專利名稱：多功能兩性離子聚合物共軛物的制作方法
多功能兩性離子聚合物共軛物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2009年12月18日提交的第61/288，127號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在，均試圖遞送“醫(yī)藥差別化產(chǎn)品”的制藥公司之間發(fā)生各種類型的軍備競賽?，F(xiàn)有藥物模板不靈活，因為它們通常提供單一活性。例如，通常設(shè)計重組單克隆抗體并優(yōu)化以結(jié)合并抑制單一靶向蛋白質(zhì)。例如，通常設(shè)計小分子藥物并優(yōu)化以結(jié)合并激活(或抑制)單一靶向。在某些情況下，藥物為非選擇性的并有多種活性(例如，設(shè)計小分子激酶抑制劑以結(jié)合單一激酶的ATP結(jié)合位點，但其表現(xiàn)出對鄰近激酶家族成員的一定程度的親合力和生物活性)。但通常，藥物開發(fā)者優(yōu)化使用今天單一活性和非選擇性的藥物模板被認為是遠離藥物開發(fā)過程而設(shè)計的。 然后，在今天的藥物開發(fā)中，單一靶向的選擇是關(guān)鍵變量。因此，從模板-中心觀點出發(fā)開發(fā)藥物。但開發(fā)藥物來治療疾病。并且疾病通常包括多于一種連續(xù)或平行發(fā)生的病理生理機制。機制為在整個生物體的局部細胞或組織或器官或全身存在的通路或一組交叉通路。通路為彼此相互作用的一組部分。從事藥物開發(fā)的更理想的途徑是能夠使用疾病-中心或生物-中心途徑。例如，基于迄今的學術(shù)和公司以及歷史研究和經(jīng)驗的總和，疾病X包括通路a、b和C。在通路a內(nèi)，已知靶向蛋白質(zhì)ζ為上調(diào)的(并能受抗體片段限制和抑制)。在通路b內(nèi)，已知細胞類型7為不適當增殖的(并能受小分子抗增殖劑影響)。并且通路a和b的病理生理學存在于組織亞型X內(nèi)(并且其能通過包括在小的組織靶向肽的藥物若干復(fù)制品上而被藥物靶向或富集)。理想地，使提供這些多種功能和不同類型的生物活性部分(蛋白質(zhì)、寡核苷酸、小分子、脂質(zhì)等)的藥物技術(shù)或模板被結(jié)合至單一、可適用、多功能藥物，所述藥物在其設(shè)計、實現(xiàn)、制造和給藥方面為實際的最佳組合并且簡單。此外，技術(shù)應(yīng)允許某些生物活性部分不穩(wěn)定連接使得能在期望條件(時間、水性PH環(huán)境、其它)下釋放它們。這些藥物應(yīng)表現(xiàn)較高的功效和安全性同時提供早期藥物開發(fā)過程中技術(shù)、管理和商業(yè)成功的更高的總體可能性。多數(shù)疾病是復(fù)雜和起源多因素的。因此，在應(yīng)用該生物學-中心或疾病-中心方法中，能夠設(shè)想未來十至十五年后，其中諸如類風濕關(guān)節(jié)炎的重大疾病實際上通過診斷(分子、成像、生物標記、基因)或其它方法被分為例如十種主要亞型，其各自受特殊的一組病理生理學驅(qū)動并且能使用一種多功能藥物靶向它使得開發(fā)十種多功能藥物以治療十種不同的疾病類型。本發(fā)明描述了能為下一代多功能藥物開發(fā)骨架的這種藥物技術(shù)模板。所述技術(shù)遞送了聚合物骨架，其(i)通過選擇親水單體和結(jié)構(gòu)自身向藥物遞送固有生物相容性，并且(ii)還形成用于結(jié)合于和/或吸附于多種不同類型試劑(氨基酸、小分子、寡核苷酸、月旨質(zhì)、其它、診斷劑、成像劑、治療監(jiān)測劑)的核心骨架或支架，其具有預(yù)先確定的化學計量和功能(生物相容性、間隔子、生物活性、靶向、診斷、成像、其它)，以及(iii)能使用任何穩(wěn)定或靈活的(在預(yù)先確定的條件下)結(jié)合連接子和化學過程。已經(jīng)充分描述用于藥物結(jié)合的親水聚合物并且所述藥物共軛物產(chǎn)生每年超過$50億的收入。對于這些聚合物重要的是它們結(jié)合水分子的程度以及那些水結(jié)合相互作用的物理性質(zhì)。該性質(zhì)組合推動聚合物的固有生物相容性。PEG是親水聚合物的一個實例，但有親水聚合物的其它實例，其不同程度地結(jié)合水并具有不同的物理性質(zhì)，因此具有不同的固有生物相容性。一種這樣的實例是基于磷酰膽堿的聚合物，特別是衍生自2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿的聚合物，該聚合物在諸如冠狀動脈藥物洗脫支架和隱形眼鏡的醫(yī)療器械中以多種形式商品化。近年來，已經(jīng)開發(fā)受控的自由基聚合的新方法，其具有能實現(xiàn)低成本和高質(zhì)量的制備大、復(fù)雜結(jié)構(gòu)聚合物的前景。本發(fā)明并入了藥物技術(shù)和模板，所述模板 結(jié)合藥物開發(fā)新模式，起始于一組生物學推動的疾病病理生理學；結(jié)合均在實際組合中的生物相容性部分、不同種類的藥物部分、延伸結(jié)構(gòu)、靈活的化學。簡單來講，本發(fā)明提供了允許使用者建立納米級生物機器的藥物模板，目的是建立防治疾病以有益于患者的靈丹妙藥。配制遞送用生物活性劑的努力必須應(yīng)對多種變量，包括給藥途徑、活性劑的生物穩(wěn)定性和活性劑在生理學相容介質(zhì)中的溶解度。配制生物活性劑進行的選擇以及所選擇的給藥途徑能影響活性劑的生物利用度。例如，選擇腸胃外給予全身循環(huán)的生物活性蛋白質(zhì)和多肽避免了胃腸道中發(fā)現(xiàn)的蛋白水解環(huán)境。然而，即使在直接給藥的情況下，例如通過注射給予生物活性劑是可能的，制劑可能由于多種原因而不令人滿意，所述原因包括對給予的試劑產(chǎn)生免疫反應(yīng)并對任意賦形劑產(chǎn)生反應(yīng)，包括灼熱感和灼痛。即使活性劑為非免疫原的并且能使用令人滿意的賦形劑，但生物活性劑能具有有限的溶解度和短的生物半衰期，其可能需要痛苦和/或不方便的重復(fù)給藥或連續(xù)輸注。對于一些生物活性劑，在通過將試劑與水可溶的聚合物結(jié)合開發(fā)合適的功能劑配方方面已經(jīng)獲得一定程度的成功。通常認為生物活性劑與水可溶的聚合物結(jié)合提供了用于遞送生物活性劑并且特別是蛋白質(zhì)和肽的多種益處。在所使用的水可溶的聚合物之中，聚乙二醇(PEG)最廣泛結(jié)合包括生物活性肽的多種生物活性劑。降低的免疫原性或抗原性、增加的半衰期、增加的溶解度、減少的腎清除和減少的酶降解有助于結(jié)合多種水可溶的聚合物和功能劑，包括PEG共軛物。由于這些特性，生物活性劑的聚合物共軛物需要低頻率給藥并可能允許使用較少的活性劑以達到治療終點。低頻率給藥減少了注射總數(shù)，注射可能為痛苦的并且其需要不方便的醫(yī)療保健專家探視。結(jié)合PEG或其它聚合物還能修飾藥物本身的核心活性-利用聚合物結(jié)合給予藥物“另外的生物活性”的想法(例如，大的水動力半徑擴大了來自藥物(抗體片段)的抑制范圍)抑制了結(jié)合受體A，但聚合物-藥物共軛物因為任意數(shù)量的不同機制但肯定是立體阻礙的作用而抑制結(jié)合受體A加受體B。盡管伴隨PEG結(jié)合獲得一些成功，但生物活性劑的“PEG化”仍然是個挑戰(zhàn)。由于藥物開發(fā)者的進步晚于諸如促紅細胞生成素和各種干擾素的非常有效的競爭性蛋白質(zhì)，因此PEG親水聚合物益處不足以推進溶解度、穩(wěn)定性的提高和粘度以及皮下給予的商業(yè)成功產(chǎn)品所必需的免疫原性的降低。PEG結(jié)合還可能導致生物活性損失。已經(jīng)提出多種理論以解釋結(jié)合PEG后的生物活性的損失。這些包括阻塞試劑的必需位點以通過結(jié)合連接基團或通過將試劑包埋在PEG共軛物內(nèi)來與其它生物組分相互作用，特別是在聚合物是長的并且可能將本身“包裝”在一些活性劑周圍的情況下，由此阻塞活性所需的潛在配體的通道。引入用于共軛物制備的PEG的支鏈形式以減少使用長的直鏈PEG聚合物鏈遇到的一些困難。盡管支鏈聚合物可能克服與使用長鏈PEG聚合物形成的共軛物有關(guān)的一些問題，但支鏈或直鏈PEG聚合物共軛物都不能完全解決與使用共軛的功能劑有關(guān)的問題。直鏈和支鏈PEG共軛物均能例如遭受太長或太短的降解速率。快速的降解速率能導致共軛物具有太短的體內(nèi)半衰期而太慢的降解速率能導致不可接受長時間的體內(nèi)共軛物半衰期。根據(jù)功能劑與水可溶的聚合物結(jié)合的公認優(yōu)點，以及諸如PEG的水可溶的聚合物在形成適用于治療目的的共軛物中的局限性，用于形成具有功能劑的共軛物的另外的水可溶的聚合物是期望的。期望將水可溶的聚合物，特別是具有用于共軛物形成的PEG的許多優(yōu)點的那些用于形成治療劑和診斷劑，并且其不遭受伴隨作為結(jié)合劑的PEG觀察到的缺點。為此，闡述用于制備生物活性劑的共軛物的包含兩性離子單體的聚合物，特別是2-甲基丙烯酰基氧基乙基-磷酰膽堿。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明的無規(guī)共聚物具有通式I :
權(quán)利要求
1.通式I的無規(guī)共聚物 ZW(I) 其中 各個M1和M2獨立地選自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯基-吡啶和乙烯基-吡咯烷酮；R1 選自 H、L1-A1、LG1 和 L1-LG1 ； 各個R2獨立地選自H、C1^20烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6鹵代烷基、C1^6雜烷基、C3_8環(huán)烴基、C3_8雜環(huán)烴基、芳基、雜芳基、A2、L2-A2、LG2、L2-LG2、I2和L2-I2 ； ZW為兩性離子部分； I為引發(fā)劑片段并且I’為自由基清除劑，使得1-1’的組合為用于聚合所述通式I的無規(guī)共聚物的引發(fā)劑I1; 或者，I’選自H和Cp6烷基； I2為引發(fā)劑； 各個L1和L2為連接子； 各個A1和A2為功能劑； 各個LG1和LG2為連接基團； 下標X和y1各自獨立地為I至1000的整數(shù)； 下標z為I至10的整數(shù)； 下標s為I至100的整數(shù)；以及 下標η為I至20的整數(shù)， 其中R1為L1-A1或R2中的一個為L2-A2。
2.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式 。
3.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
4.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其具有通式
5.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其具有通式
6.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其具有通式
7.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中至少一個R2選自H、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu鹵代烷基、CV6雜烷基、c3_8環(huán)烴基、c3_8雜環(huán)烴基、芳基和雜芳基。
8.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
9.如權(quán)利要求8所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
10.如權(quán)利要求8所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
11.如權(quán)利要求10所述的無規(guī)共聚物，其具有下列通式
12.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中各個L1和L2為可斷裂連接子，所述可斷裂連接子獨立地選自可水解連接子、酶可斷裂連接子、pH敏感連接子、二硫化物連接子、光不穩(wěn)定連接子和自分解或雙前藥連接子。
13.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中L1和L2中的至少一個為可斷裂連接子，所述可斷裂連接子獨立地選自可水解連接子、酶可斷裂連接子、PH敏感連接子、二硫化物連接子、光不穩(wěn)定連接子和自分解或雙前藥連接子。
14.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述功能劑為選自藥物、治療性蛋白質(zhì)和靶向劑的生物活性劑。
15.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述自由基清除劑I，為鹵素。
16.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述引發(fā)劑I1選自
17.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物選自
18.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
19.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
20.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
21.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
22.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中所述無規(guī)共聚物具有通式
23.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中各個A1和A2獨立地選自抗體、抗體片段、Fab、IgG、肽、蛋白質(zhì)、酶、寡核苷酸、多核苷酸、核酸和抗體藥物共軛物(ADC)。
24.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物,其中A1獨立地選自抗體、抗體片段、Fab、scFv、免疫球蛋白轄區(qū)、IgG，并且A2獨立地選自抗癌劑、毒素、小分子藥物、化療劑、激酶抑制劑、抗炎劑和抗纖維化劑。
25.如權(quán)利要求I所述的無規(guī)共聚物，其中R1為LG1，并且L2-A2獨立地選自抗癌劑、毒素、小分子藥物、化療劑、激酶抑制劑、抗炎劑和抗纖維化劑。
26.用于制備無規(guī)共聚物的方法，所述方法包括 在足以通過游離自由基聚合制備無規(guī)共聚物的條件下，使第一單體和第二單體的混合物與引發(fā)劑I1接觸，其中所述第一單體包含磷酰膽堿，并且各個所述第二單體和所述引發(fā)劑獨立地包含功能劑或用于與所述功能劑連接的連接基團中的至少一種。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述混合物還包含催化劑和配體。
28.無規(guī)共聚物，其包含含有磷酰膽堿的第一單體；含有功能劑或連接基團的第二單體；以及包含功能劑或連接基團的引發(fā)劑部分，其中所述功能劑通過連接子與所述第二單體或所述引發(fā)劑部分連接。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含兩性離子和一種或多種功能劑的無規(guī)共聚物及這種無規(guī)共聚物的制備方法。
文檔編號A61K31/00GK102811713SQ201080062252
公開日2012年12月5日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者斯蒂芬·A·查爾斯, D·維克托·皮爾羅斯, 萊恩·A·克里茲比, 迪迪?！·貝努瓦, 韋恩·杜 申請人:歐利加希斯公司