專利名稱：作為葡糖神經(jīng)酰胺合酶的抑制劑的無定型和結(jié)晶形式的Genz112638半酒石酸鹽的制作方法
作為葡糖神經(jīng)酰胺合酶的抑制劑的無定型和結(jié)晶形式的Genz 112638半酒石酸鹽相關申請本申請要求2009年11月27日提交的美國臨時申請no. 61/264，748的優(yōu)先權(quán)，其全部教導合并于此。
背景技術(shù)：
鞘糖脂(GSL)是一類天然存在的化合物，其具有眾多生物功能，包括促進細胞生長、細胞分化、細胞之間或細胞與基質(zhì)蛋白之間的粘附、微生物和病毒與細胞的結(jié)合、以及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的能力。GSL衍生自葡糖神經(jīng)酰胺(GlcCer)，其由神經(jīng)酰胺和UDP-葡萄糖通過酶M)P-葡萄糖N-?；拾贝计咸烟腔D(zhuǎn)移酶(GlcCer合酶)產(chǎn)生。神經(jīng)酰胺的結(jié)構(gòu)顯示如下
權(quán)利要求
1.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽
2.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽
3.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽
4.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽
5.由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽
6.如權(quán)利要求1-5任一項所述的半酒石酸鹽，其中所述半酒石酸鹽選自D-半酒石酸鹽、L-半酒石酸鹽、內(nèi)消旋半酒石酸或外消旋D，L-半酒石酸鹽。
7.如權(quán)利要求1-5任一項所述的半酒石酸鹽，其中所述半酒石酸鹽是L-半酒石酸鹽。
8.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中至少70重量％的所述鹽是單晶型A型。
9.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少一個主要x_射線粉末衍射峰。
10.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少兩個主要x_射線粉末衍射峰。
11.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少三個主要x_射線粉末衍射峰。
12.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少四個主要x_射線粉末衍射峰。
13.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處的主要x_射線粉末衍射峰。
14.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7° ,11. 0° ,13. 3° ,15. 1° ,15. 9° ,16. 5° ,17. 6° ,18. 6° ,18. 7° ,19. 0° ,20. 2°、21.7°和23. 5°處的X-射線粉末衍射峰。
15.如權(quán)利要求3或5所述的鹽，其中所述單晶型的特征在于圖I的X-射線粉末衍射圖。
16.—種藥物組合物，含有由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石 酸鹽
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述鹽是無定形鹽。
18.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中至少70重量％的所述鹽是晶體。
19.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中至少70重量％的所述鹽是單晶型。
20.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中至少99重量％的所述鹽是晶體。
21.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中至少99重量％的所述鹽是單晶型。
22.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述半酒石酸鹽選自D-半酒石酸鹽、L-半酒石酸鹽、內(nèi)消旋半酒石酸或外消旋D，L-半酒石酸鹽。
23.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述半酒石酸鹽是L-半酒石酸鹽。
24.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中至少70重量％的所述鹽是單晶型A型。
25.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少一個主要x_射線粉末衍射峰。
26.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少兩個主要x_射線粉末衍射峰。
27.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少三個主要x_射線粉末衍射峰。
28.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15. 9°和21. 7°處至少四個主要x_射線粉末衍射峰。
29.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6° ,10. 7° ,11.00、15.9°和21. 7°處的主要x_射線粉末衍射峰。
30.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于20角5.1°、6.6°、10.7°、11.0°、13.3°、15.1。、15.9°、16.5°、17.6°、18.6°、18.7°、19.0°、20.2° ,21. 7°和23. 5°處的x_射線粉末衍射峰。
31.如權(quán)利要求19或21所述的藥物組合物，其中所述單晶型的特征在于圖I的X-射線粉末衍射圖。
32.治療患有戈謝病的受試者的方法，包括將有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的半酒石酸鹽給予所述受試者。
33.治療患有法布里病的受試者的方法，包括將有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的半酒石酸鹽給予所述受試者。
34.通過將有效量的如權(quán)利要求1-15任一項所述的半酒石酸鹽給予受試者來抑制需要治療的受試者的葡糖神經(jīng)酰胺合酶或降低需要治療的受試者的鞘糖脂濃度的方法。
35.如權(quán)利要求32、33或34所述的方法，包括每日兩次給予25毫克到200毫克劑量的半酒石酸鹽。
36.如權(quán)利要求32、33或34所述的方法，包括每日兩次給予50毫克劑量的半酒石酸鹽。
37.治療患有戈謝病的受試者的方法，包括將有效量的由以下結(jié)構(gòu)式代表的第一化合物或其藥學可接受的鹽
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述第二治療劑是伊米苷酶。
39.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述第二治療劑是isofagomine。
40.如權(quán)利要求37所述的方法,其中所述第二治療劑是miglustat。
41.治療患有法布里病的受試者的方法，所述方法包括將有效量的由以下結(jié)構(gòu)式代表的第一治療劑或其藥學可接受的鹽
42.如權(quán)利要求41所述的方法,其中所述第二治療劑是migalastat。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第二治療劑是半乳糖苷酶3。
44.如權(quán)利要求37-43任一項所述的方法,其中所述第一治療劑以如權(quán)利要求1-5任一項所述的半酒石酸鹽給予。
45.如權(quán)利要求37-43任一項所述的方法，其中在用所述第二治療劑治療至少十周期間后開始用所述第一治療劑治療。
46.如權(quán)利要求37-43任一項所述的方法，其中在用所述第二治療劑治療后開始用所述第一治療劑治療，且其中在受試者的血小板計數(shù)等于或大于100，OOOmm3 ;血紅蛋白濃度等于或大于llg/dl (女性)或12g/dl (男性)；和/或受試者的脾體積小于或等于正常體積的10倍和肝體積小于或等于正常體積的I. 5倍后開始用所述第一治療劑治療。
47.如權(quán)利要求45或46所述的方法，其中在用所述第一治療劑治療開始后結(jié)束用所述第二治療劑的治療。
48.如權(quán)利要求37-47任一項所述的方法，包括每日兩次給予25毫克到200毫克劑量的第一治療劑。
49.如權(quán)利要求37-47任一項所述的方法，包括每日兩次給予50毫克劑量的第一治療劑。
50.一種藥物組合物，包含 由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽
51.如權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述半酒石酸鹽是如權(quán)利要求1-15任一項所述的半酒石酸鹽。
52.如權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述水溶性填充劑選自下組無水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、氯化鈉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇和預膠化淀粉。
53.如權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述水不溶性填充劑選自下組微晶纖維素、磷酸鈣和淀粉。
54.如權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自下組預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、明膠、天然膠、淀粉糊、蔗糖、玉米糖漿、聚乙二醇和海藻酸鈉。
55.如權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自氫化植物油、硬脂酸鈣和山崳酸甘油酯。
56.如權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中所述水溶性填充劑選自下組無水乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、氯化鈉、糖粉、山梨醇、蔗糖、肌醇和預膠化淀粉；所述水不溶性填充劑選自下組微晶纖維素、磷酸鈣和淀粉；所述粘合劑選自下組預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、明膠、天然膠、淀粉糊、蔗糖、玉米糖漿、聚乙二醇和海藻酸鈉；以及所述潤滑劑選自下組氫化植物油、硬脂酸鈣和山崳酸甘油酯。
57.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物，其中所述組合物基于干固體計包含26wt%到50wt%的水溶性填充劑。
58.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物,其中所述組合物基于干固體計包含8 1:%到32wt%的水不溶性填充劑。
59.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物,其中所述組合物基于干固體計包含8 1:%到24wt%的水不溶性填充劑。
60.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物，其中所述組合物基于干固體計包含12wt%到20wt%的水不溶性填充劑。
61.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物,其中所述組合物基于干固體計包含14 1:%到18wt%的水不溶性填充劑。
62.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物，其中所述組合物基于干固體計包含2wt%到6wt%的粘合劑。
63.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物,其中所述組合物基于干固體計包含0.1￥1:%到2wt%的潤滑劑。
64.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物,其中所述組合物包含35 1:%到4(^1:%的半酒石酸鹽、26wt*%到50wt*%的水溶性填充劑、8wt*%到32wt*%的水不溶性填充劑、2wt*%到6wt*%的粘合劑和0. Iwt %到2 1:%的潤滑劑,均基于干固體計。
65.如權(quán)利要求56所述的藥物組合物，其中所述水溶性填充劑是乳糖一水合物；水不溶性填充劑是微晶纖維素；粘合劑是羥丙甲基纖維素；以及潤滑劑是山崳酸甘油酯。
66.如權(quán)利要求65所述的藥物組合物，其中所述組合物包含35wt%到40wt %的半酒石酸鹽、26wt%到50wt%的乳糖一水合物、8wt%到32wt%的微晶纖維素、2wt%到6wt%的輕丙甲基纖維素和0. lwt%到2wt%的山崳酸甘油酯，均基于干固體計。
67.治療患有法布里病的受試者的方法,所述方法包括 a)將有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽給予受試者；
68.治療患有戈謝病的受試者的方法，所述方法包括 a)將有效量的式(I)化合物或其藥學可接受的鹽給予受試者；
69.如權(quán)利要求67或68所述的方法,其中所述化合物是如權(quán)利要求1-15任一項所述的半酒石酸鹽。
70.如權(quán)利要求67-69任一項所述的方法，其中測試包括監(jiān)控受試者的化合物谷血漿水平至少一周。
71.如權(quán)利要求67-69任一項所述的方法，其中測試包括監(jiān)控受試者的化合物谷血漿水平至少十周。
72.如權(quán)利要求67-71任一項所述的方法，其中如果受試者的化合物的谷血漿水平低于5ng/ml，則所述受試者是P450酶中間代謝型或廣泛代謝型/超快代謝型，且選擇所述化合物的調(diào)整有效量，以使受試者的化合物的谷水平為至少5ng/mg。
73.如權(quán)利要求67-71任一項所述的方法，其中給予有效量所述化合物后，如果所述化合物的血漿谷水平為至少5ng/ml，則所述受試者是P450酶貧乏型。
74.如權(quán)利要求67或68所述的方法，其中步驟b)的測試在治療開始之前或之后進行。
75.如權(quán)利要求67-74任一項所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6酶和/或CYP3A4酶。
76.如權(quán)利要求67-75任一項所述的方法，其中作為CYP2D6酶或CYP3A4酶抑制劑共同給藥的結(jié)果，所述受試者是P450貧乏代謝型。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其中所述抑制劑選自下組帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁和酮康唑。
78.如權(quán)利要求67或69所述的方法，其中步驟b)的測試通過確定P450酶的基因型來進行。
79.如權(quán)利要求78所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6。
80.如權(quán)利要求67-79任一項所述的方法，其中所述化合物的有效量是25毫克到200毫克的每日兩次劑量。
81.如權(quán)利要求67-79任一項所述的方法，其中所述化合物的有效量是50毫克的每日兩次劑量。
82.治療患有法布里病的受試者的方法，包括以下步驟 a)將有效量的由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物或其藥學可接受的鹽給予受試者
83.治療患有戈謝病的受試者的方法，包括以下步驟 a)將有效量的由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物或其藥學可接受的鹽給予受試者 O
84.如權(quán)利要求82或83所述的方法，其中在用化合物開始治療前測試所述受試者從而評估所述受試者是P450貧乏代謝型、中間代謝型或廣泛代謝型/超快代謝型，且其中所述有效量是基于所述受試者是P450貧乏代謝型、中間代謝型或廣泛代謝型/超快代謝型來確定。
85.如權(quán)利要求82、83或84所述的方法，其中所述化合物是如權(quán)利要求1_15任一項所述的半酒石酸鹽。
86.如權(quán)利要求82或83所述的方法，其中在步驟b)中也評估受試者的化合物的Cniax且其中在步驟c)中調(diào)整給予受試者的化合物的量，以使受試者的化合物的谷血漿水平為至少5ng/ml且受試者的化合物的Cmax低于100ng/ml。
87.如權(quán)利要求82-86任一項所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6酶和/或CYP3A4酶。
88.如權(quán)利要求82-86任一項所述的方法，其中作為協(xié)同給予P450酶抑制劑的結(jié)果，所述受試者是P450酶貧乏代謝型。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中所述抑制劑選自下組帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁和酮康唑。
90.如權(quán)利要求82-86任一項所述的方法，其中評估所述受試者中P450酶的表達來確定所述受試者是P450貧乏代謝型、中間代謝型或廣泛代謝型/超快代謝型。
91.如權(quán)利要求90所述的方法，其中所述P450酶是CYP2D6或CYP3A4。
92.如權(quán)利要求82-90任一項所述的方法，其中所述化合物的有效量是25毫克到200毫克的每日兩次劑量。
93.如權(quán)利要求82-90任一項所述的方法，其中所述化合物的有效量是50毫克的每日兩次劑量。
全文摘要
公開了由以下結(jié)構(gòu)式代表的化合物的半酒石酸鹽(式I半酒石酸鹽)，其可用于藥學應用。式(I)半酒石酸鹽的特定單晶型的特征在于多種性質(zhì)和物理測量。此外也公開了制備結(jié)晶的式(I)半酒石酸鹽的方法、以及用它抑制受試者的葡糖神經(jīng)酰胺合酶或降低受試者的鞘糖脂濃度，從而治療多種疾病。也描述了藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102712629SQ201080061535
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者A·哈里亞納瓦拉, C·塞吉爾, C·威利斯, D·P·科佩蘭德, G·帕萊斯, J·佩特施密特, J·斯科爾, J·科克林, J·馬紹爾, R·布哈德瓦杰, 劉漢蘭, 程僧 申請人:基酶有限公司