專利名稱：包含glp-1激動(dòng)劑、胰島素和甲硫氨酸的藥物組合物的制作方法
包含GLP-1激動(dòng)劑、胰島素和甲硫氨酸的藥物組合物本申請(qǐng)涉及包含GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽、胰島素或/和其藥理學(xué)可容許鹽、和任選地至少一種藥學(xué)可接受賦形劑的液體組合物，其中所述組合物包含甲硫氨酸。本申請(qǐng)進(jìn)一步涉及用于治療糖尿病的依照本發(fā)明的組合物。本申請(qǐng)進(jìn)一步涉及依照本發(fā)明的組合物在制造供治療糖尿病用的藥物中的用途。本申請(qǐng)進(jìn)一步涉及一種用于制造依照本發(fā)明的組合物的方法，包括與胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽、甲硫氨酸和任選地至少一種藥學(xué)可接受賦形劑一起配制GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽。本申請(qǐng)進(jìn)一步涉及一種用依照本發(fā)明的組合物治療患者的方法，包括對(duì)所述患者施用所述組合物。胰島素和GLP-I化合物的慣常組合物包含等張劑、用于調(diào)節(jié)pH的緩沖液、和防腐齊U。進(jìn)一步頻繁使用的胰島素組合物的組分是鋅，其與胰島素形成復(fù)合物。這導(dǎo)致胰島素延遲作用的實(shí)現(xiàn)。 WO 2003/020201 (Eli Lilly)涉及一種包含GLP-1化合物和基礎(chǔ)胰島素的液體預(yù)混合配制劑。具體的配制劑含有Val8-GLP-I或Exendin-4、胰島素NPH、作為等張劑的甘油、作為防腐劑的間甲酚和酚、和pH 7. 6或8的磷酸鹽緩沖液。另一種配制劑包含Exendin-4或Val8-Glu22GLP-I (7-37) 0H,甘精胰島素(insulin glargine) (Lantus)、鋅、作為等張劑的甘油和甘露醇、作為防腐劑的間甲酚、鋅、和乙酸鈉，PH 4。WO 2004/035623 (Zealand Pharmaceuticals)披露了一種液體組合物，其包含穩(wěn)定化的Exendin、50mM組氨酸、100至200mM鹿糖、甘露醇或其它可接受鹽、20mM甲硫氨酸、20mM天冬酰胺-谷氨酰胺或Asp, pH為5. 3。通過(guò)對(duì)Exendin-4 (1_39)的氨基酸構(gòu)件,例如在位置Glnl3、Metl4、Trp25、或Asn28處的某些修飾實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定化。此組合物不包含胰島素。WO 2005/046716 (Novo Nordisk)披露了液體組合物，其包含利拉魯肽(Iiraglutide)和門(mén)冬胰島素(insulin aspart)、具有pH 7· 7的緩沖液、作為表面活性劑的泊洛沙姆(poloxamer) 188、酚、丙二醇、和任選地鋅。在沒(méi)有泊洛沙姆188的情況中，組合物是不穩(wěn)定的。憑借聚山梨酯(polysorbate) 20,實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定化。WO 2006/029634(Novo Nordisk)涉及液體藥物組合物，其包含促胰島素肽(GLP-1激動(dòng)劑)、胰島素肽、和HisB1°的配體(胰島素B鏈第10位His的配體)。組合物可以包含聚山梨酯-20或泊洛沙姆188作為表面活性劑。此文件中披露的具體組合物包含人胰島素或人B28Asp胰島素(門(mén)冬胰島素)、利拉魯肽(GLP-1激動(dòng)劑)、作為等張劑的甘油、乙酸鋅，pH 7. 4或7. 9。根據(jù)所使用的胰島素或利拉魯肽的量，這些組合物于室溫貯存15天后已經(jīng)部分不穩(wěn)定。這些組合物的穩(wěn)定性通過(guò)添加HisB1°的配體來(lái)實(shí)現(xiàn)。別的配制劑由利拉魯肽、門(mén)冬胰島素或地特胰島素(detemir)、丙二醇、酚、和磷酸鹽緩沖液，pH 7. 7組成。這些組合物實(shí)際上立刻就是不穩(wěn)定的。添加泊洛沙姆-188或聚山梨酯-20和HisB1°的配體導(dǎo)致穩(wěn)定。WO 2006/051103 (Novo Nordisk)披露了液體組合物，其包含地特胰島素(即一種基礎(chǔ)胰島素)、利拉魯肽(GLP-1化合物)、和作為表面活性劑的泊洛沙姆188或聚山梨酯20。別的組分是酚、NaCl、丙二醇、乙酸鋅、和磷酸納緩沖液或甘氨酰甘氨酸緩沖液(pH7.7)。間甲酚存在于這些組合物中的一些中。通過(guò)添加泊洛沙姆188或聚山梨酯20，可以穩(wěn)定組合物。WO 2008/124522 (Biodel)涉及包含胰島素、鋅螯合劑(例如，EDTA或EGTA)、和GLP-I類似物的組合物。全世界約I. 20億人患有糖尿病。這些包括約1200萬(wàn)I型糖尿病患者，對(duì)于所述I型糖尿病患者，內(nèi)分泌胰島素分泌不足的替換是目前·唯一可能的療法。那些受累的患者終身依賴于胰島素注射，通常一天幾次。II型糖尿病與I型糖尿病形成對(duì)比之處在于不總是存在胰島素缺乏，而是在許多病例中，尤其是在晚期階段，認(rèn)為在與口服抗糖尿病藥(antidiabetic)組合適當(dāng)?shù)那闆r中，用胰島素的治療是最有利的治療形式。在健康個(gè)體中，胰腺的胰島素釋放與血糖濃度嚴(yán)格相關(guān)。血糖水平升高(如那些在餐后發(fā)生的)被胰島素分泌的相應(yīng)升高快速補(bǔ)償。在禁食狀態(tài)中，血漿胰島素水平下降到基礎(chǔ)值，該基礎(chǔ)值足以確保對(duì)胰島素敏感的器官和組織連續(xù)供應(yīng)葡萄糖，并且在夜間保持低肝葡萄糖生成。通過(guò)外源的，通常為皮下的胰島素施用來(lái)替換內(nèi)源胰島素分泌一般不接近上文所描述的血糖生理學(xué)調(diào)節(jié)的質(zhì)量。通常，存在著血糖向上或向下脫離軌跡的例子，并且在其最嚴(yán)重的形式中，這些例子可以是危及生命的。然而，另外，在多年間處于升高的、而沒(méi)有初始癥狀的血糖水平構(gòu)成相當(dāng)大的健康風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)的大規(guī)模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup (1993)，N. Engl. J. Med. 329，977-986)明確顯示了，長(zhǎng)期升高的血糖水平造成晚期糖尿病并發(fā)癥的形成。晚期糖尿病并發(fā)癥是微血管和大血管損傷，其在一些情況中表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變(retinopathy)、腎病(nephropathy)、或神經(jīng)病(neuropathy),而且導(dǎo)致失明(blindness)、腎衰竭、和四肢喪失(loss of extremities),并且另外與心血管病癥的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。從這點(diǎn)看，可以推斷糖尿病療法的改善必須主要旨在將血糖盡可能接近地保持在生理學(xué)范圍內(nèi)。依照強(qiáng)化胰島素療法的概念，這要依靠速效和緩效胰島素制劑的注射(一天幾次)來(lái)實(shí)現(xiàn)。速效配制劑在進(jìn)餐時(shí)給予，以補(bǔ)償血糖的餐后升高。緩效基礎(chǔ)胰島素意圖在不導(dǎo)致低血糖的情況下確保胰島素的基礎(chǔ)供應(yīng)，尤其是在夜間。胰島素是一條由51個(gè)氨基酸組成的多肽，所述氨基酸分成兩條氨基酸鏈具有21個(gè)氨基酸的A鏈和具有30個(gè)氨基酸的B鏈。各條鏈通過(guò)2個(gè)二硫橋連接在一起。胰島素制劑已經(jīng)在糖尿病療法中采用了多年。此類制劑不僅使用天然存在的胰島素，而且最近，還使用了胰島素衍生物和胰島素類似物。胰島素類似物是天然存在的胰島素，即人胰島素或動(dòng)物胰島素的類似物，其與相應(yīng)的在其它方面相同的天然存在的胰島素的差異在于用其它氨基酸對(duì)至少一個(gè)天然存在的氨基酸殘基的取代和/或至少一個(gè)氨基酸殘基的添加/刪除。所討論的氨基酸也可以是非天然存在的氨基酸。胰島素衍生物是通過(guò)化學(xué)修飾獲得的天然存在的胰島素或胰島素類似物的衍生物。化學(xué)修飾可以在于例如將一個(gè)或多個(gè)限定的化學(xué)基團(tuán)添加至一個(gè)或多個(gè)氨基酸上。一般而言，與人胰島素相比，胰島素衍生物和胰島素類似物的活性稍有改變。作用的開(kāi)始得到加速的胰島素類似物記載于EP O 214 826、EP O 375 437、和EP
O678 522。EP O 124 826涉及B27和B28的替換等。EP O 678 522描述了在位置B29中具有不同氨基酸，優(yōu)選地脯氨酸，而不是谷氨酸的胰島素類似物。EP O 375 437涵蓋在B28處具有賴氨酸 或精氨酸的胰島素類似物，其還可以任選地在B3和/或A21處修飾。EP O 419 504披露了通過(guò)修飾B3中的天冬酰胺和位置A5、A15、A18或A21處的至少一種別的氨基酸來(lái)提供保護(hù)而免于化學(xué)修飾的胰島素類似物。WO 92/00321描述了位置B1-B6中的至少一個(gè)氨基酸已經(jīng)用賴氨酸或精氨酸替換的胰島素類似物。依照WO 92/00321的此類胰島素具有延長(zhǎng)的效果。EP-A O 368 187中所描述的胰島素類似物也展現(xiàn)出延遲的效果。用于胰島素替換的天然存在的胰島素的商品化制劑在胰島素起源(例如，牛、豬、人胰島素)上，并且還在其組成上不同，并且由此可以影響活性概況(作用的開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間)。經(jīng)由組合不同胰島素產(chǎn)品，有可能獲得極其多種活性概況中的任一種，并且在很大程度上引起生理學(xué)血糖值?，F(xiàn)今，重組DNA技術(shù)容許制備此種經(jīng)修飾的胰島素。它們包括甘精胰島素(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素，Lantus)，具有延長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。甘精胰島素以澄清的、酸性溶液形式注射，并且由于其溶解特性，在皮下組織的生理學(xué)PH范圍中作為穩(wěn)定的六聚物聯(lián)合沉淀。甘精胰島素一天注射一次，并且與其它長(zhǎng)效胰島素相比在其平坦的血清概況和夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)降低方面是顯著的(Schubert-Zsilavecz等,2:125-130(2001))ο導(dǎo)致作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)的甘精胰島素的特定制劑以具有酸性pH的澄清溶液為特征。Exendin是一組可以降低血糖濃度的肽。Exendin與GLP-1 (7-36)的序列具有某種相似性(53%, Goke 等 J. Biol Chem 268，19650-55)。Exendin-3 和 Exendin-4通過(guò)與Exend i η受體相互作用在豚鼠胰臟的腺泡細(xì)胞中刺激細(xì)胞cAMP生成的增加(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18)。與 Exendin-4 形成對(duì)比，Exendin-3 實(shí)現(xiàn)膜腺的腺泡細(xì)胞中的淀粉酶釋放增加。Exendin充當(dāng)GLP-I激動(dòng)劑。胰高血糖素樣肽I (GLP-I)是一種內(nèi)分泌激素，其在口服攝取葡萄糖或脂肪后增強(qiáng)胰島素應(yīng)答。一般地，GLP-I降低胰高血糖素濃度，減緩胃排空，刺激胰島素(原)合成，增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，并且刺激不依賴于胰島素的糖原合成(Holst (1999)，Curr. Med.Chem 6:1005，Nauck等(1997)Exp Clin Endocrinol Diabetes 105:187，Lopez-Delgado 等(1998) Endocrino logy 139:2811)。AGLP-I 具有 37 個(gè)氨基酸殘基(Heinrich 等，Endocrino
I.115:2176(1984)，Uttenthal 等，J Clin Endocrinol Metabol (1985)61:472)。GLP-1 的活性片段包括 GLP-I (7-36)和 GLP-I (7-37)。已經(jīng)提出了 Exendin-3、Exendin_4和Exendin激動(dòng)劑通過(guò)降低胃能動(dòng)性和胃排空來(lái)治療糖尿病和預(yù)防高血糖癥(US 5，424，286和W098/05351)。Exendin類似物可以以天然Exendin-4序列的氨基酸取代和/或C端截短為特征。此類 Exendin 類似物記載于 WO 99/07404、WO 99/25727、和 W099/25728。AVE0010的固相合成記載于WO 01/04156A1。AVE0010具有如下的序列脫P(yáng)ro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH20 此物質(zhì)在 WO 01/04156 中以 SEQ ID NO:93 公開(kāi)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (SEQ ID NO: I)Exendin-4 (39AS)具有序列H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (SEQ ID NO :2)Exendin-3 具有序列(J. Bio. Che m.，267，1992，7402-7405)H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO :3)GLP-1具有序列H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (SEQ IDNO :4)本發(fā)明的目的是提高包含GLP-I激動(dòng)劑和胰島素的液體配制劑的穩(wěn)定性。更具體 地，本發(fā)明的目的是改善物理和化學(xué)完整性。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了此目的是通過(guò)用甲硫氨酸配制GLP-I激動(dòng)劑和胰島素實(shí)現(xiàn)的。發(fā)現(xiàn)了甲硫氨酸能夠提高包含GLP-I激動(dòng)劑諸如AVE0010和胰島素諸如甘精胰島素的組合物的貯存穩(wěn)定性。甲硫氨酸不影響這些組合物的物理完整性。藥學(xué)活性多肽的穩(wěn)定性可以受到多種機(jī)制損害。這些包括pH、溫度、光、和某些組分的影響。結(jié)合本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了一系列慣常的胰島素配制劑或GLP-I激動(dòng)劑配制劑組分對(duì)于包含胰島素和GLP-I激動(dòng)劑的配制劑的化學(xué)或/和物理完整性和貯存穩(wěn)定性是不利的。例如，這些是乙酸鹽、聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、苯扎氯銨、和賴氨酸。因此，依照本發(fā)明的組合物優(yōu)選沒(méi)有這些組分。因而，本發(fā)明提供了一種液體組合物，其包含GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽、胰島素或/和其藥理學(xué)可容許鹽、和任選地至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，其中所述組合物包含甲硫氨酸。優(yōu)選地,依照本發(fā)明的組合物包含范圍為O. 5mg/mL至20mg/mL的量,更優(yōu)選地范圍為lmg/mL至5mg/mL的量,特別優(yōu)選地3. Omg/mL的量的甲硫氨酸?？梢允褂肈-型的甲硫氨酸。同樣地，可以使用L-型的甲硫氨酸。同樣地，可以使用任何期望比率的D-型和L-型的混合物。更特別地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有表面活性劑，諸如多元醇和多元醇的偏酯及脂肪酸酯和醚，諸如甘油和山梨糖醇的那些。更特別地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有選自下組的甘油和山梨糖醇的偏酯及脂肪酸酯和醚Span 、Tween 、Myrj 、Brij 、Cremophor 。此外，更特別地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有選自下組的多元醇聚丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、Pluronics、Tetronics0更特別地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有至少一種選自下組的物質(zhì)聚山梨酯、聚山梨酯和泊洛沙姆。更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有聚山梨酯，諸如例如聚山梨酯20。更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有聚山梨酯80。更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有泊洛沙姆，諸如例如泊洛沙姆188。更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有苯扎氯銨。更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有組氨酸。
更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有EDTA，更特別地EDTA鈉。更特別地，依照本發(fā)明的組合物基本上沒(méi)有，優(yōu)選地沒(méi)有組氨酸和EDTA鈉。依照本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種通常用于緩沖pH的物質(zhì)(緩沖物質(zhì))。此類緩沖物質(zhì)的例子是乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽。更特別地，依照本發(fā)明的組合物可以以例如作為GLP-I激動(dòng)劑或/和胰島素的反荷離子足夠的量包含一種或多種通常用于緩沖pH的物質(zhì)。依照本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種緩沖物質(zhì)，例如量各為多至lmg/ml、多至O. 5mg/ml、多至 O. lmg/ml、多至 O. 05mg/ml、多至 O. 02mg/ml、或多至 O. O lmg/ml 同樣地，依照本發(fā)明的組合物可以基本上沒(méi)有緩沖物質(zhì)。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有緩沖物質(zhì)。依照本發(fā)明的組合物可以例如以多至lmg/ml、多至O. 5mg/ml、多至O. lmg/ml、多至O. 05mg/ml、多至O. 02mg/ml、或多至O. O lmg/ml的量包含乙酸鹽。例如，這些量作為GLP-1激動(dòng)劑的反荷離子是足夠的。同樣地，依照本發(fā)明的組合物可以基本上沒(méi)有乙酸鹽。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有乙酸鹽。依照本發(fā)明的組合物可以例如以多至lmg/ml、多至O. 5mg/ml、多至O. lmg/ml、多至O. 05mg/ml、多至O. 02mg/ml、或多至O. O lmg/ml的量包含朽1檬酸鹽。例如，這些量作為GLP-I激動(dòng)劑的反荷離子是足夠的。同樣地，依照本發(fā)明的組合物可以基本上沒(méi)有檸檬酸 鹽。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有檸檬酸鹽。依照本發(fā)明的組合物可以例如以多至lmg/ml、多至O. 5mg/ml、多至O. lmg/ml、多至O. 05mg/ml、多至O. 02mg/ml、或多至O. O lmg/ml的量包含磷酸鹽。例如，這些量作為GLP-1激動(dòng)劑的反荷離子是足夠的。同樣地，依照本發(fā)明的組合物可以基本上沒(méi)有磷酸鹽。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合物沒(méi)有磷酸鹽。本發(fā)明的藥物組合物可以具有酸性或生理學(xué)pH。優(yōu)選地，酸性pH范圍在pH
I-6. 8,pH 3.5-6.8、或pH 3.5-5的范圍中。優(yōu)選地，生理學(xué)pH的范圍為pH 2. 5-8. 5，更優(yōu)選地pH 4. O至8. 5，甚至更優(yōu)選地pH 6. O至8. 5。特別優(yōu)選的是約4. 5的pH。對(duì)于pH調(diào)節(jié)，生理學(xué)安全的稀酸(通常為HCl)和堿(通常為NaOH)是合適的。依照本發(fā)明的組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑是例如酚、間甲酚、苯甲醇、和/或?qū)αu基苯甲酸酯。間甲酚是優(yōu)選的。然而，也可以省略防腐劑。依照本發(fā)明的組合物可以包含鋅離子。優(yōu)選地，鋅離子的濃度范圍為I μ g/ml至2mg/ml，更優(yōu)選地范圍為5 μ g至200 μ g鋅/ml，更特別地最大值為O. 06mg/ml，特別優(yōu)選地為 O. 06mg/ml。此外，依照本發(fā)明的組合物可以包含合適的等張劑。合適的等張劑是例如甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、鈣或鎂化合物諸如CaCl2等。甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度范圍通常為100-250mM，NaCl的濃度為多至150mM。甘油是優(yōu)選的。更特別地，20. Omg/ml的85%甘油是優(yōu)選的。依照本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含別的添加劑，諸如鹽，其延遲至少一種胰島素的釋放。優(yōu)選地，組合物沒(méi)有這些添加劑。更特別地，組合物意圖用于胃腸外施用。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合物是可注射組合物，更優(yōu)選地用于皮下注射。更特別地，本發(fā)明的組合物適合于一天注射一次。更特別地，在于+5° C或25° C的溫度貯存I個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月、或6個(gè)月后，依照本發(fā)明的配制劑具有開(kāi)始貯存時(shí)的活性的至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%的活性。在本申請(qǐng)中，“活性”可以意指在依照本發(fā)明的配制劑中使用的胰島素的活性。用于測(cè)定胰島素活性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本申請(qǐng)中，“活性”可以同樣意指在依照本發(fā)明的配制劑中使用的GLP-I激動(dòng)劑的活性。用于測(cè)定GLP-I激動(dòng)劑的活性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。更特別地，依照本發(fā)明的配制劑在貯存I個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月、或6個(gè)月后展現(xiàn)出化學(xué)完整性。更特別地，化學(xué)完整性意指在于+5° C、25° C、或40° C的溫度貯存后，與開(kāi)始貯存相比，配制劑包含至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%的活性成分，處于基本上在化學(xué)上未改變的形式?；瘜W(xué)完整性可以意指GLP-I激動(dòng)劑的化學(xué)完整性。GLP-I激動(dòng)劑可以包含甲硫氨酸殘基(例如AVE0010中的第14位)。更特別地，GLP-I激動(dòng)劑的化學(xué)完整性意指阻止甲 硫氨酸殘基的氧化。同樣地，化學(xué)完整性可以意指胰島素的化學(xué)完整性。優(yōu)選地，化學(xué)完整性意指胰島素和GLP-I激動(dòng)劑的完整性。更特別地，依照本發(fā)明的配制劑在貯存I個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月、或6個(gè)月后展現(xiàn)出物理完整性。更特別地，物理完整性意指在于+5° C、25° C、或40° C的溫度貯存后，與開(kāi)始貯存相比，配制劑包含至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%的活性成分，處于基本上在物理上未改變的形式。物理完整性可以意指GLP-I激動(dòng)劑的完整性。同樣地，物理完整性可以意指胰島素的完整性。更特別地，物理完整性意指GLP-I激動(dòng)劑或/和胰島素不形成聚集體，諸如例如原纖維。優(yōu)選地，物理完整性意指胰島素和GLP-I激動(dòng)劑的完整性。優(yōu)選地，GLP-I激動(dòng)劑選自下組Exendin-3及其類似物和衍生物、Exendin-4及其類似物和衍生物，且在該情況中，更優(yōu)選地，GLP-I激動(dòng)劑選自下組AVE0010和Exendin-4。Exendin-3、Exendin-3 的類似物和衍生物、Exendin-4、和 Exendin-4 的類似物和衍生物可以參見(jiàn) WO 01/04156、WO 98/30231、US 5，424，286、EP 申請(qǐng) 99610043. 4、和 WO2004/005342ο通過(guò)提及而將這些文件收入本文。可以依靠本文中所描述的方法來(lái)合成這些文件中所描述的Exendin-3、Exendin-4、及其類似物和衍生物,此后任選地進(jìn)行修飾。AVEOO10(SEQ ID NO:I),Exendin-4(SEQ ID NO:2)、和Exendin-3 (SEQID NO:3)的序列顯示高度相似性。AVE001(^P Exendin-4的序列在位置1_37是相同的。來(lái)自Exendin-4的序列1-39在39個(gè)位置的37個(gè)(94%)處與位置48-86的Exendin-3序列相同。參照序列，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地將本文中涉及特定序列(例如AVE0010或Exendin-4的序列)的規(guī)定位置轉(zhuǎn)化成其它序列。更特別地，Exendin-3或/和Exendin-4的類似物和衍生物含有經(jīng)修飾的氨基酸序列。例如，可以刪除單一氨基酸(例如Exendin-4中的脫P(yáng)ro36、脫P(yáng)ro37、脫Asp28、脫Met (O) 14及Exendin-3中的相應(yīng)位置)。同樣地，可以取代單一位置(例如Exendin-4中的 Met (O)14、Trp (O2)25、IsoAsp28、Asp28Pro38 及 Exendin-3 中的相應(yīng)位置)，在該情況中也可以使用非天然的氨基酸諸如Met(O)(甲硫氨酸亞砜或甲硫氨酸砜)、Trp(O2) (N-甲酰犬尿氨酸)、或/和異Asp(i3-天冬氨酸或異天冬氨酸)。可以將非天然氨基酸(以相應(yīng)氨基酸構(gòu)件的形式)容易地插入序列中。此夕卜，可以例如通過(guò)額外的序列諸如-(Lys)-、_ (Lys) 2-、_ (Lys) 3-、_ (Lys) 4-、_ (Lys) 5-、_ (Lys) 6-、-Asn- (Glu) 5-來(lái)修飾 C-端或 / 和 N-端，在該情況中，-(Lys) 4_、_ (Lys) 5_、_ (Lys)6-、-Asn-(Glu)5-是優(yōu)選的。優(yōu)選地，將C端的羧基基團(tuán)修飾為酰胺基團(tuán)(-NH2)。任選地，實(shí)施C-端或/和N-端的修飾作為完成合成后的進(jìn)一步的步驟?？梢栽谕瓿梢勒毡景l(fā)明的方法的合成循環(huán)后的進(jìn)一步的步驟中制造藥學(xué)可容許鹽。肽的藥學(xué)可容許鹽的制造是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選的藥學(xué)可容許鹽是乙酸鹽。優(yōu)選地，GLP-I激動(dòng)劑選自下組Exendin-4、Exendin-4的類似物和衍生物及其藥理學(xué)可容許鹽。進(jìn)一步優(yōu)選的GLP-I激動(dòng)劑是選自下組的Exendin-4類似物H-脫 Pro36-ExendinHys6-NH2，H-脫(Pro36，37)-ExendinHys4-NH2，H-脫(Prc^6’37)-Exendin-4_Lys5-NH2 及其藥理學(xué)可容許鹽。進(jìn)一步優(yōu)選的GLP-I激動(dòng)劑是選自下組的Exendin-4類似物脫P(yáng)ro36 [Asp28] Exendin-4 (1-39)，脫P(yáng)ro36 [異 Asp28] Exendin-4 (1-39)，脫P(yáng)ro36 [Met (O)14，Asp28] Exendin-4 (1-39)，脫P(yáng)ro36 [Met (O)14，異 Asp28]Exendin_4 (1-39)，
脫P(yáng)ro36 [Trp (O2)25，Asp28] Exendin-2 (1-39)，脫P(yáng)ro36 [Trp (O2)25，異 Asp28] Exendin-2 (1-39)，脫P(yáng)ro36 [Met (O) 14Trp (O2)25，Asp28] Exendin-4 (1-39)，脫P(yáng)ro36[Met (O) 14Trp (O2)25，異 Asp28]Exendin_4 (1-39)及其藥理學(xué)可容許鹽。進(jìn)一步優(yōu)選的GLP-I激動(dòng)劑是選自下組的Exendin-4類似物，如前一段中所描述的，其中肽-Lys6-NH2附接于Exendin-4類似物的C端。進(jìn)一步優(yōu)選的GLP-I激動(dòng)劑是選自下組的Exendin-4類似物H- (Lys)6-脫 Pro36 [Asp28] Exendin-4 (1-39)-Lys6_NH2，脫Asp28Pro36，Pro37, Pro38Exendin-4 (1-39) -NH2,H-(Lys)6-脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4 (1-39)-NH2,H-Asn- (Glu) 5 脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4 (1-39)-NH2,脫P(yáng)ro36，Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,H-(Lys)6-脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Asp28]Exendin-4 (1~39) - (Lys) 6_NH2,H-Asn-(Glu)5-脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4 (1-39)-(Lys) 6_NH2，H- (Lys) 6_ 脫 Pro36 [Trp (O2)25，Asp28] Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2,H-脫 Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25]Exendin-4 (1~39) -NH2,H- (Lys) 6_ 脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2,H-Asn- (Glu) 5_ 脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2,脫P(yáng)ro36，Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，H- (Lys) 6_ 脫 Pro36，Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，H-Asn- (Glu) 5_ 脫 Pro36, Pro37, Pro38[Trp (O2) 25，Asp28]Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,H- (Lys) 6~ 脫 Pro36 [Met (0)14, Asp28] Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2,脫Met (0) 14Asp28Pro 36，Pro37, Pro38Exendin_4 (1-39)-NH2,H- (Lys) 6~ 脫 Pro36’Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2,H-Asn- (Glu) 5~ 脫 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2,脫P(yáng)ro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,H- (Lys) 6~ 脫 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28] Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2,H-Asn- (Glu) 5-脫 Pro36, Pro37, Pro38[Met (0) 14，Asp28]Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,H- (Lys) 6~ 脫 Pro36 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28] Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2,脫Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25] Exendin-4 (1-39) -NH2,H- (Lys) 6~ 脫 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2,H-Asn- (Glu) 5~ 脫 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2,脫P(yáng)ro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp 28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,H-(Lys)6-脫 Pro36, Pro37, Pro38[Met (0) 14, Trp (O2) 25, Asp28]Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,H-Asn - (Glu) 5~ 脫 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Trp (O2) 25，Asp28]Exendin-4 (1-39) -(Lys)6_NH2及其藥理學(xué)可容許鹽。同樣地，GLP-I激動(dòng)劑可以選自下組=GLP-I及GLP-I的類似物和衍生物。進(jìn)一步優(yōu)選的GLP-I激動(dòng)劑選自下組Arg34，Lys26 (Νε U-谷氨酰(Ν°-十六酰基)))GLP-I (7_37)[利拉魯肽]及其藥理學(xué)可容許鹽。進(jìn)一步優(yōu)選的GLP-I 激動(dòng)劑是 AVE0010。AVE0010 具有序列脫 Pro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2 (SEQ ID NO: I)。同樣地，AVE0010的藥學(xué)可容許鹽是優(yōu)選的。更特別地，GLP-I激動(dòng)劑，例如AVE0010以范圍為0. O lmg/ml至0. 5mg/ml或
0.05mg/ml 至 I. 5mg/ml 的量使用。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“胰島素”不僅涵蓋未修飾的胰島素，而且還包含胰島素類似物、胰島素衍生物、和胰島素代謝物。依照本發(fā)明的組合物包含一種或多種獨(dú)立選自下組的胰島素胰島素(例如，未修飾的胰島素)、胰島素類似物、胰島素衍生物、和胰島素代謝物及其任何期望的組合。至少一種胰島素可以獨(dú)立選自下組牛胰島素、其類似物、衍生物和代謝物、豬胰島素、其類似物、衍生物和代謝物、和人胰島素、其類似物、衍生物和代謝物。優(yōu)選地，至少一種胰島素獨(dú)立選自人胰島素、其類似物、衍生物和代謝物。
、
此外，依照本發(fā)明的胰島素可以獨(dú)立選自未修飾的胰島素，更特別地選自牛胰島素、豬胰島素和人胰島素。至少一種胰島素可以獨(dú)立選自下組牛胰島素、豬胰島素和人胰島素。更優(yōu)選地，至少一種胰島素獨(dú)立選自人胰島素。依照本發(fā)明的胰島素可以選自未修飾的胰島素，更特別地選自牛胰島素、豬胰島素和人胰島素。依照本發(fā)明的胰島素衍生物是通過(guò)化學(xué)修飾獲得的天然存在的胰島素和/或胰島素類似物的衍生物?；瘜W(xué)修飾可以在于例如將一種或多種限定的化學(xué)基團(tuán)添加至一個(gè)或多個(gè)氨基酸上。記載于EP O 214 826，EP O 375 437，EP O 678 522，EP O 419504，W092/00321，EP-A O 368 187及W02009/063072的胰島素類似物可以是依照本發(fā)明的組合物的一部分。通過(guò)提及而將文件EP O 214 826，EP O 375 437，EP 0678 522，EP O 419504, WO 92/00321，EP-A O 368 187 和 WO 2009/063072 納入本文。依照本發(fā)明的一種優(yōu)選的胰島素類似物可以選自下組Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素(甘精胰島素)、Lys (B3)-Glu(B29)人胰島素；LysB28proB29人胰島素(賴脯胰島素)、B28 ASP人胰島素(天冬胰島素)、人胰島素，其中位置B28中的脯氨酸已經(jīng)用Asp, Lys, L eu, Val或Ala替換，且其中位置B29中的Lys可以用Pro替換；AlaB26人胰島素；脫(B28-B30)人胰島素；脫(B27)人胰島素或B29Lys ( ε -十四酰)，脫(Β30)人胰島素(地特胰島素(insulin determir))、ΝεΒ29_十四酰脫(Β30)人胰島素、Νε Β29_ (Na- (H00C (CH2) 14C0) - y -Glu)脫 B30 人胰島素、LysB29 (Νε 石膽酰-y -Glu)-脫(Β30)人胰島素、ΝεΒ29-ω-羧基十五酰-Y-L-戍二酰亞胺(glutaylamide)脫B30人胰島素、和ΝεΒ29-ω-羧基十五酰-Y-氨基-丁酰基脫(Β30)人胰島素。依照本發(fā)明的優(yōu)選的胰島素衍生物可以選自下組Β29-Ν-肉豆蘧酰-脫(Β30)人膜島素、Β29-Ν-掠桐酸-脫(Β30)人膜島素、Β29-Ν-肉 蓮酸人膜島素、Β29-Ν-掠桐酰人胰島素、Β28-Ν-肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰島素、B28-N-棕櫚酰-LysB28ProB29人胰島素、B30-N-肉豆蘧酰-ThrB29LysB3°人胰島素、B30-N-棕櫚酰-ThrB29LysB3°人胰島素、B29-N- (N-棕櫚酰-Y-谷氨酰)-脫(B30)人胰島素、B29-N- (N-石膽酰-Y-谷氨酰)-脫(B30)人膜島素、B29-N-(ω -竣基十七酸)-脫(Β30)人膜島素和Β29-Ν-(ω -竣基十七酸)人胰島素、ΝεΒ29_ 十四酰脫(Β30)人胰島素、Neb29-(Na-(HOOC(CH2)14CO) I-Glu)脫 Β30 人膜島素、LysB29 (Νε石膽酸_ Y-Glu)-脫(Β30)人膜島素、ΝεΒ29_ ω -竣基十五酸-γ-L-戍二酰亞胺脫Β30人胰島素、和ΝεΒ29-ω-羧基十五酰-Υ-氨基-丁酰脫(Β30)人胰島素。依照本發(fā)明的更高度優(yōu)選的胰島素衍生物選自下組Gly (Α21)-Arg(Β31)-Arg(Β32)人胰島素、LysB28ProB29 人胰島素(賴脯胰島素)、B28Asp 人胰島素(天冬胰島素)、B29Lys(e-十四酰)，脫B30人胰島素(地特胰島素)。依照本發(fā)明的組合物含有60-6000nmol/ml，優(yōu)選地240-3000nmol/ml如本文中所限定的胰島素。根據(jù)使用的胰島素，240-3000nmol/ml的濃度大致對(duì)應(yīng)于I. 4_35mg/ml或40-500個(gè)單位/ml的濃度。特別優(yōu)選地，本發(fā)明提供了如本文中所描述的組合物，其包含至少一種獨(dú)立選自下組的胰島素LySb28Piob29人胰島素(賴脯胰島素)、B28Asp人胰島素(天冬胰島素)、B29Lys ( ε -十四酰)，脫Β30人胰島素(地特胰島素)、和甘精胰島素(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素)，并且包含AVEOO10和/或其藥理學(xué)可容許鹽。特別優(yōu)選地，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種如本文中所描述的組合物，其包含甘精胰島素(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素)和AVEOO10 (脫P(yáng)ro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2)和/或其藥理學(xué)可容許鹽。這些特別優(yōu)選的組合物優(yōu)選地具有I - 6. 8的酸性pH，更優(yōu)選地pH 3.5-6.8,甚至更優(yōu)選地ρΗ3· 5-4. 5。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的配制劑包含下列組分(a)脫 Pro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2,
(b)Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素，(c)氯化鋅，(d)間甲酹，(e) L-甲硫氨酸，(f)甘油，(g)鹽酸，若調(diào)節(jié)至約4. 5的pH是需要的話，(h)NaOH溶液，若調(diào)節(jié)至約4. 5的pH是需要的話，和、(i)水。更特別地，依照本發(fā)明的配制劑由(a)至(i)中提及的組分組成。任選地，可以省略間甲酚。因此，則依照本發(fā)明的配制劑由組分(a)至(C)和(e)至⑴組成。本發(fā)明進(jìn)一步提供了依照本發(fā)明的至少兩種配制劑的組合。在此情況中，提供了第一和第二組合物和任選地至少一種別的藥物組合物，其各自包含胰島素和GLP-I激動(dòng)劑。因此，本發(fā)明提供了一種組合，其包含第一藥物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥學(xué)組合物，其各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-I激動(dòng)劑，并且含有相對(duì)于所述組合物的總重量的不同重量分?jǐn)?shù)的至少一種胰島素和/或至少一種GLP-I激動(dòng)劑。在本申請(qǐng)中，“任選地，至少一種別的藥物組合物”意指在第一和第二藥物組合物夕卜，依照本發(fā)明的組合可以包含至少一種別的藥物組合物。因此，依照本發(fā)明的組合可以包含例如3，4，5，6，7，8，9，10或更多種依照本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選的組合是包含依照本發(fā)明的第一和第二藥物組合物的那些。同樣優(yōu)選的是包含依照本發(fā)明的第一、第二和第三藥物組合物的組合。同樣優(yōu)選的是包含依照本發(fā)明的第一、第二、第三和第四藥物組合物的組合。同樣優(yōu)選的是包含第一、第二、第三、第四和第五藥物組合物的組合?？梢栽谒龅谝凰幬锝M合物、所述第二藥物組合物、和在使用的情況中所述至少一種別的藥物組合物中以如下的方式選擇所述至少一種胰島素和所述至少一種GLP-I激動(dòng)劑的重量分?jǐn)?shù)，使得所述藥物組合物含有基于所述重量分?jǐn)?shù)的胰島素與GLP-I激動(dòng)劑的不同比率。在此情況中，第一組合物可以含有最小的比率，而第二組合物含有下一更大的比率。在存在至少一種別的組合物的情況中，它可以含有下一更大的比率。在也存在別的組合物的情況中，它繼而可以含有下一更大的比率。因此，組合物可以含有基于重量分?jǐn)?shù)的從第一增加至第二和在使用的情況中別的組合物的胰島素與GLP-I激動(dòng)劑的比率。優(yōu)選地，第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中至少一種別的藥物組合物中的兩種活性成分之一，即至少一種胰島素或至少一種GLP-I激動(dòng)劑的重量分?jǐn)?shù)在每種情況中選擇為使得可以通過(guò)施用限定體積的第一、第二和/或至少一種別的組合物來(lái)施用預(yù)定劑量的此活性成分。特別優(yōu)選地，此活性成分是至少一種胰島素。優(yōu)選地，第一藥物組合物、第二藥物組合物、和在使用的情況中至少一種別的藥物組合物中的兩種活性成分中的另一種，即至少一種胰島素或至少一種GLP-I激動(dòng)劑的重量分?jǐn)?shù)選擇為使得基于重量分?jǐn)?shù)的胰島素與GLP-I激動(dòng)劑的比率從第一增加至第二和在使用的情況中別的組合物。特別優(yōu)選地，此活性成分是至少一種GLP-I激動(dòng)劑。此外，測(cè)定藥物組合物中的兩種活性成分中另一種的重量分?jǐn)?shù)，使得可以以如下的方式選擇藥物組合物之一，使得以限定的體積給予要施用的兩種活性成分中的第一種的劑量和要施用的第二活性成分的劑量。因此，選擇含有期望比率的藥物組合物。在理論上，會(huì)有可能為每個(gè)個(gè)體提供至少一種胰島素與至少一種GLP-I激動(dòng)劑在治療上期望的重量分?jǐn)?shù)比率的藥物組合物，以獲得對(duì)于每名患者在這兩種活性成分方面的最佳劑量(根據(jù)需要改編)。在本發(fā)明中，特定數(shù)目的藥物組合物是足夠的，以覆蓋兩種活性成分實(shí)際需要的劑量。對(duì)于每名患者，限定的劑量范圍在兩種活性成分之每種的治療合理間隔內(nèi)限定。由此，要施用的劑量應(yīng)當(dāng)基本上在特定患者的此劑量范圍內(nèi)波動(dòng)，而沒(méi)有任何過(guò)度給藥或給 藥不足。因?yàn)楸仨殞?duì)單獨(dú)的患者調(diào)適并精確給藥的主要是胰島素的量，所以GLP-I激動(dòng)劑的濃度范圍要允許含有限定比率的至少一種胰島素與至少一種GLP-I激動(dòng)劑的依照本發(fā)明的藥物組合物與相關(guān)的、協(xié)同量的GLP-I激動(dòng)劑同時(shí)覆蓋治療范圍的胰島素劑量。該比率可以選擇為使得每個(gè)期望的胰島素劑量具有其相應(yīng)的至少一種GLP-I激動(dòng)劑劑量，其位于期望的范圍，例如協(xié)同范圍內(nèi)。如上文較早列出的，第一、第二和在使用的情況中至少一種別的藥物組合物的比率也可以選擇為使得該比率從第一組合物增加到第二組合物，并且在使用的情況中到至少一種別的組合物。若組合物(例如，第一組合物)在期望的胰島素劑量處的GLP-I激動(dòng)劑劑量在GLP-I激動(dòng)劑期望的劑量范圍外(一般在之上)，則選擇具有更大的至少一種胰島素與至少一種GLP-I激動(dòng)劑比率的下一組合物(例如，第二組合物)或別的組合物進(jìn)行使用，其中在期望的胰島素劑量的GLP-I激動(dòng)劑的量位于期望的范圍內(nèi)。組合的第一、第二和在使用的情況中至少一種別的組合物的比率可以進(jìn)一步選擇為使得與至少一種GLP-I激動(dòng)劑的期望劑量對(duì)應(yīng)的胰島素劑量范圍彼此接壤(border)和/或彼此 重疊。優(yōu)選地，范圍重疊。更特別地，重疊意味著有可能選擇至少兩種組合物，其在至少一種胰島素的期望劑量時(shí)各自含有位于期望的劑量范圍內(nèi)的至少一種GLP-I激動(dòng)劑的量。例如，3種組合物足以將用于個(gè)別患者的至少一種胰島素的劑量調(diào)節(jié)至選自15至80個(gè)單位的胰島素的范圍的水平及同時(shí)劑量給藥具有范圍為10至20 μ g內(nèi)的量的GLP-I激動(dòng)劑(參見(jiàn)圖4)。還有可能提供依照本發(fā)明的組合，其中將比率選擇為使得對(duì)于每種期望的GLP-I激動(dòng)劑劑量，存在著位于期望的范圍內(nèi)的至少一種胰島素的相應(yīng)劑量。第一、第二和在使用的情況中至少一種別的藥物組合物的比率也可以選擇為使得與至少一種胰島素的期望劑量對(duì)應(yīng)的GLP-I激動(dòng)劑的劑量范圍彼此接壤和/或彼此重疊。優(yōu)選地，范圍重疊。更特別地，重疊在此上下文中意味著有可能選擇至少兩種組合物，其在至少一種GLP-I激動(dòng)劑的期望劑量時(shí)各自含有位于期望的劑量范圍內(nèi)的至少一種胰島素的量。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合含有不超過(guò)10種如上文所限定的藥物組合物，更優(yōu)選地，不超過(guò)5，不超過(guò)4，不超過(guò)3或2種藥物組合物。依照本發(fā)明的組合物可以含有在每種情況中相同或不同重量分?jǐn)?shù)的至少一種GLP-I激動(dòng)劑。例如，依照本發(fā)明的至少兩種組合物可以含有基本上相同重量分?jǐn)?shù)的至少一種GLP-I激動(dòng)劑。
優(yōu)選的是，第一、第二和在使用的情況中別的組合物含有基本上相同重量分?jǐn)?shù)的至少一種GLP-I激動(dòng)劑和不同重量分?jǐn)?shù)的至少一種胰島素。然而，依照本發(fā)明的組合物還可以含有在每種情況中相同或不同重量分?jǐn)?shù)的至少一種胰島素。例如，依照本發(fā)明的至少兩種組合物可以含有基本上相同重量分?jǐn)?shù)的至少一種胰島素。特別優(yōu)選的是，第一、第二和在使用的情況中別的組合物含有基本上相同重量分?jǐn)?shù)的至少一種胰島素和不同重量分?jǐn)?shù)的至少一種GLP-I激動(dòng)劑。依照本發(fā)明的第一優(yōu)選組合物包含(a) AVEOOIO約 O. 025mg (b)甘精胰島素約3. 64mg(c)氯化鋅約 O. 06mg(d) 85% 甘油約 20. Omg(e)間甲酌·約 2. 7mg(f) L-甲硫氨酸約 3. Omg(g) NaOH適量 pH 4. 5(h)HCl, 36%適量 pH 4.5⑴水加至ImL依照本發(fā)明的第二優(yōu)選組合物包含(a) AVEOOIO約 O. 04mg(b)甘精胰島素約3. 64mg(c)氯化鋅約 0.06mg(d) 85% 甘油約 20. Omg(e)間甲酌·約 2. 7mg(f) L-甲硫氨酸約 3. Omg(g)NaOH適量 pH 4. 5(h)HCl, 36%適量 pH 4.5⑴水加至ImL依照本發(fā)明的第三優(yōu)選組合物包含(a) AVEOOIO約 O. 066mg(b)甘精胰島素約3. 64mg(c)氯化鋅約 O. 06mg(d) 85% 甘油約 20. Omg(e)間甲酌·約 2. 7mg(f) L-甲硫氨酸約 3. Omg(g)NaOH適量 pH 4. 5(h)HCl, 36%適量 pH 4.5⑴水加至ImL依照本發(fā)明的第四優(yōu)選組合物包含(a) AVEOOIO約 O. Img
(b)甘精胰島素約3. 64mg(c)氯化鋅約 O. 06mg(d) 85% 甘油約 20. Omg(e)間甲酌·約 2. 7mg(f) L-甲硫氨酸約 3. Omg(g) NaOH適量 pH 4. 5(h)HCl, 36% 適量 pH 4.5⑴水加至ImL 特別優(yōu)選的是包含提及的第一、第二、第三和第四優(yōu)選組合物中的至少2、3或4種的組合。在本申請(qǐng)中，“約”意指組分可以存在于例如依照本發(fā)明的組合物和/或組合中的規(guī)定數(shù)值左右±10、±20、或±30的范圍內(nèi)；優(yōu)選±10。在依照本發(fā)明的組合物或組合包含超過(guò)一種胰島素時(shí)，這些胰島素彼此獨(dú)立選擇。在依照本發(fā)明的組合物或組合包含超過(guò)一種GLP-I激動(dòng)劑時(shí)，這些GLP-I激動(dòng)劑彼此獨(dú)立選擇。更特別地，依照本發(fā)明的組合作為藥物提供。另外，本發(fā)明提供了一種包含依照本發(fā)明的組合的試劑盒，所述組合包含至少一種，不超過(guò)四種依照本發(fā)明的組合物而且還有任選地Lantus'依照本發(fā)明的試劑盒可以意圖被醫(yī)務(wù)人員或沒(méi)有專業(yè)醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的人，更特別地被患者自身或幫助者諸如親戚使用。在依照本發(fā)明的試劑盒中，在分開(kāi)的包裝中裝配包含依照本發(fā)明的組合的單獨(dú)藥物組合物，并且因此患者能夠選擇對(duì)于目前的需要合適的組合物，并且施用與需要一致的量。例如，依照本發(fā)明的試劑盒包含含有依照本發(fā)明的至少一種組合物(任選地與；Lantuse的組合物組合)的一組注射器、玻璃安瓿、和/或筆形式的依照本發(fā)明的組合。合適的包裝是具有合適鎖合(closure)的注射器或玻璃管，在需要時(shí)可以自其吸出個(gè)體治療有效劑量。同樣合適的是用于施用胰島素的注射筆；此類筆包含容器(例如，筒)，其含有依照本發(fā)明的藥物組合物。更特別地，依照本發(fā)明的試劑盒是注射筆，其由兩個(gè)分開(kāi)的容器組成，在每種情況中在需要時(shí)可以自所述容器吸出個(gè)體治療劑量。同樣地，試劑盒是由兩個(gè)容器組成的注射器，其中第二容器裝備為忙庫(kù)針(reservoir needle)。在本發(fā)明中，優(yōu)選地，試劑盒由第一配制劑和第二配制劑的組合組成，所述第一配制劑包含在水中的GLP-I激動(dòng)劑、胰島素、甘油、氯化鋅、任選地間甲酚、L-甲硫氨酸，pH為4. 5，所述第二配制劑優(yōu)選地包含在水中的胰島素、甘油、氯化鋅、和間甲酚，pH為4. 5。優(yōu)選地，第一配制劑可以具有下列組成(a) AVEOO10約 O. 4mg 或約 O. 8mg(b)甘精胰島素約3. 64mg(c)氯化鋅約 O. 06mg(d) 85% 甘油約 20. Omg(e)間甲酹O. Omg或約 2. 7mg
(f) L-甲硫氨酸約 3. Omg(g)NaOH適量 pH 4. 5(h)HCl, 36%適量 pH 4.5⑴水加至lml。優(yōu)選地，第二配制劑可以具有下列組成(a)甘精胰島素約3. 64mg(b)氯化鋅約 O. 06mg(c) 85% 甘油約 20. Omg (d)間甲酹約 2. 7mg(e) NaOH適量 pH 4. 5(f)HCl, 36%適量 pH 4· 5(g)水加至 lml。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用依照本發(fā)明的組合物治療患者的方法，包括對(duì)所述患者施用組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種用依照本發(fā)明的組合或用如本文中所描述的試劑盒治療患者的方法。更特別地，此方法包括施用依照本發(fā)明的組合，該組合包含第一藥物組合物和第二藥物組合物和任選地至少一種別的藥物組合物，它們各自包含至少一種胰島素和至少一種GLP-I激動(dòng)劑，并且包含相對(duì)于組合物的總重量的不同重量分?jǐn)?shù)的至少一種胰島素和/或至少一種GLP-I激動(dòng)劑，所述方法包括(a)選擇要施用的至少一種胰島素的劑量，(b)選擇要施用的至少一種GLP-I激動(dòng)劑的劑量，(c)自第一、第二和在使用的情況中至少一種別的藥物組合物選擇組合物，其包含如下濃度的來(lái)自(a)和(b)的劑量，使得來(lái)自(a)和(b)的劑量存在于相同體積中，并(d)確定并施用與來(lái)自(a)和(b)的劑量對(duì)應(yīng)的量。依照患者的個(gè)體要求確定依照步驟(a)和/或步驟(b)的劑量?？梢酝ㄟ^(guò)參照表格來(lái)實(shí)施依照本發(fā)明的治療方法的步驟(C)。此種表格可以是依照依照本發(fā)明的組合、依照本發(fā)明的藥物、或依照本發(fā)明的試劑盒的一部分。實(shí)施例2含有依照本發(fā)明的表的例子。更特別地，依照本發(fā)明的組合物、依照本發(fā)明的組合、依照本發(fā)明的藥物或/和依照本發(fā)明的試劑盒意圖用于治療糖尿病，更特別地用于治療I型或II型糖尿病。其它可能的適應(yīng)癥是與糖尿病有關(guān)的癥狀。優(yōu)選地，使用依照本發(fā)明的組合物來(lái)控制禁食、餐后、或/和吸收后血漿葡萄糖濃度，改善葡萄糖耐量，預(yù)防低血糖，預(yù)防胰腺β -細(xì)胞的功能損失，實(shí)現(xiàn)重量減輕，或/和阻止重量增加。本發(fā)明進(jìn)一步提供依照本發(fā)明的組合物、依照本發(fā)明的組合、或依照本發(fā)明的試劑盒在制造供治療糖尿病，更特別地I型或II型，或/和與其有關(guān)的癥狀用的藥物中的用途，如本文中所描述的。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于制造依照本發(fā)明的組合物、依照本發(fā)明的組合或/和依照本發(fā)明的試劑盒的方法，包括與胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽、甲硫氨酸、和任選地至少一種藥物可接受賦形劑一起配制GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種用于制造依照本發(fā)明的組合物的方法，包括與甲硫氨酸和任選地至少一種藥物可接受賦形劑一起配制GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了依照本發(fā)明的組合物以及施用二甲雙胍、甘精胰島素、或AVE0010，更特別地在施用二甲雙胍、甘精胰島素、或AVE0010的添加療法(add-ontherapy)中的用途。更特別地，組合物包含脫P(yáng)ro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010)和 / 或其藥理學(xué)可容許鹽、甘精胰島素和/或其藥理學(xué)可容許鹽。特別優(yōu)選的是優(yōu)選組合物在不能用甘精胰島素和/或AVE0010充分控制的II型糖尿病患者中的添加療法。還涵蓋的是比50歲年輕和/或具有至少30的體重指數(shù)的患者。、
在本發(fā)明中，更特別地，添加療法牽涉用依照本發(fā)明的組合物作為二甲雙胍、AVE0010、和/或甘精胰島素的補(bǔ)充劑治療II型糖尿病。依照本發(fā)明的組合物可以在24小時(shí)的時(shí)間間隔(一天一次劑量)中添加。可以依靠不同施用路徑來(lái)施用二甲雙胍、甘精胰島素、和AVEOOIO。二甲雙胍可以口服施用，AVEOOIO和甘精胰島素在每種情況中皮下施用。用依照本發(fā)明的添加療法治療的患者可以具有范圍為7%至10%的HbAlc值。優(yōu)選地，他們的年齡范圍為18至50歲。更特別地，依照本發(fā)明的添加療法中的用途可適用于不能僅用二甲雙胍、AVE0010、或甘精胰島素充分控制II型糖尿病的患者。該療法在經(jīng)由甘精胰島素或AVE0010控制不足的情況中是優(yōu)選的。本發(fā)明進(jìn)一步提供了依照本發(fā)明的組合物在指示應(yīng)用甘精胰島素和AVE0010時(shí)作為飲食補(bǔ)充劑以控制II型糖尿病患者中的血糖水平的用途。更特別地,如下施用二甲雙胍至少I. Og/天,優(yōu)選地至少I. 5g/天,持續(xù)3個(gè)月。本發(fā)明通過(guò)以下的圖和實(shí)施例進(jìn)一步闡明。圖I顯示了相對(duì)于貯存開(kāi)始，于不同溫度貯存I個(gè)月后AVE0010中的氧化甲硫氨酸Met (ox)的含量?？蝻@示了 AVEOO10參照配制劑No. I和2的數(shù)值。圖2顯示了相對(duì)于貯存開(kāi)始，于不同溫度貯存I個(gè)月后沒(méi)有Met(ox)的AVE0010的雜質(zhì)含量?？蝻@示了 AVE0010參照配制劑于25° C和于40° C的數(shù)值。圖3顯示了相對(duì)于貯存開(kāi)始，于不同溫度貯存I個(gè)月后甘精胰島素的雜質(zhì)含量。窄框顯示了甘精胰島素參照配制劑于25° C和于40° C的數(shù)值。寬框標(biāo)示具有最低AVE0010雜質(zhì)分?jǐn)?shù)的配制劑。圖4 :“3支筆覆蓋所有”概念。實(shí)施例II.研究目的測(cè)試包含GLP-I激動(dòng)劑(AVE0010)和胰島素(甘精胰島素，Lantus)的組合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。2.使用的配制劑對(duì)于測(cè)試的配制劑，以下列濃度/量使用物質(zhì)
權(quán)利要求
1.一種液體組合物，其包含GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽、胰島素或/和其藥理學(xué)可容許鹽，和任選地至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，其中所述組合物包含甲硫氨酸。
2.如權(quán)利要求I中要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物包含藥學(xué)可接受防腐劑或/和藥學(xué)可接受等張劑。
3.如權(quán)利要求I或2中要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物包含間甲酚或/和甘油。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物具有范圍為3.5至5的pH。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物包含范圍為O.5mg/mL至20mg/mL的量,更特別地范圍為lmg/mL至5mg/mL的量的甲硫氨酸。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物于+25°C的溫度貯存6個(gè)月后展現(xiàn)出化學(xué)完整性。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物于+25°C的溫度貯存6個(gè)月后展現(xiàn)出物理完整性。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述GLP-I激動(dòng)劑選自下組=GLP-I及其類似物和衍生物、Exendin-3及其類似物和衍生物、Exendin-4及其類似物和衍生物，其中優(yōu)選地所述GLP-I激動(dòng)劑選自下組脫P(yáng)ro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2和Exendin-4o
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述胰島素選自下組人胰島素、其類似物、衍生物和代謝物。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述胰島素選自下組Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素、LysB28ProB29 人胰島素、B28Asp 人胰島素、和B29Lys( ε -十四酰)，脫Β30人胰島素。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的液體組合物，其中所述組合物具有下列組分(a)脫P(yáng)ro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2, (b)Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素， (c)氯化鋅， (d)間甲酚(任選的)， (e)L-甲硫氨酸， (f)甘油， (g)鹽酸，若調(diào)節(jié)至約4.5的pH是需要的話， (h)NaOH溶液，若調(diào)節(jié)至約4.5的pH是需要的話，和 (i)水。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物是可注射組合物。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物，其用于治療糖尿病。
14.一種組合，其包含如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)中要求保護(hù)的第一藥物組合物和如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)中要求保護(hù)的第二藥物組合物，和任選地如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)中要求保護(hù)的至少一種別的藥物組合物，每種包含至少一種胰島素和至少一種GLP-I激動(dòng)劑，并且以相對(duì)于所述組合物的總重量的不同重量分?jǐn)?shù)含有所述至少一種胰島素和/或所述至少一種GLP-I激動(dòng)劑。
15.如權(quán)利要求14中要求保護(hù)的組合，其中可以在所述第一藥物組合物、所述第二藥物組合物、和在使用的情況中所述至少一種別的藥物組合物中以如下的方式選擇所述至少一種胰島素和所述至少一種GLP-I激動(dòng)劑的重量分?jǐn)?shù)，使得所述這些藥物組合物含有基于所述重量分?jǐn)?shù)的不同比率的胰島素與GLP-I激動(dòng)劑。
16.如權(quán)利要求14或15中要求保護(hù)的組合，其中所述第一、第二和在使用的情況中別的組合物含有基本上相同重量分?jǐn)?shù)的所述至少一種胰島素和不同重量分?jǐn)?shù)的所述至少一種GLP-I激動(dòng)劑。
17.如權(quán)利要求14或15中要求保護(hù)的組合，其中所述第一、第二和在使用的情況中別的組合物含有基本上相同重量分?jǐn)?shù)的所述至少一種GLP-I激動(dòng)劑和不同重量分?jǐn)?shù)的所述至少一種胰島素。
18.一種試劑盒，其包含如權(quán)利14至17中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合。
19.如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物、如權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合、或如權(quán)利要求18中要求保護(hù)的試劑盒在制造供治療糖尿病用的藥物中的用途。
20.一種用于制造如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物、如權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合、或如權(quán)利要求18中要求保護(hù)的試劑盒的方法，包括與胰島素或/和其藥學(xué)可接受鹽、甲硫氨酸和任選地至少一種藥學(xué)可接受賦形劑一起配制GLP-I激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽。
21.一種用如權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物、如權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合、或如權(quán)利要求18中要求保護(hù)的試劑盒治療患者的方法，包括對(duì)所述患者施用所述組合物。
22.如前述權(quán)利要求I至18中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物與二甲雙胍、胰島素、和/或GLP-I激動(dòng)劑和/或其藥理學(xué)可容許鹽的施用一起使用的用途。
23.如權(quán)利要求22中要求保護(hù)的用途，包括添加療法，更特別地用胰島素和/或GLP-I激動(dòng)劑進(jìn)行。
24.如權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物的用途，其中將所述療法應(yīng)用于II型糖尿病不能用胰島素和/或GLP-I激動(dòng)劑充分控制的患者。
25.如權(quán)利要求I至18中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物在指示應(yīng)用胰島素或GLP-I激動(dòng)劑時(shí)作為飲食補(bǔ)充劑以控制II型糖尿病患者中血糖水平的用途。
26.如權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物的用途，其中經(jīng)治療的患者具有范圍為7%至10%的HbAlc值。
27.如權(quán)利要求22、23和24中任一項(xiàng)要求保護(hù)的組合物用于治療II型糖尿病和/或肥胖的用途。
全文摘要
一種液體組合物，其包含GLP-1激動(dòng)劑或/和其藥理學(xué)可容許鹽、胰島素或/和其藥理學(xué)可容許鹽、和任選地至少一種藥學(xué)可接受賦形劑，其中所述組合物包含甲硫氨酸，在適當(dāng)情況中作為用二甲雙胍的添加療法。
文檔編號(hào)A61K47/20GK102711805SQ201080061411
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者A.哈根多夫, G.豪克, I.肖特勒, K.特爾奇, V.西夫克-亨茲勒, W.米勒 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司