專利名稱：鹽形式的多-臂聚合物-藥物偶聯(lián)物的制作方法
鹽形式的多-臂聚合物-藥物偶聯(lián)物相關(guān)申請的交叉引用 本申請根據(jù)35U. S. C. § 119(e)要求了以下申請中每一個(gè)的優(yōu)先權(quán)2009年11月 18日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號61/262，463，和在2009年12月24日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號61/290，072，這兩者通過引用以其全文結(jié)合在此。領(lǐng)域本披露總體上涉及鹽形式的水溶性聚合物-藥物偶聯(lián)物，它們的藥用組合物，以及用于制備、配制、給予并使用這樣的混合酸式鹽組合物的方法。本披露總體上還涉及用于從預(yù)先分離的烷氧基化低聚物制備烷氧基化聚合物材料的烷氧基化方法，并且涉及包括該烷氧基化材料的組合物、使用該烷氧基化聚合物材料的方法、等等。背景多年來，已經(jīng)提出了用于改進(jìn)生物活性劑的穩(wěn)定性和遞送的多種方法。與藥用試齊U的配制以及投遞相關(guān)聯(lián)的挑戰(zhàn)可以包括該藥用試劑的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不穩(wěn)定性、以及迅速的體內(nèi)降解，這僅是列舉幾例。盡管已經(jīng)設(shè)計(jì)了許多辦法來改進(jìn)藥用試劑的遞送，但是沒有一種單獨(dú)的方法是沒有其缺點(diǎn)的。例如，通常采用的藥物遞送方法的目標(biāo)在于解決或至少改善一個(gè)或多個(gè)以下問題，包括如在一種脂質(zhì)體、聚合物基質(zhì)、或單分子膠束中的藥物膠囊化、共價(jià)附接至一種水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向劑的使用、鹽類的結(jié)構(gòu)、等等。水溶性聚合物的共價(jià)附接可以改進(jìn)活性劑的水溶解度并且改變它的藥理學(xué)特性。 除其他之外，在美國專利號7，744，861描述了某些示例性聚合物偶聯(lián)物。在另一方法中，具有酸性或堿性官能度的活性劑可以與適合的堿或酸反應(yīng)并且以鹽的形式銷售。超過一半的所有活性分子是作為鹽類銷售(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (制藥工業(yè)中的多晶型現(xiàn)象)，Hilfiker, R.，編輯，Wiley-VCH出版公司，2006)。使用鹽形式的挑戰(zhàn)包括找到最優(yōu)的鹽，并且控制在加工期間的固態(tài)行為。生物藥劑學(xué)鹽類可以是無定形的、結(jié)晶的，以及作為水合物、溶劑、不同的多晶型物、等而存在。有趣地，很少(如果曾經(jīng)有過)在藥物配制品中使用聚合物偶聯(lián)物的鹽的形式，更不要說是混合酸式鹽的形式。與制備水溶性聚合物的活性劑偶聯(lián)物相關(guān)的另一挑戰(zhàn)是在相容并且可再現(xiàn)的方法中制備較純的水溶性聚合物的能力。例如，對于偶合到活性劑(例如小分子和蛋白)上，用反應(yīng)性官能團(tuán)活化的聚(乙二醇)(PEG)衍生物是有用的，由此形成PEG和活性劑之間的偶聯(lián)物。在活性劑被偶聯(lián)到聚(乙二醇)或“PEG”的聚合物上時(shí)，該偶聯(lián)的活性劑通常被稱為已經(jīng)“PEG化的”。在與未偶聯(lián)形式的活性劑的安全性和療效進(jìn)行比較時(shí)，該偶聯(lián)形式表現(xiàn)出不同的、并且通常是臨床有益的特性。peg化的活性劑的商業(yè)成功例如PEGASYSii^乙二醇化干擾素a -2a (Hoffmann-La Roche (霍夫曼 羅氏集團(tuán)),新澤西州納特利市(Nutley), NJ), PEG-INTRONa聚乙二醇化干擾素α-2b (Schering Corporation (先靈公司)，新澤西州 Kennilworth市)，以及NEULASTA PEG-非格司亭(Amgen Inc.(安進(jìn)公司)，加利福尼亞州千橡樹市)，證明了對其PEG化具有改進(jìn)活性劑的一種或多種特性的潛能的程度。
在制備偶聯(lián)物中，典型地使用聚合物試劑來允許用于偶聯(lián)物合成的較簡單的合成方法。通過結(jié)合包括聚合物試劑的組合物與包括活性劑的組合物，有可能(在適當(dāng)反應(yīng)條件下)來進(jìn)行較方便的偶聯(lián)物合成。然而，適合于藥物產(chǎn)品法規(guī)要求的聚合物試劑的制備通常是挑戰(zhàn)性的。常規(guī)聚合方法導(dǎo)致較不純的組合物和/或低產(chǎn)率。雖然在藥用領(lǐng)域外這樣的雜質(zhì)和產(chǎn)率可能不是問題，但是在用于人類使用的藥物的背景下，安全性和成本代表重要的關(guān)注點(diǎn)。因此，常規(guī)聚合方法并不適合合成旨在制造藥用偶聯(lián)物的聚合物試劑。在本領(lǐng)域，對于用于以較高產(chǎn)率和純度制備聚合物試劑，特別是高分子量聚合物的替代方法存在一種需要。在多臂聚合物的情況下，缺乏可用的、希望的水溶性聚合物，該聚合物具有良好控制的和良好限定的特性，同時(shí)沒有顯著量的不希望的雜質(zhì)。因此人們可以容易地獲得例如高分子量的多-臂聚(乙二醇)，但是從商品化的聚合物制造的藥物偶聯(lián)物會使顯著量(即>8%)的聚合物藥物偶聯(lián)物具有非常低的亦或非常高的分子量的生物活性雜質(zhì)。如果不是不可能，在藥物組合物中的該范圍的活性雜質(zhì)會是不可接受的，并且因此使這樣的藥物的批準(zhǔn)具有挑戰(zhàn)性。概述在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，本披露提供了一種對應(yīng)結(jié)構(gòu)(I)的氫鹵化物鹽形式的聚合物活性劑偶聯(lián)物
權(quán)利要求
1.一種對應(yīng)結(jié)構(gòu)(I)的氫鹵化物鹽形式的聚合物-活性劑偶聯(lián)物
2.如權(quán)利要求I所述的氫鹵化物鹽，其中，大于96摩爾百分比的伊立替康的堿性氮原子被質(zhì)子化為氫鹵化物鹽形式。
3.如權(quán)利要求2所述的氫鹵化物鹽，其中，大于97摩爾百分比的伊立替康的堿性氮原子被質(zhì)子化為氫鹵化物鹽形式。
4.如權(quán)利要求3所述的氫鹵化物鹽，其中，大于98摩爾百分比的伊立替康的堿性氮原子被質(zhì)子化為氫鹵化物鹽形式。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的氫鹵化物鹽，其中該氫鹵化物鹽是一種鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的鹽酸鹽，其中該偶聯(lián)物的重均分子量是約23，000道爾頓。
7.如權(quán)利要求5所述的鹽酸鹽，其中η是范圍從約80至約150的一個(gè)整數(shù)。
8.如權(quán)利要求7所述的鹽酸鹽，其中在每一臂中，η具有為約113的一個(gè)平均值。
9.一種用于制備組合物的方法，該組合物包括對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(I)的聚合物-活性劑偶聯(lián)物的一種氫鹵化物鹽，該方法包括
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物具有大于95摩爾百分比的氫鹵化物(HX)鹽形式的伊立替康的堿性氮原子。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物具有大于96摩爾百分比的氫鹵化物(HX)鹽形式的伊立替康的堿性氮原子。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物具有大于97摩爾百分比的氫鹵化物(HX)鹽形式的伊立替康的堿性氮原子。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中該回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物具有大于98摩爾百分比的氫鹵化物(HX)鹽形式的伊立替康的堿性氮原子。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，進(jìn)一步包括(iV)分析該回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物鹽的鹵化物含量，并且如果該鹵化物含量小于95摩爾百分比，那么(V)將該回收的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物鹽溶解在乙酸乙酯中，并且添加額外的氫鹵酸。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該分析通過離子色譜(IC)進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的方法，其中以一種乙醇溶液的形式添加該氫鹵酸。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，在步驟(V)中添加額外的氫鹵酸后，通過沉淀來回收該4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康氫鹵化物鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中通過冷卻來進(jìn)行步驟(V)中的沉淀。
19.如權(quán)利要求9至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中用十倍或更大摩爾過量的氫鹵酸處理該處于保護(hù)形式的甘氨酸-伊立替康氫鹵化物，用來由此除去該保護(hù)基以形成甘氨酸-伊立替康氫齒化物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，用在十倍至25倍范圍內(nèi)的摩爾過量的氫鹵酸處理該保護(hù)形式的甘氨酸-伊立替康氫鹵化物，用來由此除去該保護(hù)基以形成甘氨酸-伊立替康氫鹵化物。
21.如權(quán)利要求9-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中該受保護(hù)形式的甘氨酸-伊立替康氫鹵化物是叔丁氧羰基(Boc)-甘氨酸-依立替康鹽酸鹽，其中甘氨酸的氨基是Boc-保護(hù)的。
22.如權(quán)利要求9-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)中的甘氨酸-伊立替康氫鹵化物是受保護(hù)形式的甘氨酸-依立替康鹽酸鹽，并且用鹽酸處理該受保護(hù)形式的甘氨酸-依立替康鹽酸鹽以除去該保護(hù)基。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中用二噁烷中的鹽酸溶液處理該受保護(hù)形式的甘氨酸-依立替康鹽酸鹽。
24.如權(quán)利要求9-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)進(jìn)一步包括在步驟(ii)之前分離該甘氨酸-伊立替康氫鹵化物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中該甘氨酸-伊立替康氫鹵化物的分離是通過沉淀在步驟(ii)之前進(jìn)行。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中經(jīng)由添加甲基叔丁基醚(MTBE)來沉淀該甘氨酸-伊立替康氫齒化物。
27.如權(quán)利要求9-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(ii)中的堿是一種胺。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該胺選自三甲胺、三乙胺、以及二甲基氨基-吡啶。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中該堿是三乙胺。
30.如權(quán)利要求9-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中在氯化物溶劑中進(jìn)行步驟(ii)。
31.如權(quán)利要求9-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(iii)中的沉淀包括添加甲基叔丁基醚。
32.—種組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求9-31中任一項(xiàng)所述制備的4-臂-季戊四醇基-聚乙二醇-羧甲基-甘氨酸-伊立替康的一種氫鹵化物鹽。
33.一種藥學(xué)上可接受的組合物，包括如權(quán)利要求1-8或32中任何一項(xiàng)所述的氫鹵化物鹽和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
34.如權(quán)利要求33所述的藥學(xué)上可接受的組合物，包括乳酸鹽緩沖劑，處于凍干的形式。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，包含在一個(gè)一次性藥瓶中。
36.如權(quán)利要求35所述的無菌的組合物，其中包含在該藥瓶中的氫鹵化物鹽的量等價(jià)于IOOmg劑量的伊立替康。
37.如權(quán)利要求33至36中任一項(xiàng)所述的組合物在溶解在一種5%w/w的葡萄糖溶液中并且通過靜脈輸注給予時(shí)用于治療一種或多種類型的癌性實(shí)體瘤的用途。
38.一種用于治療哺乳動物受試者中的癌癥的方法，通過將一個(gè)治療有效量的如權(quán)利要求33所述的一種藥學(xué)上可接受的組合物在一個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)給予被診斷為具有一種或多種癌性實(shí)體瘤的受試者，該持續(xù)時(shí)間將在該受試者中有效地產(chǎn)生對實(shí)體瘤生長的抑制。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中該癌性實(shí)體瘤選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成結(jié)腸直腸的、卵巢的、宮頸的、乳腺的以及非小細(xì)胞肺的。
40.如權(quán)利要求33所述的一種藥學(xué)上可接受的組合物用于制造一種用于治療癌癥的藥劑的用途。
41.如權(quán)利要求33所述的組合物，其中帶有一個(gè)活性酯的聚合物試劑是從一種方法可獲得的，該方法包括在一種適合的溶劑中，將一種預(yù)先分離的可烷氧基化低聚物進(jìn)行烷氧基化以形成一種烷氧基化的聚合物材料，其中該預(yù)先分離的可烷氧基化低聚物具有已知并且定義的大于300道爾頓的重均分子量；在一個(gè)或多個(gè)步驟中，將該烷氧基化的聚合物材料改性以帶有一個(gè)活性酯，由此形成帶有一個(gè)活性酯的一種聚合物試劑。
42.如權(quán)利要求41所述的組合物，其中該帶有一個(gè)活性酯的聚合物試劑具有以下結(jié)構(gòu)
43.一種組合物，包括多種四-臂聚合物偶聯(lián)物的氫鹵化物鹽，其中在該組合物中，至少90%的多種四-臂偶聯(lián)物 (i)具有以下化學(xué)式所涵蓋的一個(gè)結(jié)構(gòu)， C- [CH2-O- (CH2CH2O) n-CH2-C (O) -Term] 4，其中 n，在每一實(shí)例中，是具有從5至150的值的一個(gè)整數(shù)(例如約113)，并且
全文摘要
在其他方面中，在此提供了一種多臂水溶性聚乙二醇-藥物偶聯(lián)物的氫鹵化物鹽，以及制造和使用它的相關(guān)方法。該氫鹵化物鹽穩(wěn)定地形成，并且與對應(yīng)的游離堿形式的偶聯(lián)物相比，似乎更耐受水解降解。
文檔編號A61P35/00GK102711837SQ201080061613
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者A·O·宗, A·科茲羅斯基, B·V·喬希, B·布雷, D·斯瓦洛, G·拉瓦蒂, P·斯本斯, S·李, S·聶, S·蒂普尼斯, S·麥克曼努斯 申請人:尼克塔治療公司