專利名稱：屈洛昔芬和氯吡格雷的組合的制作方法
屈洛昔芬和氯吡格雷的組合本發(fā)明涉及包含屈洛昔芬和氯吡格雷的固定劑量組合的藥物的組合物和用途。許多中老年流行疾病牽涉在胚胎和出生后發(fā)育早期期間形成的健康組織結(jié)構(gòu)的逐漸損失。例如，在冠狀動脈疾病中血管壁的同心三層結(jié)構(gòu)被動脈粥樣硬化斑塊逐漸發(fā)展所破壞，該斑塊包括膽固醇、平滑肌細胞、鈣、細胞外基質(zhì)和免疫系統(tǒng)的細胞。在自身免疫病癥中，抗體針對自抗原的作用介導組織結(jié)構(gòu)的慢性破壞。類似地，神經(jīng)變性病癥比如阿爾茨海默氏病的原因是不溶細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)聚集體的沉積和活化免疫細胞的聚焦募集(focal recruitment)。十多年前,我們提出對寬范圍成熟組織(adult tissue,成人組織,成年組織)的健康結(jié)構(gòu)的維護是活性過程，并且轉(zhuǎn)化生長因子類型β (TGF-β)超家族中的細胞因子是該活性維護的重要介導物(參見例如Biochem Soc Trans. 1995May; 23 (2) :403-6;BiolRev Camb Philos Soc. 1995Nov; 70 (4) :571-96) 該命題，稱為保護性細胞因子假設，最 初是有爭議的，但是隨后得到各式各樣的實驗數(shù)據(jù)的支持(參見，例如，ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2004Mar; 24 (3) : 399-404及其參考文獻)。例如，在使得小鼠部分缺乏TGF-β (通過tgfbl基因的雜合缺失或者給予中和性抗體或可溶受體)的情況下，它們對動脈粥樣硬化的易感性顯著增加的(J Cell Sci. 2000Jul; 113(13) :2355-61;Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002Junl;22(6):975-82;Circ Res. 2001Nov 9;89(I0) :930-4; Blood. 2003Decl; 102 (12) :4052-8)。類似地，基因修飾動物中降低的 TGF-β水平也顯示會增加患癌(例如，Nat Med. 1998Jul ;4(7) :802-7)和自身免疫性疾病(JAutoimmun. 2000Feb; 14 (I) :23-42)的傾向。如果降低的TGF-β水平使得個體易患與成熟組織結(jié)構(gòu)逐漸損失有關(guān)的疾病，比如動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病，那么增加TGF-β水平的試劑應相應地具保護作用(參見例如Nat Med. 1996Apr; 2 (4) : 381-5; Curr AlzheimerRes. 2005Apr;2(2):183-6)。然而，不幸地，過度的TGF-β水平可以與降低的水平一樣是損害性的。細胞因子TGF-β家族的成員是已知最有效力的細胞外基質(zhì)形成誘導劑。作為結(jié)果，如果TGF-β水平變得過高，那么組織結(jié)構(gòu)則通過高度增生的基質(zhì)蛋白比如膠原或纖維連接蛋白產(chǎn)生而被破壞，這最終破壞構(gòu)成組織的細胞間的有序關(guān)系(參見例如Proc Natl Acad SciUSA. 1993Novl5;90(22) :10759-63中過度的TGF-β對血管壁結(jié)構(gòu)的效果)。因而，明顯地，預防與成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的疾病的最佳干預將是給予能夠?qū)GF- β水平保持在最佳范圍內(nèi)的一種或多種藥劑。直接給藥TGF-β蛋白質(zhì)不太可能實現(xiàn)該標準與大多數(shù)蛋白一樣，TGF-β顯示低劣藥代動力學(給藥數(shù)分鐘內(nèi)就自血液清除(J Clin Invest. 1991 Jan; 87 (I) : 39-44))，因此需要連續(xù)給藥以防止蛋白質(zhì)組織濃度出現(xiàn)波峰和波谷而使其水平超出所希望的最佳范圍。與之相對，對細胞產(chǎn)生TGF-β的刺激利用天然調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其防止(在普通環(huán)境下)這種纖維發(fā)生細胞因子的過度活性形成累積。
TGF-β作為潛在前體產(chǎn)生，其不具有已知的生物學活性。該前體由TGF-β基因產(chǎn)品的二硫鍵連接的二聚體組成，其各單體發(fā)生在成熟細胞因子與LAP (或潛伏-相關(guān)肽)之間的蛋白水解裂解。然而，所述二聚體LAP保持非共價地與成熟細胞因子結(jié)合，而該復合物無法結(jié)合至常規(guī)TGF-β受體。一旦釋放進入細胞外環(huán)境(可能經(jīng)由共價或非共價相互作用與一系列不同TGF-β結(jié)合蛋白結(jié)合)，所述潛在前體則經(jīng)歷活化步驟。寬范圍的條件，至少在體外，引起LAP(包括施加熱、極限pH、促溶劑、蛋白酶和特定的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用，例如與結(jié)合素)中的構(gòu)象變化，這導致非共價復合物分裂。所述過程說明于圖I中。該活化過程是緊密調(diào)節(jié)的并且發(fā)揮許多重要功能(I)其使得TGF-β通過一種細胞類型制得，然后在遠處位點的細胞外基質(zhì)中局域化，其中其隨后得以活化從而對附近細胞發(fā)揮效果；(2)其使得寬范圍的因子可以動態(tài)控制TGF-β活性的水平，其范圍比如果僅調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、翻譯和分泌可能的范圍更寬；(3)其使得反饋控制可以防止危險地高水平TGF-β活性累積。一種所述正反饋回路由蛋白酶抑制劑纖溶酶原活化劑抑制劑-I(PAI-I)介 導。在大多數(shù)細胞中，PAI-I的水平在轉(zhuǎn)錄水平經(jīng)由常規(guī)TGF-β細胞表面受體受TGF-β 活性顯著地調(diào)節(jié)(J Biol Chem. 1991Janl5; 266 (2) :1092-100)。作為結(jié)果，隨TGF-β水平升高，PAI-I產(chǎn)生水平也升高。熟知PAI-I充當TGF-β活化抑制劑(J CellB i ο 1. 1990Aug; 111 (2) : 757-6)，但是對介導抑制的精確分子機理仍有爭議?？赡艿氖?，PAI-I抑制蛋白酶(所述酶牽涉潛在TGF-β前體的初始產(chǎn)生期間于LAP與成熟細胞因子之間的細胞內(nèi)裂解)，或者抑制裂解LAP以釋放活性細胞因子的酶(還是最可能為蛋白酶)(參見Bioessays. 2006Jun; 28 (6) :629-41中對這些問題的討論)。由于PAI-I產(chǎn)生受TGF- β活性刺激，且其本身抑制TGF- β活化，這形成高效的反饋回路，其防止TGF-β活性水平在具體組織中升至過高。然而，由于TGF-β刺激其它蛋白酶抑制劑(例如，金屬蛋白酶的組織-抑制劑；TIMPs)產(chǎn)生，可能的是存在多個平行反饋回路，它們一起提供充足的保護以防止?jié)撛谇绑w的過量產(chǎn)生。不幸地，直接給予活性TGF-β蛋白質(zhì)(藥理學給予或用改變的編碼細胞因子的自發(fā)活性形式的TGF-β基因進行基因操作)繞過這些調(diào)節(jié)過程，并允許TGF-β活性的過度水平積累。在所述研究中，通常觀察到蔓延的組織纖維化和組織結(jié)構(gòu)的快速破壞。與之相對，給予刺激潛在TGF- β前體產(chǎn)生的試劑能夠增加任意組織中的TGF- β活性，所述組織中的水平是亞最佳的，不具過度活性及其導致的纖維發(fā)生風險。出于上述原因，我們假設TGF-β產(chǎn)生刺激物是有用的新類型治療劑，其用于治療與成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的疾病，包括但不限于，心血管疾病、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病(參見例如2006年8月I日頒布的US專利US7, 084. 171 ；2002年6月25號頒布的US6, 410，587)一種所述類型的TGF-β產(chǎn)生刺激物是三苯基乙烯(TPE)衍生物，比如他莫昔芬(ΤΜΧ)。最初作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑開發(fā)的TPEs具有多種藥理學活性。除了結(jié)合至兩種雌激素受體蛋白(ER □和ER □)之外，各種TPEs已報告還充當ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑(Biochem Biophys Res Commun. 1997Jun 27; 235 (3) : 669-74),酶固醇□ 7，8 異構(gòu)酶(J Clin Oncol. 1995Dec; 13(12) :2900-5)和 P-糖蛋白轉(zhuǎn)運蛋白(Biopharm Drug Dispos. 20040ct;25(7):283-9),以及充當抗氧化劑(BiochemSoc Symp. 1995;61:209-19)。然而，此外已報告許多TPEs，最特別是他莫昔芬會刺激TGF-β在各式各樣細胞類型中的產(chǎn)生，其在體外(Am J Clin Oncol. 1991;14Suppl2:S15-20;Biochem J. 1993Aug 15; 294 (I) :109-12)和在體內(nèi)(J Steroid Biochem MolBiol.1993Dec;47 (1-6):137-42;Nat Med. 19950ct;I(10):1067-73)。作為TGF-β產(chǎn)生刺激物的這種活性為我們帶來TPEs比如他莫昔芬用于預防與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的疾病的用途，所述疾病包括心血管疾病(比如冠狀動脈疾病和再狹窄)，以及自身免疫障礙和神經(jīng)變性疾病(例如US7，084，171和有關(guān)專利中)。過去十年來，已收集各式各樣的臨床數(shù)據(jù)，其支持我們已授權(quán)的權(quán)利要求(例如 US5, 472，985 ；US5, 595，722 ；US5, 599，844 ；US5, 770，609 ；US5, 773，479 ；US5, 847，007 ；US5, 945，456 ；US6, 117，911 ；US6, 166，090 ；US6, 197，789 ；US6, 251，920 ；US6, 262，079 ；US6, 395, 494 ;US6，410，587和US7，084，171，其各自通過援引并入本文):TPEs，尤其是他莫昔芬能夠用來預防與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的這些疾病，尤其是預防死于冠狀動脈疾病所繼發(fā)的心肌梗死。例如，Braithwaite和同事發(fā)展了對用他莫昔芬治療以預防乳腺癌的超過27000例女性的心血管結(jié)果的統(tǒng)合分析(meta-analysis),并且發(fā)現(xiàn)在慢性他莫昔芬使用者死于心肌梗死的0. 67的相對風險(J Gen Intern Med. 2003Nov; 18 (11) : 937-47)。這 意味著33%的風險降低，如果其在較高風險人群比如男性中重復，可以僅在英國每年引起至少減少10000例的由于心肌梗死的死亡，而在美國該數(shù)量可番五倍。類似地，Clarke和同事展示他莫昔芬治療改善內(nèi)皮功能，其是動脈粥樣硬化疾病負擔的代替標記物(surrogatemarker) (Circulation. 200IMar 20; 103 (11) : 1497-502)。這些結(jié)果已總結(jié)在我們最近的綜述中(Grainger&Schofield, Circulation(2005) 112:3018-24,通過援引將其并入本文)。不幸地，盡管在至少一種與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的疾病中效力得到上述陽性證明，他莫昔芬并未得到除治療和預防ER-陽性乳腺癌(該應用主要取決于其作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的備擇藥理學功能)之外的廣泛使用。明顯缺少熱情的原因是伴隨他莫昔芬使用的繁重副作用。不令人驚訝的是他莫昔芬具有一系列效果(某些有益，其它不那么有益)，原因是對其以及TPE類其它成員所報告的大量藥理學和分子相互作用。目前使用的小分子藥劑中很少真正對其期望靶標有特異性，其副作用頻繁限制應用其他高度有效的藥物。在藥物設計和開發(fā)期間能夠采用許多一般途徑來限制副作用的影響。一種途徑是設計或鑒定全新的組合物，其保留最初試劑的期望的有益效果，但是更具特異性并且具有更專一的分子相互作用和藥理學影響。然而，該途徑具有幾種主要缺點首先，不存在鑒定所述組合物的一般成功方法，并且鑒定有副作用的甚至最初的試劑可以是困難、耗時和昂貴的。其次，副作用中的某些或全部可以是負責靶向有益效果的相同分子相互作用的直接或間接結(jié)果。在這些情況下，幾乎不可能使有益效果特征獨立于副作用。在其它情況下預先成功使用的第二途徑是將多于一種活性成分組合為單一組合物，該組合具有單獨給予的各組分的優(yōu)異特性，或者是將相同兩種成分給予相同個體但是時間不同。組合途徑成功的兩個不同概念是在一個方案中，具有相似效果但分子作用機理不同的兩種藥物得以組合，使得所述兩種成分顯示對靶標因子的增效影響。通過用增效地起效的兩種成分，可能給予實現(xiàn)相同有益效果的明顯較低劑量的各個成分。如果副作用不同樣顯示增效增加(條件是它們?nèi)Q于不同于靶標效果的分子相互作用，一般并非如此)，則上述組合物可能提供相同有益效果，但副作用負擔減少。實際上，即使兩種試劑僅顯示加合(與增效相反)效果，那么對于相同程序的有益效果組合的組合物仍將顯示減少的副作用(盡管將它們作為單一組合物而不是作為兩個分開治療給予的益處可能更不顯著)。存在所述組合物的許多實例，其將兩種活性成分組合為單一制劑。例如，Plachetka等人(1999年2月16日的US專利5，872，145)發(fā)明5-HT受體激動劑與鎮(zhèn)痛藥特別是NSAID的組合，用于治療偏頭痛。兩種活性成分以這樣的劑量給予，其低于通?？紤]作為各分開試劑最小有效劑量，從而該組合一起實現(xiàn)一般與給予更高劑量單一試劑更相關(guān)的效力水平，所述單一試劑各自在最小有效劑量以上的劑量伴隨不希望的副作用。在第二方案中，組合物中的第二活性成分期望抵消第一活性成分的副作用，從而該組合是同時有效且安全的。這種組合物較不常見，但是專利實例在某些應用中已很成功。例如，使用僅雌激素的激素替代療法導致不希望的子宮肥大，但是雌激素與孕激素的組合導致能夠在子宮完好的女性中安全使用的組合片劑，盡管無反對的雌激素在用于子宮切除術(shù)女性中同樣有效(其中副作用無法自行體現(xiàn))。在該實例中，將兩種活性成分組合為單一組合物明顯具有顯著的臨床優(yōu)勢，原因是副作用足夠嚴重，甚至可以(在子宮內(nèi)膜癌情況下)威脅生命，單一組合的組合物阻止患者服用一種活性成分而不服用另一種的可能性。 TPEs比如他莫昔芬具有作為TGF-β產(chǎn)生刺激物的良好活性，但是已鑒定限制其較廣應用的許多副作用。最重要地，他莫昔芬于最一般使用劑量(20mg/天)的慢性使用引起小但顯著的血栓栓塞事件增加，其中部分可以致命。在慢性他莫昔芬使用者中的該增加的促凝血傾向還可以導致他莫昔芬使用者中致命性腦血管意外(卒中)的增加(J GenIntern Med. 2003Nov; 18 (11) : 937-47)，其中90%是缺血性的(與出血性起因相反)。這些促凝血副作用在TPEs預想用于預防或治療冠狀動脈疾病的心血管情況下是特別考慮因素，原因是患者在開始治療之前已經(jīng)可以顯示促凝血傾向。另外，增加冠狀動脈疾病風險的患者也可能增加缺血性卒中風險。還可以考慮其它副作用，比如增加的子宮內(nèi)膜癌風險，特別是在用TPEs治療女性流行疾病比如自身免疫性疾病(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎)的情況下。還存在更次要的副作用，比如熱潮紅和TPEs激素活性的其它結(jié)果。這些更次要的副作用顯著影響患者的生活品質(zhì)，雖然它們不一定阻止這些試劑用于治療嚴重或威脅生命的病癥(包括與普通成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的疾病比如心血管疾病、自身免疫障礙和神經(jīng)變性)，但是所述副作用導致患者順從問題，這又威脅這類藥物的即使是治療更嚴重的疾病的有效性。我們已預先描述一系列的組合物用作TGF-β產(chǎn)生刺激物以預防或治療與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的疾病(包括心血管疾病、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性病癥)，其減少或避免會另外限制在這些諸多適應癥中應用預先描述的TGF-β產(chǎn)生刺激物的副作用(W02008/099144 ;GB2446641)。這些組合物包含至少兩種活性成分(以及任意賦形劑或載體)，其中活性成分中的至少一種是TGF-β產(chǎn)生刺激物，而又一活性成分能夠減少與給藥第一活性成分有關(guān)的副作用。我們最初的公開(W0 2008/099144 ；GB 2446641)描述許多可能組合，其中可以改變所選TGF-β產(chǎn)生刺激物和期望緩和給予所選TGF-β產(chǎn)生刺激物的副作用的第二(和額外)活性成分。提供了許多不同實例以展示要求保護的組合物的益處。然而，說明書和權(quán)利要求幾乎未提供在公開的許多選擇中選擇最有用組合的指導。清楚的是列于我們最初公開中的涉及他莫昔芬的TPEs，具有結(jié)構(gòu)(I)或更優(yōu)選(II)是用于在先發(fā)明用途的優(yōu)選的TGF-β產(chǎn)生刺激物。然而，大量化合物屬于甚至較窄的通式(II)下，使得對其全部進行實驗以發(fā)現(xiàn)具有相對一般類別的優(yōu)異特性的化合物(如果有)是不實用的。
權(quán)利要求
1.包含屈洛昔芬和氯吡格雷的混合物或其藥學上可接受的鹽的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物期望治療或預防與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的障礙。
2.包含屈洛昔芬和氯吡格雷的混合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，用作期望治療或預防與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的障礙的藥物。
3.屈洛昔芬和氯吡格雷的混合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述混合物基本是均質(zhì)的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的混合物或組合物及其用途，其中所述屈洛昔芬是檸檬酸屈洛昔芬。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的混合物或組合物及其用途，其中所述氯吡格雷是氯吡格雷硫酸氫鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的混合物或組合物及其用途，其中兩種成分的摩爾比是10:1 至 1:10。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的混合物或組合物及其用途，其中所述屈洛昔芬是檸檬酸屈洛昔芬。
8.式(VI)化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備期望治療炎性障礙的藥物的用途
9.式(VI’)化合物或其藥學上可接受的鹽，用于制備期望治療炎性障礙的藥物的用途:
10.藥學上可接受的組合物，包含作為活性成分的式(VI)化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或載體
11.藥學上可接受的組合物，包含作為活性成分的式(I’)化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或載體
12.通式(VI)化合物
13.通式(VI’)化合物
14.包含屈洛昔芬和氯吡格雷的混合物或其藥學上可接受的鹽的組合物，用于治療或預防與正常成熟組織結(jié)構(gòu)損失有關(guān)的障礙。
15.式(VI)或(VI’)化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療炎性障礙
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物的組合物和藥物的用途，所述藥物包含固定劑量組合的屈洛昔芬和氯吡格雷。
文檔編號A61P37/00GK102740844SQ201080061710
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月4日
發(fā)明者D·J·格蘭杰 申請人:Tcp創(chuàng)新有限公司