氨基-5- (2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]_5，7- 二氧雜-螺[3. 4]辛-6-酮 (E) -2- [4-氨基-5- (2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-5-氧雜-7-氮雜-螺[3. 4]辛-6-酮 (E) -3- [4-氨基-5- (2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-I- (I，I- 二氧代硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁醇 4-{3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-環(huán)丁基甲基}-1-甲基-哌嗪-2-酮 (E)-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶 _7_ 基]_1_[1，2，4]三唑-4-基甲基-環(huán)丁醇 順式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-環(huán)丁醇 反式-3-[4-氨基-5-(2-苯基-色滿-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶_7_基]-環(huán)丁醇 5-(2-乙氧基甲基-色滿-7-基)_7-[順式-3-(1-氧代-硫嗎啉-4-基甲基)-環(huán)丁基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (±) -N-(順式-4- (4-氨基-5- (2-苯基色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺 (±) -N-(順式-4- (4-氨基-5- (2-苯基色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)異丁酰胺 7-(順式-3-(1，I-二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)環(huán)丁基)-5-(螺[色滿-2，1'-環(huán)己烷]-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 ( + )-7-(順式-3-(I，I- 二氧代-硫嗎啉-4-基甲基)環(huán)丁基)-5-(2-(吡啶-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 (±) -N-(順式-4- (4-氨基-5- (2-苯基色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)乙酰胺 (±) - (E) -3- (4-氨基-5- (2-(吡啶-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-(羥基甲基)環(huán)丁醇 (±) -4-((順式-3- (4-氨基-5- (2-(吡啶-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)丁基)甲基)-I-甲基哌嗪-2-酮 (±) -N-((順式-3- (4-氨基-5- (2-(吡啶-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)丁基)甲基)乙酰胺 (±) -N-(順式-4- (4-氨基-5- (-2-(反式-四氫呋喃-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)乙酰胺 (±) -N-(順式-4- (4-氨基-5- (-2-(順式-四氫呋喃-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)乙酰胺 [順式_3_((S, S)-2-氧代-2 X 6-硫雜-5-氮雜-二環(huán)[2,2,1]庚-5-基甲基)-環(huán)丁基]-5- (2-吡啶-2-基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 [順式 _3_((S, S)-2, 2_ 二氧代 _2 X 6_ 硫雜 _5_ 氣雜-二環(huán)[2,2,1]庚-5-基甲基)-環(huán)丁基]-5- (2-吡啶-2-基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (±)-7-(順式-3-(I-氧代-硫嗎啉-4-基甲基)環(huán)丁基)-5-(2-(吡啶-2-基)色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 (±)-7-[順式-4-(1，I- 二氧代-I A 6-硫嗎啉-4-基)_環(huán)己基]-5-[2-反式-(四氫-呋喃-2-基)色滿-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (±) -7-[順式-4- (I，I- 二氧代-I A 6-硫嗎啉-4-基)-環(huán)己基]-5-[2-順式-(四氫-呋喃-2-基)色滿-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 7-[順式-3- ((S, S) -2, 2_ 二氧代 _2 X 6-硫雜-5-氣雜-二環(huán)[2,2,1]庚-5-基甲基)-環(huán)丁基]-5-[2-反式-(四氫-呋喃-2-基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 7-[順式-3- ((S, S) -2, 2_ 二氧代 _2 X 6-硫雜-5-氣雜-二環(huán)[2,2,1]庚-5-基甲基)-環(huán)丁基]-5-[2-順式-(四氫-呋喃-2-基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 [順式 _3_((S, S)-2, 2_ 二氧代 _2 X 6_ 硫雜 _5_ 氣雜-二環(huán)[2,2,1]庚-5-基甲基)-環(huán)丁基]-5-[(R，R)-2-(四氫-呋喃-2-基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基胺[順式 _3_((S, S)-2, 2_ 二氧代 _2 X 6_ 硫雜 _5_ 氣雜-二環(huán)[2,2,1]庚-5-基甲基)-環(huán)丁基]-5-[(S，S)-2-(四氫-呋喃-2-基-色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基胺和 (±) -4-(順式-4- (4-氨基-5- (2-苯基色滿-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己基)-I-甲基哌嗪-2-酮。
12.藥物組合物，其包含如權利要求1-11中任一項所述的式I化合物和一種或多種可藥用載體。
13.藥物組合產(chǎn)品，其包含如權利要求1-11中任一項所述的式I化合物和一種或多種選自抗增殖劑的治療活性劑。
14.如權利要求1-11中任一項所述的式I化合物，其用作藥物。
15.如權利要求1-11中任一項所述的式I化合物，其用于治療IGF-IR介導的病癥或疾病或者對IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有響應的疾病。
16.如權利要求1-11中任一項所述的式I化合物在制備用于治療IGF-IR介導的病癥或疾病或者對IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有響應的疾病的藥物中的用途。
17.用于如權利要求15中所述用途的式I化合物，其中所述病癥或疾病選自多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤、滑液癌、肝細胞癌、尤因肉瘤、腎上腺皮質(zhì)癌(ACC)，或選自骨肉瘤、黑素瘤、乳腺、腎臟、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰臟、肺、子宮或胃腸道腫瘤的實體瘤，急性肺損傷、肺纖維化或糖尿病視網(wǎng)膜病。
18.治療IGF-IR介導的病癥或疾病的方法，或者調(diào)節(jié)個體中IGF-IR活性的方法，其包括向個體施用治療有效量的如權利要求1-11中任一項所述的式I化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I的衍生物，其中取代基如說明書中所定義；涉及此類衍生物的制備方法；包含此類衍生物的藥物組合物；作為藥物的此類衍生物；用于治療增殖性疾病的此類衍生物。
文檔編號A61P35/00GK102712648SQ201080062219
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月23日 優(yōu)先權日2009年11月25日
發(fā)明者A·弗勞爾舍默, A·沃佩爾, B·陳, P·菲雷, R·A·費爾赫斯特, S·江, T·H·馬斯爾杰, W·路 申請人:Irm有限責任公司，特拉華有限責任公司, 諾瓦提斯公司