專利名稱：激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
人基因組含有至少500種編碼蛋白激酶的基因。事實(shí)上，蛋白激酶基因構(gòu)成全部人基因的約2%。蛋白激酶修飾所有人蛋白的至多30%并且調(diào)節(jié)大多數(shù)的細(xì)胞途徑，特別是涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的那些途徑。因?yàn)閷τ诩?xì)胞的深遠(yuǎn)的影響，蛋白激酶的活性受到高度調(diào)節(jié)。的確，未經(jīng)調(diào)節(jié)的激酶活性經(jīng)常導(dǎo)致與細(xì)胞生長、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞死亡的控制相關(guān)的疾病，特別是癌癥。目前正在進(jìn)行大量研究以找到能夠抑制特異性激酶從而治療多種疾病的藥物。一些這樣的藥物已經(jīng)在臨床使用中，包括Gleevec (伊馬替尼)和Iressa (吉非替尼)。為了提高效能和選擇性，已經(jīng)開發(fā)了不可逆性親電子抑制劑，其與半胱氨酸在激酶活性位點(diǎn)形成共價(jià)鍵。這些不可逆性激酶抑制劑的若干目前在臨床試驗(yàn)中(例如，來那替尼(neratinib)、tOVOk)。然而，當(dāng)用于治療疾病時(shí)，通過抑制劑與蛋白質(zhì)的不可逆結(jié)合的蛋白質(zhì)的抑制經(jīng)常導(dǎo)致毒性和/或免疫原性問題。因此，需要可逆性激酶抑制劑以抑制激酶，同時(shí)將毒性的風(fēng)險(xiǎn)最小化。本發(fā)明解決本領(lǐng)域中這些以及其它的需求。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，提供激酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，激酶抑制劑具有式I的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶與有效量的可逆性激酶抑制劑接觸和使所述可逆性激酶抑制劑可逆地結(jié)合到活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基，從而抑制所述蛋白激酶， 其中所述可逆性激酶抑制劑具有式I的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述可逆性激酶抑制劑具有下式
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述可逆性激酶抑制劑具有下式
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述環(huán)A是五元的R31-取代的或未取代的雜芳基或者六元的R31-取代的或未取代的雜芳基， R31是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R33-取代的或未取代的烷基、R33-取代的或未取代的雜烷基、R33-取代的或未取代的環(huán)烷基、R33-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R33-取代的或未取代的芳基、或者R33-取代的或未取代的雜芳基； R33獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R34-取代的或未取代的烷基、R34-取代的或未取代的雜烷基、R34-取代的或未取代的環(huán)烷基、R34-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R34-取代的或未取代的芳基、或者R34-取代的或未取代的雜芳基； R34獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R35-取代的或未取代的烷基、R35-取代的或未取代的雜烷基、R35-取代的或未取代的環(huán)烷基、R35-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R35-取代的或未取代的芳基、或者R35-取代的或未取代的雜芳基；和 R35獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述可逆性激酶抑制劑具有下式
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中環(huán)A是R31-取代的或未取代的呋喃基、R31-取代的或未取代的噻吩基、R31-取代的或未取代的吡咯基、R31-取代的或未取代的咪唑基、R31-取代的或未取代的吡唑基、R31-取代的或未取代的噁唑基、R31-取代的或未取代的異噁唑基、R31-取代的或未取代的噻唑基、R31-取代的或未取代的異噻唑基、R31-取代的或未取代的三唑基、R31-取代的或未取代的噁二唑基、R31-取代的或未取代的吡啶基、R31-取代的或未取代的嘧啶基、R31-取代的或未取代的噠嗪基、R31-取代的或未取代的吡咯啉基、R31-取代的或未取代的吡嗪基、R31-取代的或未取代的四唑基、R31-取代的或未取代的呋喃基、R31-取代的或未取代的二氫噻吩并吡唑基、R31-取代的或未取代的硫茚基、R31-取代的或未取代的咔唑基、R31-取代的或未取代的苯并噻吩基、R31-取代的或未取代的苯并呋喃基、R31-取代的或未取代的吲哚基、R31-取代的或未取代的喹啉基、R31-取代的或未取代的苯并三唑基、R31-取代的或未取代的苯并噻唑基、R31-取代的或未取代的苯并噁唑基、R31-取代的或未取代的苯并咪唑基、R31-取代的或未取代的異喹啉基、R31-取代的或未取代的異吲哚基、R31-取代的或未取代的R丫唳基、R31-取代的或未取代的苯并異n惡唑基(benzoisazolyl), R31是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R33-取代的或未取代的烷基、R33-取代的或未取代的雜烷基、R33-取代的或未取代的環(huán)烷基、R33-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R33-取代的或未取代的芳基、或者R33-取代的或未取代的雜芳基； R33獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R34-取代的或未取代的烷基、R34-取代的或未取代的雜烷基、R34-取代的或未取代的環(huán)烷基、R34-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R34-取代的或未取代的芳基、或者R34-取代的或未取代的雜芳基； R34獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R35-取代的或未取代的烷基、R35-取代的或未取代的雜烷基、R35-取代的或未取代的環(huán)烷基、R35-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R35-取代的或未取代的芳基、或者R35-取代的或未取代的雜芳基；和 R35獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中 R1是R7-取代的或未取代的烷基、R7-取代的或未取代的雜烷基、R7-取代的或未取代的環(huán)烷基、R7-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R7-取代的或未取代的芳基、或者R7-取代的或未取代的雜芳基； R7獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的雜烷基、R8-取代的或未取代的環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的芳基、R8-取代的或未取代的雜芳基、或者-L6-R7a ；L6 是-O-、-C (O) -、-C (0) NH-、-S (0) m-或者-S (0) mNH_ ；m是0、1或2 ; R7a是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的雜烷基、R8-取代的或未取代的環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的芳基、R8-取代的或未取代的雜芳基； R8獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R9-取代的或未取代的烷基、R9-取代的或未取代的雜烷基、R9-取代的或未取代的環(huán)烷基、R9-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、·R9-取代的或未取代的芳基、或者R9-取代的或未取代的雜芳基； R9獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R10-取代的或未取代的烷基、R10-取代的或未取代的雜烷基、R10-取代的或未取代的環(huán)烷基、R10-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R10-取代的或未取代的芳基、或者Rltl-取代的或未取代的雜芳基；和 R10獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中 L1是鍵、R11-取代的或未取代的亞烷基、R11-取代的或未取代的亞雜烷基、Rn-取代的或未取代的亞環(huán)烷基、Rn-取代的或未取代的亞雜環(huán)烷基、Rn-取代的或未取代的亞芳基、或者Rn-取代的或未取代的亞雜芳基； R11獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的雜烷基、R12-取代的或未取代的環(huán)烷基、R12-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R12-取代的或未取代的芳基、或者R12-取代的或未取代的雜芳基； R12獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R13-取代的或未取代的烷基、R13-取代的或未取代的雜烷基、R13-取代的或未取代的環(huán)烷基、R13-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R13-取代的或未取代的芳基、或者R13-取代的或未取代的雜芳基； R13獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R14-取代的或未取代的烷基、R14-取代的或未取代的雜烷基、R14-取代的或未取代的環(huán)烷基、R14-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R14-取代的或未取代的芳基、或者R14-取代的或未取代的雜芳基；和 R14獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中 R2是氫、R15-取代的或未取代的烷基、R15-取代的或未取代的雜烷基、R15-取代的或未取代的環(huán)烷基、R15-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R15-取代的或未取代的芳基、或者R15-取代的或未取代的雜芳基； R15獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R16-取代的或未取代的烷基、R16-取代的或未取代的雜烷基、R16-取代的或未取代的環(huán)烷基、R16-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R16-取代的或未取代的芳基、R16-取代的或未取代的雜芳基、或者-L7-R15a ；L7 是-O-、-C (0) -、-C (0) NH-、-S (0) y-或者 _S (0) yNH-；y是0、1或2 ； R15a是氫、鹵素、-CN、-0H、-NH2、-C00H、-CF3、R16-取代的或未取代的烷基、R16-取代的或未取代的雜烷基、R16-取代的或未取代的環(huán)烷基、R16-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R16-取代的或未取代的芳基、R16-取代的或未取代的雜芳基； R16獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R17-取代的或未取代的烷基、R17-取代的或未取代的雜烷基、R17-取代的或未取代的環(huán)烷基、R17-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R17-取代的或未取代的芳基、或者R17-取代的或未取代的雜芳基； R17獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R18-取代的或未取代的烷基、R18-取代的或未取代的雜烷基、R18-取代的或未取代的環(huán)烷基、R18-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R18-取代的或未取代的芳基、或者R18-取代的或未取代的雜芳基；和 R18獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中 R4是氫、R23a-取代的或未取代的烷基、R23a-取代的或未取代的雜烷基、R23a-取代的或未取代的環(huán)烷基、R23a-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R23a-取代的或未取代的芳基、或者R23a-取代的或未取代的雜芳基，在一些實(shí)施方案中，R4和R4a不是氫； R23a是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R24a-取代的或未取代的烷基、R24a-取代的或未取代的雜烷基、R24a-取代的或未取代的環(huán)烷基、R24a-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R24a-取代的或未取代的芳基、R24a-取代的或未取代的雜芳基、或者-L7a-R24b ；L7a 獨(dú)立地是 _0-、-C (0) -、-C (0) NH-、-S (0) y,-或者 _S (0) y, NH-；y'是 0、1 或 2 ; R24b獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R24a-取代的或未取代的烷基、R24a-取代的或未取代的雜烷基、R24a-取代的或未取代的環(huán)烷基、R24a-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R24a-取代的或未取代的芳基、R24a-取代的或未取代的雜芳基； R24a獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R25a-取代的或未取代的烷基、R25a-取代的或未取代的雜烷基、R25a-取代的或未取代的環(huán)烷基、R25a-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R25a-取代的或未取代的芳基、或者R25a-取代的或未取代的雜芳基； R25a獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2、-COOH^-CF3、R26a-取代的或未取代的烷基、R26a-取代的或未取代的雜烷基、R26a-取代的或未取代的環(huán)烷基、R26a-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R26a-取代的或未取代的芳基、或者R26a-取代的或未取代的雜芳基； R26a獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中 L2是鍵、R19-取代的或未取代的亞烷基、R19-取代的或未取代的亞雜烷基、R19-取代的或未取代的亞環(huán)烷基、R19-取代的或未取代的亞雜環(huán)烷基、R19-取代的或未取代的亞芳基、或者R19-取代的或未取代的亞雜芳基； R19獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R20-取代的或未取代的烷基、R20-取代的或未取代的雜烷基、R2tl-取代的或未取代的環(huán)烷基、R20-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R20-取代的或未取代的芳基、或者R2tl-取代的或未取代的雜芳基； R20獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R21-取代的或未取代的烷基、R21-取代的或未取代的雜烷基、R21-取代的或未取代的環(huán)烷基、R21-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R21-取代的或未取代的芳基、或者R21-取代的或未取代的雜芳基； R21獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R22-取代的或未取代的烷基、R22-取代的或未取代的雜烷基、R22-取代的或未取代的環(huán)烷基、R22-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R22-取代的或未取代的芳基、或者R22-取代的或未取代的雜芳基；和 R22獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中 L5是鍵、R19-取代的或未取代的亞烷基、R19-取代的或未取代的亞雜烷基、R19-取代的或未取代的亞環(huán)烷基、R19-取代的或未取代的亞雜環(huán)烷基、R19-取代的或未取代的亞芳基、或者R19-取代的或未取代的亞雜芳基； R19獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R20-取代的或未取代的烷基、R20-取代的或未取代的雜烷基、R2tl-取代的或未取代的環(huán)烷基、R20-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R20-取代的或未取代的芳基、或者R2tl-取代的或未取代的雜芳基； R20獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R21-取代的或未取代的烷基、R21-取代的或未取代的雜烷基、R21-取代的或未取代的環(huán)烷基、R21-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R21-取代的或未取代的芳基、或者R21-取代的或未取代的雜芳基； R21獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R22-取代的或未取代的烷基、R22-取代的或未取代的雜烷基、R22-取代的或未取代的環(huán)烷基、R22-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R22-取代的或未取代的芳基、或者R22-取代的或未取代的雜芳基；以及 R22獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中 R3是氫、R23-取代的或未取代的烷基、R23-取代的或未取代的雜烷基、R23-取代的或未取代的環(huán)烷基、R23-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R23-取代的或未取代的芳基、或者R23-取代的或未取代的雜芳基； R23獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R24-取代的或未取代的烷基、R24-取代的或未取代的雜烷基、R24-取代的或未取代的環(huán)烷基、R24-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R24-取代的或未取代的芳基、R24-取代的或未取代的雜芳基、或者-L8-R23A’ ；L8 是-O-、-C (0) -、-C (0) NH-、-S (0) p-或者 _S (0) pNH-；p是0、1或2 ; R23A’是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2, -C00H、-CF3> R24-取代的或未取代的烷基、R24-取代的或未取代的雜烷基、R24-取代的或未取代的環(huán)烷基、R24-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R24-取代的或未取代的芳基、R24-取代的或未取代的雜芳基； R24獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R25-取代的或未取代的烷基、R25-取代的或未取代的雜烷基、R25-取代的或未取代的環(huán)烷基、R25-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R25-取代的或未取代的芳基、或者R25-取代的或未取代的雜芳基； R25獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R26-取代的或未取代的烷基、R26-取代的或未取代的雜烷基、R26-取代的或未取代的環(huán)烷基、R26-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R26-取代的或未取代的芳基、或者R26-取代的或未取代的雜芳基；和R26獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中 L3是鍵、R27-取代的或未取代的亞烷基、R27-取代的或未取代的亞雜烷基、R27-取代的或未取代的亞環(huán)烷基、R27-取代的或未取代的亞雜環(huán)烷基、R27-取代的或未取代的亞芳基、或者R27-取代的或未取代的亞雜芳基； R27獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R28-取代的或未取代的烷基、R28-取代的或未取代的雜烷基、R28-取代的或未取代的環(huán)烷基、R28-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R28-取代的或未取代的芳基、或者R28-取代的或未取代的雜芳基； R28獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R29-取代的或未取代的烷基、R29-取代的或未取代的雜烷基、R29-取代的或未取代的環(huán)烷基、R29-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R29-取代的或未取代的芳基、或者R29-取代的或未取代的雜芳基； R29獨(dú)立地是氫、鹵素、-CN、-OH、-NH2^-COOH, -CF3> R30-取代的或未取代的烷基、R30-取代的或未取代的雜烷基、R3tl-取代的或未取代的環(huán)烷基、R30-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R30-取代的或未取代的芳基、或者R3tl-取代的或未取代的雜芳基；和 R30獨(dú)立地是鹵素、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CF3、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)燒基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求2的方法， 其中 R1是R7-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R7-取代的或未取代的芳基、或者R7-取代的或未取代的雜芳基； L1、L4和L5獨(dú)立地是鍵； R7獨(dú)立地是_NH2、R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的芳基、R8-取代的或未取代的雜芳基、或者-L4-R7a ；L4 是-C (0)-； R7a獨(dú)立地是R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的芳基、R8-取代的或未取代的雜芳基； R8獨(dú)立地是-OH或者R9-取代的或未取代的烷基； R4是氫或者R15-取代的或未取代的烷基； R3是氫或者R23-取代的或未取代的烷基；或者 R3和R4任選地與X結(jié)合在一起以形成4-7元的雜環(huán)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R8獨(dú)立地是-OH或者未取代的烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中X是N。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中X是O。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中R4是R15-取代的或未取代的烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求9的方法， 其中 R1是R7-取代的苯基、R7-取代的6元雜環(huán)烷基、R7-取代的或未取代的6，5稠環(huán)雜芳基、或者R7-取代的或未取代的5，6稠環(huán)雜芳基；R7獨(dú)立地是鹵素、4隊(duì)-011、-順2、-0)011、1 8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的雜烷基、R8-取代的或未取代的環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的芳基、或者R8-取代的或未取代的雜芳基、或者-L6-R7a ； R7a獨(dú)立地是R8-取代的或未取代的環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的雜環(huán)烷基、R8-取代的或未取代的芳基、或者R8-取代的或未取代的雜芳基；L6 是-O-、-C (O) -、-C (0) NH-、-S (0) m-或者-S (0) mNH_ ； R8獨(dú)立地是-OH或者R9-取代的或未取代的烷基；和 m是0、1或2。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法， 其中 R7是R8-取代的或未取代的雜芳基、或者-L6-R7a ； L6 是-C (0)-;和 R7a是R8-取代的或未取代的雜芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至21中一項(xiàng)的方法，其中所述可逆性激酶抑制劑以小于IOOnM的抑制常數(shù)抑制所述蛋白激酶。
23.根據(jù)權(quán)利要求I或22中任一項(xiàng)的方法，其中所述蛋白激酶是Rsk、Nek、Mekkl、MSKl或者Plk。
24.在需要治療的受試者中治療與激酶活性相關(guān)的疾病的方法,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的具有式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥、自身免疫性疾病、HIV感染或者炎癥。
26.具有下式的化合物
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中X是N。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中 R1是R7-取代的苯基； R7是R8-取代的或未取代的雜芳基、或者-L6-R'其中L6是-C (0)-，和R7a是R8-取代的或未取代的雜芳基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R3和R4是氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R7是R8-取代的或未取代的嘌呤基、R8-取代的或未取代的嘧啶基、R8-取代的或未取代的咪唑基、R8-取代的或未取代的IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、R8-取代的或未取代的嘧啶基、R8-取代的或未取代的IH-吲唑基、或者R8-取代的或未取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中 R7 是-L4-R7a ;和 R7a是R8-取代的或未取代的IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中 R1是R7-取代的6元雜環(huán)烷基；和R7是R8-取代的或未取代的雜芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中 R1是R7-取代的哌唳；和 R7是R8-取代的或未取代的嘌呤基、R8-取代的或未取代的嘧啶基、R8-取代的或未取代的咪唑基、R8-取代的或未取代的IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、R8-取代的或未取代的嘧啶基、R8-取代的或未取代的IH-吲唑基、或者R8-取代的或未取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R3和R4是氫。
35.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中 R1是R7-取代的或未取代的6，5稠環(huán)雜芳基或者R7-取代的或未取代的5，6稠環(huán)雜芳基; R7獨(dú)立地是_NH2、R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的芳基；和 R8獨(dú)立地是-OH或者未取代的烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R1是R7-取代的或未取代的吲唑基或者R7-取代的或未取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R3和R4是氫。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物， 其中 R3是未取代的烷基；和 R4是氫。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物， 其中 R3是苯基甲基；和 R4是氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R3和R4與N結(jié)合以形成R23-取代的或未取代的吡咯烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中X是O。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中 R1是R7-取代的或未取代的6，5稠環(huán)雜芳基或者R7-取代的或未取代的5，6稠環(huán)雜芳基; R7獨(dú)立地是_NH2、R8-取代的或未取代的烷基、R8-取代的或未取代的芳基；和 R8獨(dú)立地是-OH或者未取代的烷基；和 R3是未取代的烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物， 其中 R1是R7-取代的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基；和 R7是-NH2、R8-取代的或未取代的烷基、或者R8-取代的或未取代的苯基。
44.具有下式的化合物
45.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明公開了使用具有烯烴部分的激酶抑制劑來抑制激酶的方法。
文檔編號A61P31/00GK102711765SQ201080061570
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者I.塞拉菲莫瓦, J.麥克法倫, M.S.科恩, R.米勒, R.馬格拉思林, S.克里什南, V.帕維萊南, 小約翰.W.湯頓 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會