專利名稱：質(zhì)量得以減小的二甲雙胍制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可壓性(compactability)得以改善以提供質(zhì)量得以減小的(reducedmass)片劑、顆粒劑和膠囊劑的二甲雙胍延長釋放(XR)制劑。
背景技術(shù)：
II型糖尿病為糖尿病的最常見形式，其占糖尿病病例中的90%。在全世界有超過一億人患有II型糖尿病(在美國有約一千七百萬人)且發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家均急劇增加。II型糖尿病為一種終身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年齡。患有II型糖尿病的患者不能適當(dāng)?shù)仨憫?yīng)于胰島素，而胰島素作為一種激素通常允許身體將血糖轉(zhuǎn)化成能量或?qū)⒀琴A存在細(xì)胞中以供以后使用。關(guān)于II型糖尿病的問題在于被稱為胰島素抵抗的狀態(tài)，其中身體產(chǎn)生正常量或甚至較高量的胰島素，但某些機制使胰島素不能將葡萄糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中。由于身體不能適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素，因此血液中的葡萄糖升高至不安全的水平即被稱為高血糖癥的狀態(tài)。 隨時間推移，持續(xù)的高血糖癥導(dǎo)致葡萄糖毒性，其使胰島素抵抗更加嚴(yán)重且促成胰腺3細(xì)胞功能障礙。持續(xù)的高血糖癥的程度與糖尿病微血管并發(fā)癥直接相關(guān)且還可促成大血管并發(fā)癥。因此，高血糖癥使有害作用不斷循環(huán)，這加重了 II型糖尿病的控制和并發(fā)癥。目前廣泛接受的是，血糖控制在II型糖尿病患者中存在差異。目前糖尿病治療的目標(biāo)是實現(xiàn)和維持盡可能接近正常的血糖以預(yù)防與血糖升高相關(guān)的長期微血管和大血管并發(fā)癥。用于治療II型糖尿病的口服治療選擇包括以下已知的化合物磺酰脲類、雙胍類(二甲雙胍(metformin))、噻唑烷二酮類和a-葡萄糖苷酶抑制劑。各類活性藥物通常單獨給藥于患者。然而，當(dāng)單一治療變得不適當(dāng)時，聯(lián)合治療就治療高血糖癥而言是引人注意且合理的作用過程，盡管存在與磺酰脲類和噻唑烷酮類治療相關(guān)的已知副作用即體重增加。二甲雙胍參見美國專利3，174，901且目前在美國由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)以商品名GLlJCOPHAGER'XR銷售，其呈二甲雙胍的鹽酸鹽形式且含有500或750mg活性成分。格華止(Glucophage)制劑含有作為惰性成分的羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂?？蓧盒缘靡愿纳贫挥绊懟钚猿煞至康亩纂p胍XR制劑是所需要的，這是因為這些制劑提供較小的片劑(顆粒劑/膠囊劑)，而較小的片劑(顆粒劑/膠囊劑)使患者較易于口服使用。較小的片劑使患者接受性和順應(yīng)性得以改善。因此，本發(fā)明提供可壓性得以改善且使片劑尺寸較小的延長釋放二甲雙胍制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供延長釋放藥物制劑，其包含二甲雙胍、一種或多種粘合劑、一種或多種釋放改性劑(release modifier)、一種或多種助流劑、一種或多種潤滑劑和任選的包衣。這些制劑具有改善的可壓性，由此提供尺寸和質(zhì)量得以減小的片劑、顆粒劑和膠囊劑。
在另一個方面，本發(fā)明提供治療與SGLT2活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物單獨給藥治療有效量的質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑或給藥治療有效量的質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑與一種或多種抗糖尿病藥的組合。可將本發(fā)明制劑給藥于哺乳動物(優(yōu)選為人類)以治療與SGLT2活性相關(guān)的多種病癥和障礙，包括但不限于治療或延緩以下疾病的進(jìn)程或發(fā)作糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗及糖尿病并發(fā)癥諸如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和白內(nèi)障、高血糖癥、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、游離脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血癥、高甘油三酯血癥、肥胖癥、傷口愈合、組織缺血、動脈粥樣硬化和高血壓。本發(fā)明制劑還可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。另外，被統(tǒng)稱為“X綜合征”或“代謝綜合征”的病癥、疾病和障礙(參見Johannsson, J. Clin. Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997))可使用本發(fā)明制劑來治療。在另一個方面，本發(fā)明提供制備質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑的方法。具體實施例方式本發(fā)明提供質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR制劑，其包含二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅及量得以減小的羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素由約27%減小至約18%同時保持類似的釋放速率。另外，質(zhì)量得以減小的二甲雙胍XR顆粒的可壓性通過加入二氧化硅(例如Syloid’或膠態(tài)二氧化硅(例如而顯著改善。因此，本發(fā)明制劑提供質(zhì)量得以減小的片劑、顆粒劑和膠囊劑，其使患者接受性和順應(yīng)性得以改善且可用于糖尿病固定劑量聯(lián)合治療。在另一個方面，本發(fā)明提供藥物制劑，其包含鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂。所述制劑是任選包衣的，其中Opadry_K_丨丨為優(yōu)選的包衣。在另一個方面，本發(fā)明提供藥物制劑，其包含約72-82%的鹽酸二甲雙胍、約3-5%的羧甲基纖維素鈉、約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208、約0. 75-1. 25%的二氧化硅或約0. 25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅及約0. 1-0. 5%的硬脂酸鎂。所述制劑是任選包衣的，其中Opadry " 11為優(yōu)選的包衣。在另一個方面，本發(fā)明提供藥物制劑，其包含約76. 6%的鹽酸二甲雙胍、約3. 84%的羧甲基纖維素鈉、約18%的羥丙基甲基纖維素2208、約1%的二氧化硅和約0. 53%的硬脂酸鎂。所述制劑是任選包衣的，其中OpadryBlI為優(yōu)選的包衣。在另一個方面，本發(fā)明提供二甲雙胍XR制劑與一種或多種以下藥物的組合抗糖尿病藥；抗高血糖藥；降血脂藥/降脂藥；抗肥胖癥藥；抗高血壓藥；食欲抑制劑；胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、葡萄糖激酶活化劑、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、AMP激酶活化劑、腸降血糖素途徑調(diào)節(jié)劑諸如腸降血糖素促分泌劑諸如GPR119或GPR40激動劑、腸降血糖素模擬物諸如百泌達(dá)(Byetta)及腸降血糖素增效劑、膽汁酸多價螯合劑或膽汁酸受體激動劑諸如TGR5激動劑、多巴胺受體激動劑諸如Cycloset、醒糖還原酶抑制劑、PPARy激動劑、PPARa激動劑、PPAR S拮抗劑或激動劑、PPAR a / Y雙重激動劑、11-0 -HSD-I抑制劑、除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、除達(dá)格列嗪外的SGLT2抑制劑、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)、GLP-I激動劑及PTP-IB抑制劑?？膳c二甲雙胍XR組合的其它物質(zhì)包括發(fā)揮減少食物攝取作用的降體重藥(諸如西布曲明、CBl拮抗劑、5HT2C激動劑或MCHRl拮抗劑)及減少營養(yǎng)物質(zhì)吸收的藥物(諸如脂肪酶抑制劑(奧利司他))及增加能量消耗的藥物(諸如擬甲狀腺素藥)或減緩胃腸運動的藥物(諸如支鏈淀粉模擬物或生長激素釋放激素拮抗劑)。適于與本發(fā)明制劑聯(lián)用的抗糖尿病藥的實例包括但不限于a葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖或米格列醇)、胰島素類(包括胰島素促分泌劑或胰島素增敏劑)、氯茴苯酸類(瑞格列奈)、磺酰脲類(格列美脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、雙胍/格列本脲組合iGlucovance'K)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、PPARa激動劑、PPARy激動劑、PPARa/Y雙重激動劑、糖原磷酸化酶抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑、GPR119調(diào)節(jié)劑、GPR40調(diào)節(jié)劑、葡萄糖激酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)和GLP-I受體的其它激動劑、除達(dá)格列嗪外的SGLT2抑制劑及除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑。 其它適當(dāng)?shù)泥邕蛲槎惏ǖ幌抻贛CC-555 (參見美國專利5，594，016，Mitsubishi)、法格列扎(GI-262570, Glaxo-WelIcome)、恩格列酮(CP-68722, Pfizer)或達(dá)格列酮(CP-86325, Pfizer;伊格列酮，MIT/Johnson&Johnson)、瑞格列扎(JTT-501, JPNT/Pharmacia&Upjohn)、來格列酮(R-119702, Sankyo/WL)、利拉魯肽(NN-2344, Dr. Reddy/NN)和(Z)-I, 4- 二 _4_[(3，5- 二氧代-I, 2，4-噁二唑烷-2-基-甲基)]苯氧基丁 _2_ 烯(YM-440, Yamanouchi)。PPARa激動劑、PPARy激動劑和PPARa Y雙重激動劑的實例包括但不限于莫格他唑、培利格列扎、泰沙格列賽、AR-H039242 (Astra/Zeneca)、Gff-501516 (Glaxo-ffellcome) >KRP297 (Kyorin Merck)及 Murakami 等人，“ANovel InsulinSensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated ReceptorA (PPARa) and PPAR y . Effect on PPAR a Activation on Abnormal Lipid Metabolism inLiver of Zucker Fatty Rats”，Diabetes 47, 1841-1847 (1998)、TO01/21602 及美國專利6，414，002和美國專利6，653，314中公開的那些物質(zhì)，將其公開的內(nèi)容引入到本申請中作為參考且使用其中描述的劑量。在一個實施方案中，在所引用的參考文獻(xiàn)中優(yōu)選指定的化合物優(yōu)選用于本申請。適當(dāng)?shù)腶P2抑制劑包括但不限于1999年9月7日提交的美國申請09/391，053和美國專利6，548，529中公開的那些物質(zhì)，將其公開的內(nèi)容引入到本申請中作為參考且使用其中描述的劑量。適當(dāng)?shù)腄PP4抑制劑包括但不限于西他列汀和維格列汀及W099/38501、W099/46272、 W099/67279(PR0BI0DRUG)、 W099/67278(PR0BI0DRUG)和W099/61431 (PR0BI0DRUG)中公開的那些物質(zhì)、Hughes 等人，Biochemistry, 38(36)，11597-11603，1999中公開的附 -0 728么(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙?；鵠-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)、TSL-225(色氨?；鵢1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(參見 Yamada 等人,Bioorg. &Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540)、Ashworth等人，Bioorg. &Med. Chem. Lett.，第 6 卷，No. 22，第 1163-1166 和 2745-2748 頁(1996)中公開的2-氰基吡咯烷類和4-氰基吡咯烷類及美國申請10/899，641中公開的化合物，將上述所有文獻(xiàn)公開的內(nèi)容引入到本申請中作為參考且使用其中描述的劑量。適于包括在本發(fā)明中的SGLT2抑制劑包括舍格列凈、瑞格列凈、依碳酸瑞格列凈、卡格列嗪(canagliflozin)、BI-10773 和 BI-44847、ASP-1941、R-7201、LX-4211、YM-543、AVE 2268、TS-033 或 SGL-0100 及 US7, 589，193、W02007007628, EP2009010、W0200903596,US2009030198、US7, 288，528和US2007/0197623中公開的化合物，出于任何目的將其公開
的內(nèi)容引入到本申請中作為參考。以下SGLT2抑制劑是優(yōu)選的
權(quán)利要求
1.一種二甲雙胍藥物制劑，其包含(I) 二甲雙胍；(2) —種或多種粘合劑；(3) —種或多種釋放改性劑；(4) 一種或多種助流劑；(5) —種或多種潤滑劑；和(6)任選的包衣；其中所述藥物制劑為呈質(zhì)量得以減小的片劑、儲備顆粒劑或膠囊劑形式的延長釋放制劑。
2.權(quán)利要求I的藥物制劑，其包含(I)鹽酸二甲雙胍；(2)羧甲基纖維素鈉；(3)羥丙基甲基纖維素；(4) 二氧化硅或膠態(tài)二氧化硅；(5)硬脂酸鎂；和(6)任選的Opadry勹1。
3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其包含(I)約72-82%的鹽酸二甲雙胍；(2)約3_5%的羧甲基纖維素鈉；(3)約15-22%的羥丙基甲基纖維素2208 ； (4)約O. 75-1. 25%的二氧化硅或約O.25-0. 75%的膠態(tài)二氧化硅；和(5)約O. 1-0. 5%的硬脂酸鎂。
4.權(quán)利要求2的藥物制劑，其包含⑴約76.6%的鹽酸二甲雙胍；⑵約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；⑶約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ； (4)約1%的二氧化硅；和(5)約O. 53%的硬脂酸鎂。
5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中存在包衣且所述包衣為OpadiylL
6.權(quán)利要求2的藥物制劑，其包含⑴約IOOOmg的鹽酸二甲雙胍；⑵約50mg的羧甲基纖維素鈉；(3)約235mg的羥丙基甲基纖維素2208 ； (4)約13mg的二氧化硅；和(5)約7mg的硬脂酸鎂。
7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中存在包衣且所述包衣為OpadryK'li。
8.一種藥物制劑，其包含(I)約76. 6%的鹽酸二甲雙胍；(2)約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；⑶約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ； (4)約1%的二氧化硅；(5)約O. 53%的硬脂酸鎂；(6)除二甲雙胍外的抗糖尿病藥；和(7)任選的包衣。
9.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中所述抗糖尿病藥為磺酰脲類、噻唑烷二酮類、α葡萄糖苷酶抑制劑、氯茴苯酸類、胰高血糖素樣肽(GLP)激動劑、胰島素、支鏈淀粉激動劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、葡萄糖激酶活化劑、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、AMP激酶活化劑、腸降血糖素途徑調(diào)節(jié)劑諸如腸降血糖素促分泌劑、腸降血糖素模擬物、腸降血糖素增效劑、膽汁酸多價螯合劑或膽汁酸受體激動劑諸如TGR5激動劑、多巴胺受體激動劑、醛糖還原酶抑制劑、PPAR Y激動劑、PPARa激動劑、PPAR δ拮抗劑或激動齊U、PPARa / y雙重激動劑、11-β -HSD-I抑制劑、除沙格列汀外的二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、除達(dá)格列嗪外的SGLT2抑制劑、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)、GLP-I激動劑或PTP-IB抑制劑。
10.一種藥物制劑，其包含(I)約76. 6%的鹽酸二甲雙胍；(2)約3. 84%的羧甲基纖維素鈉；⑶約18%的羥丙基甲基纖維素2208 ； (4)約1%的二氧化硅；(5)約O. 53%的硬脂酸鎂；(6)降體重藥；和(7)任選的包衣。
11.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述降體重藥為西布曲明、CBl拮抗劑、5HT2C激動劑、MCHRl拮抗劑、奧利司他、擬甲狀腺素藥、支鏈淀粉模擬物或生長激素釋放激素拮抗劑。
12.—種藥物組合產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求3的藥物制劑及至少一種選自以下的其它治療劑抗肥胖癥藥；抗糖尿病藥；食欲抑制劑；膽固醇/脂質(zhì)降低藥；和HDL升高藥。
13.權(quán)利要求12的藥物組合產(chǎn)品，其中所述抗糖尿病藥選自除達(dá)格列嗪外的SGLT2抑制劑、除沙格列汀外的DPPIV抑制劑、噻唑烷二酮類、呈立即釋放形式的二甲雙胍、磺酰脲類、a葡萄糖苷酶抑制劑、氯茴苯酸類、胰高血糖素樣肽(GLP)激動劑、胰島素、支鏈淀粉激動劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、葡萄糖激酶活化劑、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、AMP激酶活化劑、腸降血糖素途徑調(diào)節(jié)劑諸如腸降血糖素促分泌劑、腸降血糖素模擬物、腸降血糖素增效劑、膽汁酸多價螯合劑或膽汁酸受體激動劑諸如TGR5激動齊IJ、多巴胺受體激動劑、醛糖還原酶抑制劑、PPAR Y激動劑、PPAR α激動劑、PPAR δ拮抗劑或激動劑、PPARa / y雙重激動劑、11-β -HSD-I抑制劑、胰高血糖素樣肽_1 (GLP-I) ,GLP-I激動劑、PTP-IB抑制劑、西布曲明、CBl拮抗劑、5·HT2C激動劑、MCHRl拮抗劑、奧利司他、擬甲狀腺素藥、支鏈淀粉模擬物或生長激素釋放激素拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可壓性得以改善以提供質(zhì)量得以減小的片劑、顆粒劑和膠囊劑的二甲雙胍延長釋放(XR)制劑。
文檔編號A61K31/155GK102711738SQ201080061409
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者A.阿貝貝, J.M.帕特爾, K.馬丁, P.蒂明斯 申請人:百時美施貴寶公司, 阿斯利康英國有限公司