專利名稱：用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法及其適應(yīng)癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
公開了新型化合物和其用途。在某些實(shí)施方式中，公開的化合物是激酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在本文公開的某些方面和實(shí)施方式中，提供了化合物，以及各種其鹽、其制劑、其軛合物、其衍生物、其形式和其用途。在一些實(shí)施方式中，化合物是如下面描述的式I、式
II、式III和式IIIa的化合物。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制一種或多種Raf蛋白激酶——包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1的一種或多種，和其任何突變。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制c-Raf-1蛋白激酶。在某些實(shí)施方式中，化合物相對于其他Raf蛋白激酶選擇性抑制c-Raf-1蛋白激酶。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制B-RafV600X突變蛋白激酶(其中X是纈氨酸之外的氨基酸，例如，丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、賴氨酸或甲硫氨酸)。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制B-RafV600E突變蛋白激酶。在某些實(shí)施方式中，化合物相對于其他Raf蛋白激酶選擇性抑制B-Raf V600E突變蛋白激酶，所述其他Raf蛋白激酶包括B-Raf蛋白激酶。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制c-Raf-1、B-Raf、B-RafV600X和B-RafV600E蛋白激酶的每一種。根據(jù)本發(fā)明也考慮使用化合物治療與一種或多種Raf蛋白激酶一包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1的一種或多種，和其任何突變——的活性調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥的方法。因此，提供了化合物用于涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶的治療方法的用途。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制一種或多種Raf激酶——包括A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突變——的活性。在某些實(shí)施方式中，化合物用于涉及調(diào)節(jié)一種或多種Raf蛋白激酶的治療方法，包括多種適應(yīng)癥的治療，所述適應(yīng)癥包括但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌、膽管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性腎病。在某些實(shí)施方式中，化合物用于涉及調(diào)節(jié)B-Raf V600E突變蛋白激酶的治療方法，包括多種適應(yīng)癥的治療，所述適應(yīng)癥包括但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌和膽管癌。在某些實(shí)施方式中，化合物用于涉及調(diào)節(jié)c-Raf-1蛋白激酶的治療方法，包括多種適應(yīng)癥的治療，所述適應(yīng)癥包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊性腎病。第一方面，提供了具有根據(jù)下式I結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.具有式I化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，lVM 管，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 X是N=或-C(R5)=，其中R5選自氫、氟、氯、_CN、低碳燒基和低碳燒氧基,其中所述低碳烷基或低碳烷氧基任選地用選自下列的一個(gè)至三個(gè)基團(tuán)取代氟、-0H、低碳烷氧基、-NH2,單-烷基氨基、二 -烷基氨基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基氨基； Y選自氟、氯、溴、碘、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵代烷基、CN、-0H、環(huán)烷基、-OR8和-N(R3)(R4);其中 R3是氫和R4選自(i)氫、-OR8和任選地用一至三個(gè)R11取代的低碳烷基；(ii)環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其每一個(gè)任選地用一至三個(gè)R12取代；(iii)雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，其每一個(gè)任選地用一至三個(gè)R13取代；(iv)芳基或芳烷基，其每一個(gè)任選地用一至三個(gè)R14取代，任選地，其中在芳環(huán)上的兩個(gè)鄰近R14基團(tuán)一起形成5元或6元雜環(huán)芳香環(huán)，其具有1-4個(gè)選自0或N的雜原子；和(V)雜芳基或雜芳烷基，其每一個(gè)任選地用一至三個(gè)R15取代；或R3和R4 二者都是低碳烷基；或R3和R4與它們所附連的氮原子結(jié)合以形成三元至七元環(huán)，其具有0-1個(gè)另外的選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子，其中所述氮原子或硫原子任選地被氧化； R1選自低碳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氟取代的低碳烷基、任選地用一至三個(gè)R7取代的環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、單_燒基氣基、~■ _燒基氣基、環(huán)燒基氣基、雜環(huán)燒基氣基、任選地用一至三個(gè)R6取代的芳基和任選地用一至三個(gè)R7取代的雜芳基； R2是氫、氟、氯或任選地用一至五個(gè)氟原子取代的低碳烷基； 每個(gè)R6，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氟、氯、-CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-C(O)-O-R15, -N(H)-C(O)-R16和任選地用一個(gè)或多個(gè)低碳烷基取代的雜芳基；或在鄰近碳上的兩個(gè)R5結(jié)合以形成任選地用一個(gè)或多個(gè)低碳烷基取代的稠合雜環(huán)燒基； 每個(gè)R7，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、-C(O)-O-R20和任選地用一個(gè)或多個(gè)低碳烷基取代的雜芳基； R8是氫、任選地用一個(gè)或多個(gè)氟取代的低碳烷基，或當(dāng)R8是C2_6烷基時(shí)，所述烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)R21取代；任選地用一個(gè)或多個(gè)R21取代的環(huán)烷基或任選地用一個(gè)或多個(gè)R21取代的雜環(huán)燒基； 每個(gè)R11，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氟、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2,單-烷基氨基、二 -烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基、任選地用一個(gè)或多個(gè)R12取代的環(huán)烷基、任選地用一個(gè)或多個(gè)R13取代的雜環(huán)烷基、任選地用一個(gè)或多個(gè)R14取代的芳基和任選地用一個(gè)或多個(gè)R15取代的雜芳基； 每個(gè)R12，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2、單-烷基氨基、二 -烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基、-N (H)-C (0) -R22、-N (H) -S (0) 2-R23、C (0) -R24 和 S (0) 2_R25 ； 每個(gè)R13，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氟、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH2,單-烷基氨基、二 -烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基、-N (H) -C (0) -R26、-N (H) -S (0) 2-R2-7、C (0) -R28、S (0) 2-R29和任選地用一個(gè)或多個(gè)R3°取代的低碳烷基； 每個(gè)R14和R15，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氟、氯、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-N⑶-C (0) -R31、-N (H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R'低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基、任選地用一至三個(gè)R35取代的芳基和任選地用一至三個(gè)R36取代的雜芳基； 每個(gè)R18和R2°，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是氫、低碳烷基或氟取代的低碳烷基； 每個(gè)R19、R22、R23、R26、R27、R31和R32，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每個(gè)R21，當(dāng)存在時(shí)，是氟、-0H、低碳烷氧基、-NH2、單-烷基氨基、二 -烷基氨基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基氨基； 每個(gè)R24、R25、R28、R29、R33和R34，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-0H、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、_冊12、單-烷基氨基、二 -烷基氨基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)燒基氣基; 每個(gè)R3°，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地是氟、任選地用一個(gè)或多個(gè)R35取代的芳基或任選地用一至三個(gè)R36取代的雜芳基；和 每個(gè)R35和R36，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氟、氯、-OH、-NH2, -CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳焼基、低碳焼氧基、氣取代的低碳焼氧基、單焼基氣基、一焼基氣基、環(huán)焼基氣基和雜環(huán)焼基氣基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其具有式II
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R37是低碳烷基、氟取代的低碳烷基或任選地用1-3個(gè)R41基團(tuán)取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R37是低碳烷基、氟取代的低碳烷基或用1-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基氟、氯、-CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳燒氧基、_C (0) -O-R47或-N(H) -C (0) -R480
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R37是低碳烷基或用1-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基氟、氯、-CN、-NO2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R38是H、-F或氟取代的低碳烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R39是氟、氯、-CN、-OH、-NH2、低碳烷氧基、任選地用一個(gè)或多個(gè)R43取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基-NH-、雜環(huán)烷基氨基和雜環(huán)烷基烷基-NH-。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R4tl是H、任選地用一個(gè)或多個(gè)R43取代的低碳烷基、齒素、低碳燒氧基或_CN。
10.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R37是低碳烷基或任選地用1-2個(gè)選自CF3或鹵素的成員取代的苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R37是丙基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，5- 二氟-取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R37是丙基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或2，5- 二氟-取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R38是H、F或CF3。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R38是F。
15.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R39是氟、氯、-CN、-OH、-NH2、任選地用氣取代的低碳燒基、低碳燒氧基、環(huán)燒基氣基、環(huán)燒基燒基_NH_、雜環(huán)燒基氣基和雜環(huán)燒基烷基-NH-。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R39是氟、氯、-CN、-OH、-NH2,CH3> CH3O-, CF3>環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)丙基甲氨基、環(huán)丁基甲氨基、環(huán)戊基甲氨基、環(huán)己基甲氨基、2-四氫呋喃基氨基、3-四氫呋喃基氨基或4-四氫吡喃基氨基。
17.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其具有式III
18.根據(jù)權(quán)利要求1、2或17任一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自-N=、-CH=、-C(CH3)=、_C (OCH3) =、-C (F) =、-C (CN) =、-C (CH2OH)=和 C (Cl)=。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2或17任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-N=、-CH=、-C (CH3) =、-C (F)=或-C (CN)=。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、2或17任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-N=。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、2或17任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是氟、氯、溴、碘、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵代烷基、CN、-0H、環(huán)烷基、-OR8或-NH (R4)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、2或17任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是CH3、乙基、甲氧基、乙氧基、異丁基、CN、0H、F、Cl、Br、I、NH2、丁氧基、2-甲基丙氧基、4-四氫吡喃氧基、2-四氫呋喃氧基、3-四氫呋喃氧基、烷氧基氨基或HO-NH-。
23.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其具有式IIIa
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中Y1選自低碳烷基、鹵素取代的低碳烷基、2-羥乙基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、2-氧雜環(huán)丁烷基、2-氧雜環(huán)丁烷基甲基、3-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基甲基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基、2-四氫吡喃基甲基、3-四氫吡喃基甲基、4-四氫吡喃基甲基、1-甲基-2-吖丙啶基、I-甲基-2-吖丙啶基甲基、I-甲基-2-氮雜環(huán)丁烷基、I-甲基-2-氮雜環(huán)丁烷基甲基、I-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、I-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基甲基、I-甲基-2-批咯烷基、I-甲基-2-吡咯烷基甲基、I-甲基-3-吡咯烷基、I-甲基-3-吡咯烷基甲基、I-甲基-2-哌啶基、I-甲基-2-哌啶基甲基、I-甲基-3-哌啶基、I-甲基-3-哌啶基甲基、I-甲基-4-哌啶基、I-甲基-4-哌啶基甲基、I-甲基磺?；?2-哌啶基、I-甲基磺?；?2-哌啶基甲基、I-甲基磺酰基-3-哌啶基、I-甲基磺?；?3-哌啶基甲基、I-甲基磺?；?4-哌啶基、I-甲基磺?；?4-哌啶基甲基、1，I- 二氧代-4-噻基，I, I- 二氧代-4-噻基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-氯苯基、3-氯苯基4-氣苯基、2_ 二甲氛基苯基、3_ 二甲氛基苯基、4_ 二甲氛基苯基、2_ 二甲氛基節(jié)基、2_ 二甲氨基節(jié)基、3- 二甲氨基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-輕苯基、3-輕苯基、4-輕苯基、2-輕節(jié)基、3-羥芐基、4-羥芐基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-羧基芐基、3-羧基芐基、4-羧基節(jié)基、2-甲氧基擬基苯基、3-甲氧基擬基苯基、4-甲氧基擬基苯基、2-甲氧基擬基芐基、3-甲氧基羰基芐基、4-甲氧基羰基芐基、I-烷基-4-吡唑基、I-烷基-4-吡唑基甲基、3-噠嗪基、噠嗪基甲基、4-噠嗪基、4-噠嗪基甲基、三唑基、三唑基甲基、四唑基、四唑基甲基、2，1，3，-苯并喝二唑基、2，1，3-苯并w惡二唑-5-基、2，1，3，-苯并喝二唑基-甲基、2，1,3-苯并◎惡二唑-5基甲基、2，1，3，-苯并噻二唑基、2，1,3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3，-苯并噻二唑基-甲基、2，1,3-苯并噻二唑-5基甲基、1H-1，2，4-三唑-5-基、1H-1, 2，4-三唑-5-甲基、2-氧代苯并咪唑-4-基、2-氧代苯并咪唑_4_甲基、2-氧代苯并咪唑-5-基、2-氧代苯并咪唑-5-甲基、1，1，-二氧代-四氫噻吩-3-基、1，I-二氧代四氫噻吩-3-甲基、3-(2-甲基-1，2，3,4-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-1，2，3,4-四唑_5_基)芐基、3-(5-甲基-1，2，3，4-四唑-I-基)苯基、3-(1，2，4-三唑-5-基)苯基、3_(1，2，4-三唑-5-基)芐基、3-3-甲基-4H-1, 2，4-三唑-5-甲基或2-(3-甲基-4H-1, 2，4-三唑-5-基)乙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求17-23或24任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是H或F。
26.根據(jù)權(quán)利要求17-23或24任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是低碳烷基；任選地用1_2個(gè)選自齒素或低碳燒基的基團(tuán)取代的環(huán)燒基；雜環(huán)燒基；任選地用低碳燒基或低碳燒氧基取代的雜芳基；任選地用選自下列的1-2個(gè)取代基取代的苯基低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或CN。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1是甲基、丙基、異丁基、2-甲基丙基、CF3、CF3CH2-, CHF2CH2-,4-三氟苯基、2-三氟苯基、3-三氟苯基、3，5- 二甲基苯基、4-丙基苯基、3-氣-4-甲氧基苯基、2_氛基苯基、3_氛基苯基、4_氛基苯基、4_氣_3_甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、二烷基氨基、I-吡咯烷基、I-哌啶基、4-嗎啉基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、I-甲基-4-吡唑基、I-乙基-4-吡唑基、I-甲基-3-吡唑基、I-乙基-3-吡唑基、6-甲基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、4-甲基_3_吡啶基或2-甲基-3-吡啶基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1是2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基或4-低碳烷基-取代的苯基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)氟取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求17-22任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-NR3R4,其中R3和R4與它們所附連的氮原子結(jié)合以形成三元至七元環(huán)，其具有0-1個(gè)選自0、N或S的另外雜原子，其中所述氮原子和硫原子任選地被氧化。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中Y是I-吖丙啶基、I-氮雜環(huán)丁烷基、I-吡咯烷基、I-哌啶基、I-嗎啉基或I-氮雜環(huán)庚烷基。
31.選自下列的化合物 N-[2，4-二氟-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1001)， 丙烷-I-磺酸[3-(4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-1002)， 2-甲基-丙烷-I-磺酸[2，4- 二氟-3- (4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺(P-1003), 2-甲基-丙烷-I-磺酸[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-酰胺(P-1004), N- [2，4- 二氟-3- (4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-1005)， N- [3- (4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1006)， N-[2，4- 二氟-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-1007)， N- [2，4- 二氟-3- (4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺(P-1008)， N-[2，4-二氟-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-異丙基-苯磺酰胺(P-1009)， N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-4-異丙基-苯磺酰胺(P-IOlO)， N-[2，4- 二氟-3-(4-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1012)， 丙烷-I-磺酸[2，4-二氟-3-(4-異丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-酰胺(P-1014), N- [2，4- 二氟-3- (4-異丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]_4_三氟甲基-苯磺酰胺(P-1015), N- [3- (4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1016), . 6-甲氧基-吡啶-3-磺酸[2，4- 二氟-3-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺(P-1018), N-[2，4- 二氟-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺(P-1019)， N-{2，4-二氟-3-[4-(四氫-吡喃-4-氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1021)， 丙烷-I-磺酸[2，4- 二氟-3- (4-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-酰胺(P-1022)， N-[3-(4-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)_2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1023)， N-[2，4-二氟-3-(4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-3，5-二甲基-苯磺酰胺(P-1025)， N-[2，4-二氟-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-3，5-二甲基-苯磺酰胺(P-1027)， N- [2，4- 二氟-3- (4-異丁氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]_4_三氟甲基-苯磺酰胺(P-1028)， N- [2，4- 二氟-3- (4-異丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]_4_三氟甲基-苯磺酰胺(P-1029)， N- [2，4- 二氟-3- (4-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-1030)， 丙烷-I-磺酸[3- (4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺(P-1033)， N- [3- (4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-1034)， N-[2，4- 二氟-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-3-氟-4-甲氧基-苯磺酰胺(P-1036)，N- [3- (4-乙氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-1038)， N-[3-(4-環(huán)丙基甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1053)， N- [2，4- 二氟-3- (4-羥基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-1070)， N- [3- (4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(P-1071), N-[3-(4-環(huán)丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)_2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1107), N-[3-(4-環(huán)丙基甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_羰基)-2，4- 二氟-苯基]_2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1181), N-[2，4-二氟-3-(4-異丙基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_5_羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1182)， N- [2, 4- 二氟-3- (4-輕基-7H-卩比咯并[2，3-d]喃唳-5-羰基)-苯基]_2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1183)， N- [3- (4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，5- 二氟-苯磺酰胺(P-1184)， 丙燒-I-磺酸[2，4- 二氟-3-(4- 二氟甲基-IH-批咯并[2，3-b]批唳-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-2015), N-[2，4-二氟-3-(4-二氟甲基-IH-卩比咯并[2，3-b]卩比唳-3-羰基)-苯基]-4-二氟甲基-苯磺酰胺(P-2016)， N-[2, 4- 二氟-3-(4- 二氟甲基-IH-批咯并[2，3-b]批唳-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(P-2017)，和 其任何藥學(xué)上可接受的鹽。
32.組合物，其包括權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
33.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物和另一種藥物。
34.試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的組合物。
35.在有需要的對象中治療Raf蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求32或33所述的組合物。
36.在有需要的對象中治療Raf蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)所述的化合物和另一種藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的方法，其中所述疾病或病癥選自多發(fā)性硬化性癡呆、頭損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、發(fā)作和癲癇；腫瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、肉瘤、癌(例如胃腸癌、肝癌、膽道癌、膽管癌(膽管癌(cholangiocarcinoma))、結(jié)直腸癌、肺癌、膽囊癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌、腎上腺皮質(zhì)癌、前列腺癌)、淋巴瘤(例如組織細(xì)胞性淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、胃腸道間質(zhì)瘤、急性髓細(xì)胞樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤例如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤；神經(jīng)性或炎性來源的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；心血管疾病，包括但不限于心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心肌肥厚、血栓癥(例如血栓形成性微血管病綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷；炎癥和/或增生包括但不限于牛皮癬、濕疹、關(guān)節(jié)炎以及自身免疫 疾病和病癥、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕形成、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(IBD);免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病，和與HIV相關(guān)的卡波西氏肉瘤；腎病、囊性病或前列腺疾病，包括但不限于糖尿病腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生、多囊性肝病、結(jié)節(jié)性硬化、馮希-林二氏病、髓質(zhì)囊性腎病、腎消耗病和囊性纖維化；代謝性疾病，包括但不限于肥胖；感染，包括但不限于幽門螺旋桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、HIV和膿毒癥；肺部疾病，包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS);遺傳發(fā)育疾病，包括但不限于諾南綜合征、克斯提洛綜合征、(面皮膚骨骼綜合征)、豹斑綜合癥、心臟-面-皮膚綜合癥(CFC)和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴綜合征畸形；和與肌肉再生或者變性相關(guān)的疾病，包括但不限于少肌癥、肌營養(yǎng)不良癥(包括但不限于杜興、貝克爾、埃-德二氏、肢帶、面肩胛臂、肌強(qiáng)直、眼咽、遠(yuǎn)端和先天性肌營養(yǎng)不良癥)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(包括但不限于肌萎縮側(cè)索硬化癥、嬰兒進(jìn)行性脊肌萎縮癥、中間型脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮癥、脊髓延髓肌萎縮癥和成人脊髓性肌萎縮癥)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多發(fā)性肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無力、朗伯-伊頓綜合征和先天性肌無力綜合征)、內(nèi)分泌異常引起的肌病(包括但不限于甲狀腺功能亢進(jìn)性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào))、其他肌病(包括但不限于先天性肌強(qiáng)直病、先天性肌強(qiáng)直、中央軸空病、纖維狀肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代謝性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、磷酸甘油激酶缺乏、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病或病癥選自黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌、睪丸癌和膽管癌。
39.用于制備根據(jù)權(quán)利要求I的式I的化合物的方法，
40.根據(jù)權(quán)利要求 39 所述的方法，其中 X 是-N=、- CH=、-C (CH3) =、_C (OCH3) =、_C (F)=、-C(CN) =、-C(CH2OH) =或-C(Cl)=。
全文摘要
描述了化合物和其鹽、其制劑、其軛合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和實(shí)施方式中，所描述的化合物或其鹽、其制劑、其軛合物、其衍生物、其形式對至少一種Raf蛋白激酶是有活性的。在某些方面和實(shí)施方式中，所描述的化合物在抑制Ras突變細(xì)胞系的增殖方面是有活性的。也描述了使用其治療包括與B-RafV600E突變蛋白激酶活性相關(guān)的疾病和病癥在內(nèi)的疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膽囊癌、胃腸道間質(zhì)瘤、膽道癌和膽管癌。也描述了使用其治療包括與c-Raf-1蛋白激酶活性相關(guān)的疾病和病癥在內(nèi)的疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括急性疼痛、慢性疼痛或多囊性腎病。
文檔編號A61K31/519GK102740698SQ201080061621
公開日2012年10月17日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者C·張, H·邱, P·N·阿布拉漢姆, S·史, W·斯皮瓦克, Y·張 申請人:普萊?？乒?br>